華法林抗凝治療的個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王潤，寧選波

(紅河哈尼族彝族自治州中醫(yī)醫(yī)院，云南 紅河 654399)

華法林(Warfarin)是一種口服抗凝藥物，也是可以長期口服用于預(yù)防人工心臟瓣膜置換術(shù)患者卒中的藥物[1]，在心房顫動、深靜脈血栓、瓣膜置換術(shù)后等血栓性疾病的預(yù)防和治療中具有重要作用。華法林作為維生素K拮抗劑，可在開始治療或劑量調(diào)整后5～7 d達(dá)到穩(wěn)定的抗凝效果，在胃腸道經(jīng)被動擴(kuò)散，可迅速、完全地吸收，生物利用度接近100%。華法林因治療窗較窄，影響藥效因素復(fù)雜，在使用過程中需頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并調(diào)整劑量，常規(guī)強(qiáng)度華法林的INR目標(biāo)值為2.0～3.0。在機(jī)械瓣膜置換術(shù)和某些血栓栓塞性疾病再發(fā)情況下，其INR目標(biāo)值可以達(dá)到2.5～3.5。由于多種因素可影響華法林治療效果和安全性，在臨床治療過程中，臨床藥師應(yīng)對服用華法林的患者進(jìn)行充分且持續(xù)的用藥教育，監(jiān)測出血等不良反應(yīng)。在治療中通過監(jiān)測INR來保證華法林劑量的準(zhǔn)確性，以期降低抗凝相關(guān)出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，保證抗凝治療的安全性和有效性。本研究通過對實(shí)際工作中遇到的典型病例進(jìn)行總結(jié)與分析，為華法林的臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥物與華法林的相互作用和不良反應(yīng)

影響華法林抗凝作用的因素十分復(fù)雜，臨床應(yīng)用中常出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)或抗凝劑量不足情況。因此，臨床藥師在抗凝治療過程中關(guān)注并用藥物與華法林的相互作用，以保證抗凝治療的有效性和安全性。

患者1，女，68 歲，因“右側(cè)肢體活動不靈2 個(gè)月余”入院，有腦出血、高血壓病史；3 個(gè)月前患者感右側(cè)肢體活動不靈、言語不利，在當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為：右側(cè)偏癱；腦梗死后遺癥；心房纖顫；高血壓3 級極高危組；肺炎。該患者的華法林維持劑量3.125 mg，2021年7月20日入院，INR 2.6。7月26日患者右臀部出現(xiàn)兩處約3 cm×3 cm淤斑，右肘關(guān)節(jié)有一處約7 cm×7 cm的淤斑，立即急查凝血功能，INR為7.69。

臨床藥師查閱醫(yī)囑，發(fā)現(xiàn)該患者因“肺炎”于2021年7月20日開始靜脈滴注注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，每天2 次。鄧青等[1]研究認(rèn)為，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉由于其化學(xué)式3號位N-甲基硫代四唑側(cè)鏈，該基團(tuán)在代謝過程中會消耗人體內(nèi)的維生素K1。郭柳青等[2]研究指出，腸桿菌對第3代頭孢菌素類藥物極為敏感，受到抑制可直接導(dǎo)致維生素K1生成減少。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉既消耗維生素K1又抑制其合成，較其他抗菌藥物更易導(dǎo)致人體維生素K1缺乏，引起維生素K1依賴性凝血障礙，引發(fā)機(jī)體出血。因此，臨床藥師建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，改用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，每天3 次，同時(shí)口服維生素K112.5 mg，立即停服華法林1～2 次，6～12 h后復(fù)查INR，當(dāng)INR恢復(fù)到2.5～3.5時(shí)，重新啟動華法林治療。經(jīng)該方案治療后隨訪患者，INR恢復(fù)到3.0，未再發(fā)生出血。并對該患者進(jìn)行非瓣膜病性心房顫動患者腦卒中危險(xiǎn)(CHA2DS2-VASc評分4 分)和抗凝出血危險(xiǎn)(HAS-BLED評分4 分)評估，栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，囑患者注意平時(shí)用藥與飲食結(jié)構(gòu)，不可隨意更換華法林劑量。

本例患者基礎(chǔ)疾病多且復(fù)雜，因房顫、腦梗死后遺癥都需要長期服用華法林，患者又是一個(gè)長期臥床的狀態(tài)，其肺炎致病菌檢查痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)都為陰性，經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)該偏向覆蓋革蘭陰性菌和厭氧菌來考慮。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉針對該例致病菌是十分合適的選擇，但臨床醫(yī)師并沒有考慮到患者并用藥物的相互作用，在合用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林后導(dǎo)致皮下淤斑。臨床藥師及時(shí)糾正了該問題，并調(diào)整了治療方案，保證了該患者的用藥安全。在服用華法林患者的給藥方案中停用或加用與華法林有相互作用的藥物時(shí)，都會引起INR升高或降低，發(fā)生出血或血栓栓塞。臨床藥師在工作中應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)服用華法林的患者，包括對醫(yī)囑用藥進(jìn)行謹(jǐn)慎的選擇、INR監(jiān)測和用藥教育，評估影響患者抗凝狀態(tài)的因素，這些都是臨床藥師在藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作過程中必不可少的環(huán)節(jié)。

2 根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量

臨床藥師在掌握藥學(xué)知識的基礎(chǔ)上，應(yīng)對?？菩约膊∪缪惣膊∮兴私猓鶕?jù)患者的疾病種類為醫(yī)師提供合理化給藥建議[3]。

患者2，男，54 歲，因慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作入院，2021年5月在解放軍某部隊(duì)醫(yī)院行二尖瓣置換術(shù)，術(shù)后長期口服華法林5 mg，置換的二尖瓣為機(jī)械瓣，有高血壓2 級、左室功能不全、慢性阻塞性肺疾病病史，2021年8月10日患者INR為3.46，醫(yī)師依據(jù)院內(nèi)凝血功能測定檢驗(yàn)單上INR的正常值參考范圍(0.80～1.30)，于8月11日調(diào)整華法林劑量為1.25 mg。8月17日患者INR為1.54。

臨床藥師建議：患者置換二尖瓣為機(jī)械瓣，相關(guān)指南推薦華法林治療目標(biāo)INR為3.0～3.5，該患者8月10日INR為3.46時(shí)可不調(diào)整華法林劑量。但8月17日患者INR為1.54，建議調(diào)整華法林劑量為5 mg，每天1 次，24 h后復(fù)查INR，同時(shí)建議長期服用華法林按周劑量來調(diào)整華法林的平均每日劑量，調(diào)整華法林每周劑量為35 mg，24 h后復(fù)查INR為3.2。

本病例由于醫(yī)師非心血管專科醫(yī)師，對瓣膜置換術(shù)后抗凝治療知識掌握不夠，將華法林劑量從5 mg下調(diào)至1.25 mg，而華法林藥代動力為非線性動力，劑量的微小調(diào)整能引起INR很大程度的改變。因此，不推薦大幅度調(diào)整劑量(如增加或減少總劑量的20%以上)。對于既往華法林治療而INR較穩(wěn)定(在治療范圍內(nèi))的患者，如果期間INR超出治療范圍，但誤差≤0.5時(shí)，建議繼續(xù)使用當(dāng)前的劑量，并在1～2周內(nèi)復(fù)查INR。陳黎等[4]研究指出，對于二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)患者，術(shù)后早期以天為單位調(diào)整華法林劑量能取得很好的抗凝強(qiáng)度效果，而術(shù)后中、長期以周為單位調(diào)整華法林劑量的抗凝策略更能達(dá)到一個(gè)減少INR波動的穩(wěn)定狀態(tài)。維持治療的華法林劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)：INR<1.5，給予額外1 次日劑量并增加10%～20%周劑量；INR 1.5～1.9，周劑量增加5%～15%維持劑量或給予額外1 次日劑量；INR 2.0～3.0，維持現(xiàn)在的劑量；INR 3.1～4.0，暫停1 日給藥，并且減少5%～20%周劑量；INR 4.1～5.0，暫停兩日給藥量，并且減少10%～20%周劑量。如果引起INR升高的因素是暫時(shí)的(如急性乙醇攝入)，可繼續(xù)服用原先的維持劑量。心臟瓣膜置換術(shù)(包括人工機(jī)械瓣膜置換術(shù)和人工生物瓣膜置換術(shù))是目前用于治療心臟瓣膜疾病的重要手段[5]，患者接受瓣膜置換后，由于血液動力學(xué)改變或異物刺激，可在短時(shí)間內(nèi)因血液凝固途徑的激活而發(fā)生血栓事件。血栓發(fā)生在心臟、肺、腦等關(guān)鍵器官中，將改變?nèi)梭w血液循環(huán)模式并導(dǎo)致新置瓣膜失效，危及患者生命，所以在心臟瓣膜置換術(shù)后進(jìn)行抗凝治療十分必要[6]。本患者置換的二尖瓣為機(jī)械瓣，心臟瓣膜置換術(shù)后不同材質(zhì)和不同部位的瓣膜要求華法林INR并不相同。臨床試驗(yàn)比較了機(jī)械瓣置換術(shù)后華法林口服抗凝的不同劑量，推薦雙葉瓣或斜盤瓣置換主動脈瓣的患者其華法林目標(biāo)INR范圍為2.0～3.0。對于所有置換主動脈其他類型的機(jī)械瓣和任何一種置換二尖瓣的機(jī)械瓣，INR目標(biāo)范圍為3.0～3.5，生物瓣膜的華法林目標(biāo)INR為2.0～3.0[7]。本例患者華法林INR范圍需在3.0～3.5。

由于所有的直接口服抗凝藥物(DOAC)(如達(dá)比加群和利伐沙班)都不可用于機(jī)械瓣膜置換的患者，所以華法林(維生素K拮抗劑)在機(jī)械瓣膜置換術(shù)后應(yīng)用地位顯得格外重要。雖然其劑量在患者中差異明顯，但大多數(shù)患者保持INR在2.0～3.0時(shí)平均每日需要華法林4～5 mg。期間患者詢問是否可以通過基因檢測來確定華法林劑量，臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為雖然結(jié)合基因型與臨床信息的劑量計(jì)算方法能夠預(yù)測華法林的穩(wěn)定劑量，但是結(jié)合CYP2C9基因型和VKORC1單體型和患者特征來預(yù)測患者華法林的維持劑量在不同隨機(jī)前瞻性臨床研究中結(jié)果不同，因此這種方法存在爭議，目前并不推薦常規(guī)基因檢測來指導(dǎo)華法林的劑量[8]。

3 心臟瓣膜置換術(shù)后華法林和低分子肝素的橋接治療

當(dāng)服用華法林的患者行侵入性操作時(shí)，常需要逆轉(zhuǎn)華法林的作用，使手術(shù)相關(guān)性出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降至最低。逆轉(zhuǎn)華法林抗凝作用需要停藥后數(shù)日，但這期間又面臨一個(gè)問題，抗凝不足可能會產(chǎn)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。因此對需要臨時(shí)中斷華法林治療的患者進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估和橋接治療是藥師參與臨床治療的又一個(gè)切入點(diǎn)。

患者3，男，63 歲，因“胸悶、伴牙齦腫痛3 d”入院，2021年11月曾在省級三甲醫(yī)院行風(fēng)濕性心臟病主動脈瓣金屬瓣置換術(shù)，治療后好轉(zhuǎn)出院，現(xiàn)長期自行服用華法林4 mg，每天20：00服用1 次。近1 周來患者感胸悶，伴咳嗽，咯少量稠痰，右下智齒牙齦腫痛難忍。診斷：肺炎；心律失常(心房纖顫)；風(fēng)濕性心臟病、主動脈瓣置換術(shù)后；牙齦炎。入院時(shí)INR為2.8，口腔科會診后建議行拔牙術(shù)，醫(yī)師考慮拔牙術(shù)為出血低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，擬予術(shù)前1 天停用華法林，并咨詢臨床藥師停用華法林時(shí)機(jī)。

臨床藥師對該患者行風(fēng)險(xiǎn)評估(CHA2DS2-VASc評分5分，HAS-BLED評分4 分)，且患者置換的主動脈瓣為機(jī)械瓣，抗凝不足相關(guān)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)相對較高，評估需要行橋接治療的危險(xiǎn)分層為高危。美國外科醫(yī)師協(xié)會(ACS)指南對于高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的人群推薦華法林停用期間給予橋接抗凝治療[9]。臨床藥師建議華法林停用時(shí)應(yīng)采用注射抗凝劑(肝素或低分子肝素)進(jìn)行抗凝橋接治療來替代，抗凝方案為術(shù)前5 天停用華法林，然后每12小時(shí)使用依諾肝素鈉注射液1 mg/kg代替，直至INR≤2。依諾肝素鈉注射液最后一次給藥應(yīng)與術(shù)前間隔24 h，術(shù)后12～24 h(當(dāng)天晚上或者第二天早上)在患者能夠口服且充分止血的情況下，重新服用華法林4 mg，每天1 次，并應(yīng)繼續(xù)使用肝素使INR目標(biāo)值控制在2.5～3.5?；颊哂谛g(shù)后12 h服用華法林4 mg，術(shù)后第3天測INR為3.2，醫(yī)師予停用肝素。

橋接治療是指使用相對較短的注射用抗凝劑如肝素或低分子肝素，在侵入性操作前或手術(shù)結(jié)束后立即作為華法林的替代藥物[10]。雖然患者進(jìn)行的是一個(gè)低出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，常規(guī)應(yīng)盡力保證口服抗凝藥物的連續(xù)使用，但臨床藥師需對患者行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估。患者為風(fēng)濕性心臟病主動脈瓣金屬瓣置換術(shù)后、房顫的疾病狀態(tài)(CHA2DS2-VASc評分5 分)，是行橋接治療的高危分層，停用華法林時(shí)需要進(jìn)行橋接治療來維持抗凝狀態(tài)。研究表明[11]，肝素和低分子肝素與華法林相比消除半衰期更短，在手術(shù)前停用也不增加手術(shù)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)，所以肝素或低分子肝素是橋接治療的理想藥物。Bisson等[12]研究認(rèn)為，對于置換機(jī)械瓣的患者其機(jī)械瓣膜提供了與血液成分接觸的異物表面，而在金屬表面可發(fā)生血小板聚集和血栓形成，因此與生物瓣相比，機(jī)械瓣顯著增加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。瓣膜血栓可損害瓣膜功能的完整性，也可導(dǎo)致栓塞的全身癥狀，包括卒中。置換機(jī)械瓣術(shù)后抗凝不足相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)比置換生物瓣膜更高。因此置換機(jī)械瓣的患者需要持續(xù)抗凝，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。停用華法林對于機(jī)械瓣置換術(shù)后同時(shí)合并房顫患者風(fēng)險(xiǎn)較大，在進(jìn)行侵入性操作手術(shù)前建議橋接治療。

4 華法林過度抗凝的糾正

患者依從性是保證華法林有效治療的一個(gè)重要因素，華法林的有效和安全治療需要患者積極配合。多種因素影響華法林抗凝效果，其血藥濃度的波動能增加出血并發(fā)癥和血栓栓塞兩個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)，因此在服用華法林期間臨床藥師應(yīng)對患者進(jìn)行充分的用藥教育。

患者4，女，46 歲，因心房顫動長期每日服用華法林4 mg。就診1 周前患者不明原因自行將華法林加量至6 mg，就診1 天前家屬發(fā)現(xiàn)其自行將華法林加量后，立即入院急查INR為6.8。查體：身體無出血點(diǎn)，無血便。醫(yī)囑擬以維生素K110 mg，肌肉注射，每天1 次對抗。

臨床藥師建議：對于INR升高至4.5～10.0且無出血的患者，雖然之前普遍推薦并常規(guī)使用低劑量維生素K1，但這種治療方法并未降低主要出血事件，因此不再作常規(guī)推薦。建議取消維生素K1醫(yī)囑，停用華法林1～2 次，密切監(jiān)測INR，當(dāng)INR恢復(fù)到2.0～3.0后，重新啟用華法林4 mg，每天1 次，并在24 h內(nèi)復(fù)查INR。由于維生素K1可在注射部位形成血腫和吸收的個(gè)體差異，臨床藥師告知醫(yī)師不建議皮下注射給藥。隨訪患者，INR恢復(fù)目標(biāo)值，未發(fā)生出血并發(fā)癥。

華法林過度抗凝的處理應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，在INR升高但不伴出血并發(fā)癥的病例中，停用1 次或2 次華法林，中斷治療直至INR達(dá)到治療范圍再繼續(xù)服用華法林。出血輕微伴INR升高者可通過短期停用華法林治療直至出血停止。在這兩種情況下，藥師和醫(yī)師均應(yīng)詢問患者，找出過度抗凝的原因，包括華法林服用超量、飲食改變、乙醇攝入、基礎(chǔ)疾病狀態(tài)改變或使用其他藥物。華法林停藥后，INR降至正常范圍的時(shí)間依賴于患者的個(gè)體特征，如高齡、需要降低華法林維持劑量、INR過高與糾正INR所需時(shí)間延長。對于INR升高至4.5～10.0且無出血的患者，不再常規(guī)推薦使用低劑量維生素K1。但I(xiàn)NR高于10且無出血的患者口服小劑量維生素K12.5 mg還是有益的。臨床藥師需要根據(jù)患者出血和血栓的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素考慮是否對未出血患者使用維生素K1。因此華法林的用藥教育顯得尤其重要，臨床藥師應(yīng)在隨訪過程中經(jīng)常詢問患者是否理解處方開具的劑量和他們對處方的依從性，如果患者記錯(cuò)了服藥劑量或用藥依從性差，應(yīng)及時(shí)給予糾正。

5 小 結(jié)

本次臨床藥師通過參與華法林劑量調(diào)整案例，保證了患者在服藥期間的安全和療效。目前，華法林劑量調(diào)整的策略主要分為兩種：以天或以周為單位調(diào)整華法林劑量。結(jié)合華法林的代謝過程，以周為單位的策略相比每日固定劑量，能更加精確地調(diào)整平均每日劑量。華法林血藥濃度及其活性代謝物濃度合并后的濃度與華法林的周劑量相關(guān)，而這一濃度與人體INR值相關(guān)。無論INR處在高值還是低值，并發(fā)癥總是發(fā)生在INR值波動的時(shí)候，而在穩(wěn)定時(shí)很少發(fā)生。所以華法林劑量調(diào)整就是追求一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定的INR狀態(tài)。華法林療效容易受飲食、吸煙及飲酒等生活習(xí)慣的影響。大量食用富含維生素K1的食物會降低華法林的藥效，部分患者常被建議避免攝入此類食物，但Voelker[13]研究認(rèn)為，服用華法林的患者，每日維持150 μg的維生素K1攝入能更好地保持穩(wěn)定的抗凝作用，提高抗凝達(dá)標(biāo)率。Panchenko等[14]研究發(fā)現(xiàn)，戒煙可能會增強(qiáng)以前慢性吸煙者的華法林抗凝作用，大量飲酒可加速華法林代謝，降低其抗凝作用。因此，臨床藥師應(yīng)在患者開始服用華法林時(shí)建議其保持合理飲食結(jié)構(gòu)，控制吸煙，限量飲酒，提高患者依從性。服用華法林患者圍術(shù)期凝血與抗凝的平衡十分重要。商晶晶等[15]認(rèn)為，在華法林治療過程中，需要根據(jù)患者自身情況尋找血栓和出血的最佳平衡點(diǎn)，對于血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者橋接抗凝治療尤其重要，而術(shù)后抗凝重啟的時(shí)間取決于患者圍術(shù)期血栓與出血的風(fēng)險(xiǎn)，在患者能夠口服且充分止血的情況下，恢復(fù)使用華法林。2017ACC指南建議一旦止血成功，無明顯出血并發(fā)癥，即可按常規(guī)劑量重新啟動華法林[16]。抗凝治療是臨床藥師參與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)、發(fā)揮自身優(yōu)勢的良好切入點(diǎn)，治療過程中個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)的介入提升了INR的達(dá)標(biāo)率，縮短了INR達(dá)標(biāo)時(shí)間，優(yōu)化了治療方案，降低不良反應(yīng)的同時(shí)也凸顯了臨床藥師的專業(yè)特色。