首發(fā)精神分裂癥病人言語性幻聽與血清泌乳素水平的相關性分析

侯欽強，郎小娥，梁 瑛，柴 娜

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種復發(fā)率高、致殘率高和疾病負擔重的慢性重型精神疾病，主要臨床癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀和認知損害癥狀等[1]。陽性癥狀主要包括幻覺和妄想，言語性幻聽(auditory verbal hallucinations，AVHs)是SZ中常見的幻覺形式，約70%的SZ病人出現(xiàn)AVHs，導致生活質量下降和社會功能嚴重受損[2]。既往對SZ病人泌乳素(prolactin，PRL)的研究主要集中在抗精神分裂癥藥物的副作用方面[3]。已有研究顯示，未治療的首發(fā)精神分裂癥(first-episode schizophrenia，F(xiàn)ES)病人已存在高泌乳素血癥高達40%[4]。在PRL分泌調控中，泌乳素抑制因子(PIF)，主要是多巴胺(DA)[5]通過短環(huán)反饋調節(jié)，PRL在大腦中刺激DA產(chǎn)生，從而抑制自身分泌[6]。根據(jù)應激-泌乳素-DA假說的解釋：應激導致PRL升高，在反饋機制中促進DA釋放，DA增加易引起SZ病人出現(xiàn)精神病癥狀[7]。哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心(CUIMC)和紐約州精神病研究所(NYSPI)研究，通過行為任務并利用正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)，測量苯丙胺激發(fā)前后紋狀體DA水平并結合功能性磁共振成像(fMRI)手段，結果表明，DA釋放越多，幻聽癥狀越嚴重[8]。有關未治療FES病人的AVHs與血清PRL水平關系的研究報道較少。本研究分析FES病人言語性幻聽與血清PRL水平的相關性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年7月—2021年12月就診于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科的未治療FES病人161例。本研究已通過山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 符合美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第五版(DSM-5)中精神分裂癥的診斷標準；首次發(fā)??；未接受任何治療；漢族；年齡13～45歲。

1.1.2 排除標準 伴有嚴重軀體疾病、腦器質性疾病、腦外傷史；有藥物、酗酒或既往依賴史；合并其他神經(jīng)、精神疾??；有精神疾病家族史；伴有嚴重認知功能損害或精神發(fā)育遲滯。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集病人資料，包括一般資料及實驗室指標。實驗室指標：抽取病人晨起空腹靜脈血，檢驗儀器是DXI800A免疫分析儀。

1.2.2 研究工具 所有病人入組后由2名經(jīng)過一致性培訓的主治醫(yī)師以上的精神科醫(yī)生采用中文版精神癥狀評定量表(Psychotic Symptom Rating Scales，PSYRATS)進行評估。根據(jù)PSYRATS-幻聽分量表(PSYPATS-AH)評分結果(物理特征、情緒特征、認知解釋得分之和)分為有AVHs組和無AVHs組。

2 結 果

2.1 有AVHs組和無AVHs組臨床資料比較 有AVHs組血清PRL水平高于無AVHs組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 有AVHs組和無AVHs組臨床資料比較

2.2 有AVHs的不同性別FES病人臨床資料比較 男性組血清PRL水平低于女性組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 有AVHs的不同性別FES病人臨床資料比較

2.3 有AVHs的同一性別青少年組和成年組未治療FES病人臨床資料比較 由于不同性別血清PRL正常值參考范圍不同，故本研究將男性病人和女性病人分別討論，并結合年齡因素分為青少年男性組和成年男性組，青少年女性組和成年女性組，比較同一性別不同年齡PSYPATS-AH得分與血清PRL水平差異。青少年男性組與成年男性組比較，青少年男性組較男性組BMI更低，成年男性組受教育年限更長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。與成年女性組相比，青少年女性組受教育年限更短，PSYRATS-AH幻聽總分和情緒特征、認識解釋2個維度得分更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 有AVHs的青少年組和成年組男性未治療FES病人臨床資料比較

表4 有AVHs的青少年組和成年組女性未治療FES病人臨床資料比較

2.4 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的3個維度得分與血清PRL水平的相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，不同性別FES病人PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs物理特征、情緒特征、認知解釋得分與血清PRL水平均無相關性(P>0.05)。按照年齡分為青少年男性組和成年男性組，青少年女性組和成年女性組行相關性分析。Pearson相關性分析結果顯示，青少年女性組PSYRATS-AH幻聽總分(r=0.432，P=0.027)和AVHs情緒特征(r=0.413，P=0.036)、認知解釋(r=0.503，P=0.009)得分與血清PRL水平呈正相關。詳見表5。以年齡、BMI、病程、受教育年限作為控制因素，偏相關分析結果顯示，青少年女性組PSYRATS-AH幻聽總分(r=0.460，P=0.031)、AVHs認知解釋(r=0.513，P=0.015)得分與血清PRL水平呈正相關，AVHs物理特征、情緒特征得分與PRL水平無相關(均P>0.05)。詳見表6。青少年男性組和成年男性組、成年女性組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs 3個維度得分與血清PRL水平無相關性(均P>0.05)。

表5 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的3個維度得分與血清PRL水平的相關性分析(r值)

表6 有AVHs的FES病人PSYRATS-AH幻聽總分和AVH的3個維度得分與血清PRL水平的偏相關分析(r值)

3 討 論

PRL在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著調節(jié)作用[9]。在PRL分泌調控中，泌乳素抑制因子(PIF)主要是DA發(fā)揮主導作用，DA在下丘腦神經(jīng)元中合成，之后通過門靜脈血分泌到垂體前葉，通過對垂體前葉產(chǎn)生直接作用，與垂體前葉細胞膜上的D2受體結合，激活多種細胞內信號機制，減少PRL分泌和基因表達；下丘腦DA能神經(jīng)元向垂體前葉提供DA，并通過短環(huán)反饋機制受到PRL反饋的調節(jié)[5]。紋狀體功能障礙是SZ神經(jīng)成像的生物標志物，多數(shù)SZ病人均使用抗精神病藥物進行治療，這些藥物基本依賴于對紋狀體中DA的D2受體阻斷進而發(fā)揮作用[10]?？咕癫∷幬锍卓怪心X邊緣系統(tǒng)外，同時作用于結節(jié)漏斗通路，該通路D2受體被拮抗后，DA對垂體前葉分泌PRL的抑制作用被破壞，引起PRL細胞脫抑制釋放，從而引起PRL水平升高[11]。未用藥的FES病人中出現(xiàn)無其他原因可解釋的PRL水平升高[4]，可能是由應激引起的，根據(jù)應激-泌乳素-DA假說解釋：未用藥的FES病人高泌乳素血癥是由與相關的心理應激(新發(fā))引起的，這種應激導致PRL升高，在反饋機制中促進DA釋放，DA增加易引起未用藥FES病人出現(xiàn)精神病癥狀，這一假設提示結節(jié)漏斗DA通路可能參與SZ的發(fā)病機制，而不僅是中腦邊緣和中腦皮層通路[7]。由于增高的PRL通過反饋機制促進DA釋放，可能有助于解釋應激如何引發(fā)精神病癥狀的暴發(fā)。小樣本研究顯示，8～18歲未用藥FES病人血清PRL水平高于發(fā)展為SZ的臨床高風險受試者[12]。提示PRL可能是SZ譜系精神病急性發(fā)作的不同表現(xiàn)，具有從青春期開始出現(xiàn)的常見神經(jīng)生物學脆弱性和神經(jīng)內分泌代謝功能障礙。有研究顯示，F(xiàn)ES病人垂體體積普遍增大，可能與藥物無關，一定程度反映了FES病人普遍易受應激的影響[13]。

本研究結果顯示，有AVHs的青少年女性組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的認知解釋得分與血清PRL水平呈正相關，可能解釋了PRL對睪酮和雌激素的影響。未用藥FES病人中，應激誘導的PRL分泌增加引起原發(fā)性雌激素缺乏癥風險增高[14]。SZ病人中雌激素與癥狀的嚴重程度呈負相關，在SZ中具有保護作用[15]。應激開始階段，睪酮增加[16]，睪酮可直接通過雄激素受體(AR)發(fā)出信號，也可通過大腦芳香化酶轉化為雌激素，通過大腦中的雌激素受體(ER)產(chǎn)生雌激素效應，但青春期SZ病人大腦皮層干擾ER調節(jié)基因表達的ER較多，表明對雌激素的正常反應可能較低[17]。本研究結果顯示，有AVHs的青少年女性組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的情緒特征、認知解釋得分高于成年女性組，也可能與青少年女性FES病人對雌激素的作用不敏感有關。

本研究結果顯示，有AVHs的青少年女性組PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs的情緒特征、認知解釋得分高于成年女性組，提示有AVHs的青少年女性組不良風險更高，而未治療青少年男性組和成年男性組不良結果風險差異不大?；寐犑侵冈跓o相應外部刺激情況下發(fā)生的類似于真實感知的聽覺體驗。感官信號輸入的自下而上過程和概念建立的自上而下過程處理失衡可能導致幻聽：若無自下而上的信號輸入，自上而下的感官期望會被激活，當這些期望未被正確停用時，可能導致幻聽[18-19]。利用磁共振擴散張量成像(DTI)技術發(fā)現(xiàn)SZ病人腦白質各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)下降，這是由于SZ病人腦白質通路連接額葉和顳葉的畸變可能影響額葉皮層的信息流，反之可能導致不能抑制自下而上的顳葉超活動[20]。有研究顯示，SZ病人出現(xiàn)幻聽的臨床意義可能在于其指定精神病理學嚴重程度方面的價值，幻聽的存在表明不良結果風險增加[2]。

有研究顯示，未用藥女性FES病人血清PRL水平高于男性[21]，與本研究結果一致。Del Cacho等[22]研究得到14～55歲不同性別未用藥FES病人的血清PRL水平無顯著差異的結論。既往研究顯示，18～65歲未用藥FES病人陽性和陰性癥狀與血清PRL水平無相關性[23]。有研究顯示，未用藥女性FES病人陰性癥狀與血清PRL水平呈負相關，而未用藥男性FES病人陰性癥狀與血清PRL水平呈正相關，陽性癥狀與血清PRL水平無關[4]。Delgado-Alvarado等[24]研究顯示，未用藥男性FES病人陽性癥狀和陰性癥狀與血清PRL水平無關；未用藥女性FES病人陰性癥狀與血清PRL水平無關，陽性癥狀與血清PRL水平呈負相關，認為血清PRL可能在女性病人中具有神經(jīng)保護作用。

本研究排除藥物對血清PRL的影響，以年齡、BMI、病程、受教育年限作為控制因素，偏相關分析結果顯示，青少年男性組和成年男性組、成年女性組AVHs各維度得分與血清PRL水平無相關，但青少年女性組PSYRATS-AH幻聽總分(P<0.05)、AVHs認知解釋(P<0.05)得分與PRL水平呈正相關，表明PRL在青少年女性FES病人的AVHs機制中可能發(fā)揮著重要作用，男性和成年女性FES病人中可能作用不明顯。提示PRL可能參與AVHs的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述，本研究按照年齡、性別等多次分層系統(tǒng)探討了未治療FES病人的PSYRATS-AH幻聽總分和AVHs各維度得分與血清PRL水平的差異性和相關性，為揭示FES病人的性激素異常與AVHs之間的關系提供了數(shù)據(jù)支持。血清PRL的影響因素較多，尤其女性不同生理周期的血清PRL有較大的波動，本研究未考慮該因素。本研究屬于橫斷面研究，今后應進一步縱向研究它們之間的關系。