絲裂霉素C與5-氟尿嘧啶在青光眼術(shù)中安全性與有效性的Meta分析

汪子欣，彭芳，古云，劉關(guān)林

(1．大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000)

青光眼是一種常見(jiàn)的、不可逆的致盲性疾病[1]，主要表現(xiàn)為眼壓升高和視功能損害[2]。治療的關(guān)鍵在于通過(guò)減少房水產(chǎn)生或促進(jìn)房水外流來(lái)降低眼壓[3-4]。目前小梁切除術(shù)、青光眼引流閥植入術(shù)已成為臨床上青光眼治療的主要手段[5-6]。但是術(shù)后感染，或是瘢痕以及纖維組織形成，可能使患者出現(xiàn)濾過(guò)功能受損，從而影響房水的流出，導(dǎo)致眼壓升高，這也是手術(shù)失敗的主要原因[7]。因此，對(duì)于這類患者，積極采取抗感染、抑制瘢痕和纖維組織增生是手術(shù)成功的關(guān)鍵[8]。絲裂霉素C(MMC)是一種周期非特異性抗腫瘤藥，通過(guò)破壞DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，對(duì)與其接觸的細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用[9-11]，同樣在青光眼濾過(guò)術(shù)中可以通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞而減少纖維組織的形成。研究[12]顯示在青光眼濾過(guò)術(shù)后MMC能夠有效降低患者眼壓。早在20世紀(jì)80年代，世界各地就開始了對(duì)不同代謝藥物用于傷口愈合的研究[13]。有學(xué)者第一次將MMC用于小梁切除術(shù)的青光眼患者中，相比安慰劑，MMC降低了手術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)[14]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)一方面通過(guò)體內(nèi)的代謝產(chǎn)物與脫氧核苷酸合成酶結(jié)合形成共價(jià)化合物，從而干擾細(xì)胞DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或凋亡；另一方面5-Fu的代謝產(chǎn)物5-氟核苷深入到RNA，使蛋白質(zhì)合成受阻，對(duì)S期和G2細(xì)胞最敏感，達(dá)到殺傷增殖細(xì)胞的作用[15]。雖然文獻(xiàn)中關(guān)于兩藥在青光眼術(shù)中抗瘢痕及細(xì)胞組織增生的療效已經(jīng)明確，但兩藥的安全性和有效性尚未得出一致性結(jié)論。為進(jìn)一步驗(yàn)證MMC和5-Fu在青光眼術(shù)中的療效，本研究搜集MMC與5-Fu在青光眼術(shù)中輔助用藥情況的文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

對(duì)CNKI、Pubmed、維普、萬(wàn)方、Embase、The Cochrane Library等網(wǎng)站的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行檢索，檢索起始時(shí)間為建庫(kù)時(shí)間，截止時(shí)間為2021年3月31日。

1.2 檢索策略

中文檢索詞為5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C、青光眼、療效等；英文檢索詞為5-fluorouracil，mitomycin C，5-Fu，MMC，glaucoma，efficacy等。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象為青光眼患者；5-Fu和MMC的病例對(duì)照研究；結(jié)局指標(biāo)包括成功率、失敗率、濾過(guò)泡類型、并發(fā)癥等；納入文獻(xiàn)至少包含一個(gè)相同指標(biāo)。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；無(wú)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)；綜述或分析性文獻(xiàn)；重復(fù)文獻(xiàn)；2000年以前的文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)不符。

1.3.3 篩選方法

將檢索到的相關(guān)文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件，逐一對(duì)“動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、兔、鼠、綜述”和“animal，rabbit，mouse”進(jìn)行搜索初篩；再將同一作者的重復(fù)文獻(xiàn)篩除；然后設(shè)定所需文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間范圍再一次篩除，此次分析排除了2000年以前的所有文獻(xiàn)。三步驟完成了文獻(xiàn)的初篩，接著根據(jù)剩下文獻(xiàn)的題目及摘要進(jìn)行一次篩除。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名具有經(jīng)驗(yàn)的人員使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行評(píng)分，NOS最高分為9分，7～9分為高質(zhì)量研究，6分為中等質(zhì)量研究，NOS≤5分為低質(zhì)量研究。獨(dú)立點(diǎn)評(píng)并進(jìn)行交換檢查，若兩位研究人員在評(píng)價(jià)過(guò)程中產(chǎn)生歧義，則與第3位研究人員討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，主要進(jìn)行有無(wú)異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的討論。結(jié)局指標(biāo)就是對(duì)Meta分析中的森林圖和漏斗圖進(jìn)行解析。森林圖主要內(nèi)容如下。異質(zhì)性檢驗(yàn)：當(dāng)P>0.1，I2<30%表示兩組間基本無(wú)異質(zhì)性，此時(shí)一般采用固定模型；當(dāng)P<0.1，I2>30%，表明組間存在異質(zhì)性，且I2越大，異質(zhì)性越高，此時(shí)一般采用隨機(jī)模型。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義檢驗(yàn)：二分類變量采用比值比(OR)合并統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差合并統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示，當(dāng)P<0.05，CI位于同側(cè)，表明該研究具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，否則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16-18]。漏斗圖：當(dāng)漏斗圖中的圓點(diǎn)集中在頂部且大致呈兩端對(duì)稱，表明研究的精密度高；若圓點(diǎn)分散且兩端不對(duì)稱，代表納入的研究存在偏倚[17-20]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 602篇，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，無(wú)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)，綜述或分析性文獻(xiàn)，重復(fù)的、年代久遠(yuǎn)、結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)，最后納入文獻(xiàn)10篇[9-11，15，21-26]，文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

10篇納入研究的NOS評(píng)分≥6分，其中6篇文章得分為8分[9，11，22-24，26]，3篇得分7分[10，15，25]，1篇6分[21]。

2.3 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入文獻(xiàn)10篇，其中中文文獻(xiàn)7篇[9-11，15，21-23]，英文文獻(xiàn)3篇[24-26]。結(jié)局指標(biāo)包括：術(shù)后眼壓(IOP)、完全成功率、部分成功率、失敗率、Ⅰ型濾過(guò)泡(功能性)、Ⅱ型濾過(guò)泡(功能性)、Ⅲ和Ⅳ型濾過(guò)泡(非功能性)及并發(fā)癥。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

完全成功標(biāo)準(zhǔn)如下。根據(jù)Kim標(biāo)準(zhǔn)，以mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)為單位組定義：IOP為5～21 mm Hg(參考文獻(xiàn)[21]和[24]除外)，且術(shù)后不使用任何降壓藥；以kPa為單位組定義：IOP<2.80 kPa，且術(shù)后不使用任何降壓藥。部分成功標(biāo)準(zhǔn)如下。以mmHg為單位組定義：IOP為5～21 mm Hg，但術(shù)后需要使用降壓藥維持；以kPa為單位組定義：IOP>2.80 kPa，但術(shù)后需要使用降壓藥維持。失敗標(biāo)準(zhǔn)如下。以mmHg為單位組定義：IOP<5 mmHg或IOP>21 mmHg；以kPa為單位組定義：用藥后IOP>2.80 kPa或需再次手術(shù)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 術(shù)后IOP

9篇文獻(xiàn)[9-11，15，22-26]報(bào)道了MMC與5-Fu對(duì)青光眼患者術(shù)后眼壓的影響，其中7篇[11，15，22-26]是以mmHg為單位，由于2篇[15，24]成為IOP的異質(zhì)性來(lái)源，剔除之后，異質(zhì)性降低。2篇[9-10]以kPa為單位，由于樣本量少，分析結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故不納入分析。研究結(jié)果示：P=0.03，I2=61%，兩組間存在中度異質(zhì)性；合并效應(yīng)量(MD)為-2.27，95%CI(-4.07～-0.47)，MMC組IOP低于5-Fu組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，說(shuō)明MMC組在降低青光眼患者的眼壓方面優(yōu)于5-Fu組(見(jiàn)圖2)。

圖2 MMC與5-Fu降低青光眼患者術(shù)后眼壓的森林圖

2.4.2 完全成功率

共6篇文獻(xiàn)[11，15，21-22，24，26]報(bào)道了兩種藥物對(duì)降低青光眼患者眼壓完全成功的例數(shù)，由于1篇[21]成為異質(zhì)性來(lái)源，剔除之后，異質(zhì)性降低。結(jié)果顯示：P=0.98，I2=0%，兩組間無(wú)異質(zhì)性；95%CI(0.44～1.25)，P=0.26，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖3)，仍不能說(shuō)明MMC與5-Fu在降低青光眼患者眼壓的完全成功率上存在差異。

圖3 MMC與5-Fu降低青光眼患者術(shù)后眼壓完全成功的森林圖

2.4.3 部分成功率

共8篇[9-11，15，22-24，26]文獻(xiàn)報(bào)道了MMC與5-Fu降低青光眼患者術(shù)后眼壓部分成功率，結(jié)果顯示：P=0.12，I2=38%，兩組間存在較低異質(zhì)性；95%CI(0.30～0.75)，OR<1，菱形落在無(wú)效線左側(cè)(說(shuō)明MMC組發(fā)生率小于5-Fu組)，P=0.001(P<0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)圖4)。大部分圓點(diǎn)集中在三角形頂部，且基本呈兩端對(duì)稱，說(shuō)明納入的研究精密度較好，發(fā)表偏倚性小(見(jiàn)圖5)[15]。說(shuō)明MMC組降低青光眼患者眼壓的部分成功率低于5-Fu組。

圖4 MMC與5-Fu降低青光眼患者術(shù)后眼壓部分成功森林圖

2.4.4 失敗率

共5篇文獻(xiàn)[11，15，21，23-24]報(bào)道了兩種藥物降低青光眼患者術(shù)后眼壓失敗，1篇[15]成為IOP異質(zhì)性來(lái)源，剔除之后，異質(zhì)性降低。結(jié)果顯示：P=0.90，I2=0%，兩組間無(wú)異質(zhì)性；95%CI(0.20～0.94)，P=0.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MMC組降低青光眼患者術(shù)后眼壓失敗率低于5-Fu組(見(jiàn)圖6)。

圖6 MMC與5-Fu降低青光眼患者術(shù)后眼壓失敗率森林圖

2.4.5 Ⅰ型濾過(guò)泡

共3篇文獻(xiàn)[22-23，25]報(bào)道了兩種藥物在術(shù)后形成的Ⅰ型濾過(guò)泡。所納入文獻(xiàn)中濾過(guò)泡類型均按照Krofeld分型法，其中Ⅰ和Ⅱ型為功能性濾過(guò)泡，Ⅲ和Ⅳ型為非功能性濾過(guò)泡。結(jié)果顯示：P=0.92，I2=0%，兩組間無(wú)異質(zhì)性；OR=3.41，MMC組發(fā)生率高于5-Fu組，95%CI(1.58～7.35)，P=0.002，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MMC組在青光眼患者術(shù)后形成Ⅰ型濾過(guò)泡高于5-Fu組(見(jiàn)圖7)。

圖7 MMC與5-Fu術(shù)后Ⅰ型濾過(guò)泡類型森林圖

2.4.6 Ⅱ型濾過(guò)泡

共3篇文獻(xiàn)[22-23，25]報(bào)道了兩種藥物在術(shù)后形成Ⅱ型濾過(guò)泡。結(jié)果顯示：P=0.11，I2=55%，兩組間存在中度異質(zhì)性；95%CI(0.14～1.67)，P=0.25，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能說(shuō)明兩組在青光眼患者術(shù)后形成Ⅱ型濾過(guò)泡存在差異(見(jiàn)圖8)。

圖8 MMC與5-Fu術(shù)后Ⅱ型濾過(guò)泡類型森林圖

2.4.7 Ⅲ和Ⅳ型濾過(guò)泡

共5篇文獻(xiàn)[9-10，22-23，25]報(bào)道了兩種藥物在患者術(shù)后形成Ⅲ和Ⅳ型濾過(guò)泡。結(jié)果顯示：P=0.45，I2=0%，兩組間無(wú)異質(zhì)性；95%CI(0.17～0.51)，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MMC組在青光眼患者術(shù)后形成Ⅲ，Ⅳ型濾過(guò)泡低于5-Fu組(見(jiàn)圖9)。

圖9 MMC與5-Fu術(shù)后Ⅲ和Ⅳ型濾過(guò)泡類型森林圖

2.4.8 并發(fā)癥

共8篇文獻(xiàn)[9-10，15，21-24，26]報(bào)道了兩種藥物術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況。其中2篇文獻(xiàn)[21，24]為并發(fā)癥的異質(zhì)性來(lái)源，剔除后，異質(zhì)性降低。結(jié)果顯示：P=0.28，I2=20%，兩組間基本無(wú)異質(zhì)性；95%CI(1.23～3.06)，P=0.004，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MMC組在青光眼患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于5-Fu組(見(jiàn)圖10)。

圖10 MMC與5-Fu術(shù)后并發(fā)癥森林圖

3 討 論

本文共納入文獻(xiàn)10篇，研究的結(jié)局指標(biāo)共8個(gè)，具有明顯差異的指標(biāo)有6個(gè)，分別為術(shù)后IOP、部分成功率、失敗率、Ⅰ型濾過(guò)泡、Ⅲ和Ⅳ型濾過(guò)泡以及并發(fā)癥。術(shù)后IOP方面MMC組高于5-Fu組，說(shuō)明MMC降低患者術(shù)后眼壓療效優(yōu)于5-Fu組。5-Fu組部分成功率明顯高于MMC組，說(shuō)明5-Fu組整體治療效果可能優(yōu)于MMC組，但仍需要降眼壓藥輔助治療，推測(cè)原因可能為：MMC的細(xì)胞毒性較大，且所納入的大部分文獻(xiàn)中MMC都以外用為主，而5-Fu多以注射為主，5-Fu的使用濃度整體高于MMC組。5-Fu組總失敗率高于MMC組，可能由于患者在經(jīng)5-Fu治療后未規(guī)律使用藥物輔助治療。MMC組Ⅰ型濾過(guò)泡(功能性)形成率高于5-Fu組，MMC組Ⅲ和Ⅳ型濾過(guò)泡(非功能性)形成率低于5-Fu組，可能是由于MMC組在濃度上的嚴(yán)格把控以及使用方式的慎重選擇，使MMC組整體預(yù)后效果上優(yōu)于5-Fu組。陳曉莉等[23]研究表明MMC與5-Fu相比，術(shù)后形成功能性濾過(guò)泡率更高，可能是由于MMC是以藥物定量的海綿片進(jìn)行治療，且不需要反復(fù)多次用藥，對(duì)正常細(xì)胞破壞較小，水泡滲漏率低；而5-Fu一般需要反復(fù)針刺給藥，這也成為濾過(guò)泡滲漏的高危因素。對(duì)于術(shù)后并發(fā)癥，MMC組高于5-Fu組，這可能是因?yàn)镸MC細(xì)胞毒性更大，抗瘢痕作用更強(qiáng)，對(duì)成纖維細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)，抑制了膠原和血管再生，在眼膜較薄或萎縮的老年人群中更易造成結(jié)膜瓣愈合遲緩。5-Fu組并發(fā)癥明顯減少，可能是由于5-Fu毒性較低，抗代謝作用較弱。完全成功率和術(shù)后形成的Ⅱ型濾過(guò)泡，兩藥之間沒(méi)有明顯的異質(zhì)性。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的病情進(jìn)行評(píng)估：對(duì)于濾過(guò)泡功能尚好，如果想提高青光眼手術(shù)的成功率及減少不良反應(yīng)的發(fā)生，可以優(yōu)先考慮5-Fu輔助手術(shù)治療，在術(shù)后囑咐患者規(guī)律使用降眼壓藥輔助治療；而對(duì)于自身濾過(guò)泡功能較差且眼壓較高的患者，可以優(yōu)先考慮使用MMC。

文獻(xiàn)[27-28]報(bào)道了MMC和5-Fu能夠有效降低青光眼術(shù)中患者的眼壓。由于兩種藥物均為抗腫瘤藥，具有一定的細(xì)胞毒性，臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格控制劑量。Seol等[29]對(duì)用于青光眼患者的MMC使用濃度展開了研究，發(fā)現(xiàn)低濃度MMC(0.2 mg/mL與0.4 mg/mL)在療效上無(wú)顯著差異，但為了安全起見(jiàn)，臨床應(yīng)遵循最低有效濃度原則。Green等[28]也對(duì)5-Fu的使用劑量做了嚴(yán)格把控。雖然MMC和5-Fu都能防止纖維細(xì)胞增殖，降低青光眼患者的眼壓，但過(guò)度抑制成纖維細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素(傷口愈合過(guò)程所必需的物質(zhì))，可導(dǎo)致水泡滲漏，這也成為手術(shù)失敗的原因[30]。研究[31-33]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用單抗類或激素類藥物，可以有效降低單一使用MMC或5-Fu帶來(lái)的并發(fā)癥，因此在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，酌情把握藥物劑量，根據(jù)患者實(shí)際病情特點(diǎn)選擇合適的藥物治療方案輔助手術(shù)治療。

由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，可能導(dǎo)致結(jié)果的精確度不高，后續(xù)會(huì)繼續(xù)關(guān)注該方面的研究，尋找更多、更權(quán)威的文獻(xiàn)來(lái)進(jìn)行探討。