藥物涂層球囊治療冠狀動脈支架術(shù)后再狹窄的研究進展

唐殿龍，范春雨，李 哲

冠心病是目前全球人群基數(shù)最大的慢性病之一。隨著國內(nèi)醫(yī)療技術(shù)的創(chuàng)新和對冠心病的認識，經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary interventions，PCI)已成為治療冠心病的主要手段之一。隨著金屬裸支架(bare mental stent，BMS)及藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)在臨床的不斷應(yīng)用，支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)被越來越多的臨床醫(yī)生重視，已成為影響病人預(yù)后的主要因素之一。有研究顯示，單純行經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，由于血管彈性回縮，ISR發(fā)生率約為50%，雖然BMS和DES的出現(xiàn)極大地降低了ISR發(fā)生率，但仍有約10%的病人發(fā)生ISR[1]。現(xiàn)就藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)在ISR治療中的研究進展進行綜述，以期為臨床治療冠心病提供依據(jù)。

1 DCB闡述

目前醫(yī)學(xué)界普遍認為，DCB由于簡單、有效且安全的優(yōu)勢在心血管介入領(lǐng)域得到了快速發(fā)展。迄今為止，全球上市的DCB有10余種，多數(shù)以紫杉醇藥物為基礎(chǔ)，臨床治療ISR的DCB主要是紫杉醇藥物涂層球囊。紫杉醇可抑制細胞增殖，減少新生內(nèi)膜增生，與β-微管蛋白微管亞基結(jié)合，對動脈平滑肌細胞的增殖和遷移具有劑量依賴性抑制作用，進而發(fā)揮抑制細胞分裂、遷移、增殖的作用[2]。與DES相比，DCB有如下優(yōu)勢：①紫杉醇作為涂層基質(zhì)的藥物活性成分，與其他制劑相比，紫杉醇抗增殖能力更強，提供了有利的局部組織運輸和結(jié)合能力，從而對抗新的內(nèi)膜增生及導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。②DCB在ISR病變處擴張時，球囊壁與血管壁接觸緊密，藥物釋放的區(qū)域較DES的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)均勻，避免了部分血管壁無法接觸藥物。③DCB治療后無永久支架置入，不改變血管的原始解剖結(jié)構(gòu)，從而不影響病變血管處的血流動力學(xué)，使病人血流動力學(xué)穩(wěn)定、安全。④DCB無金屬支架和多聚物載體的殘留，不會作為異物刺激血管內(nèi)膜增生，術(shù)后晚期血栓形成風(fēng)險降低，雙聯(lián)抗血小板的治療時間較DES縮短。⑤DCB治療病變血管無支架再次植入，為病變血管的再處理提供更多方式，包括再次植入支架、再次行PTCA術(shù)等。⑥針對某些特殊人群，如臨床出血風(fēng)險率高、腎功能不全、近期行外科手術(shù)治療和拒絕行PCI的人群等，DCB可能是解決ISR的優(yōu)選方案[3-5]。

2 DCB在治療ISR的研究現(xiàn)狀

2.1 國外現(xiàn)狀 基于上述優(yōu)勢，國際已展開多個相關(guān)研究及多中心大型試驗證明DCB治療ISR的安全性及有效性。2006年Scheller等[6]將DCB應(yīng)用于ISR治療中，多中心研究提示DCB可預(yù)防PTCA術(shù)后再狹窄；應(yīng)用DCB與第2代DES治療BMS-ISR的3項研究結(jié)果顯示，DCB與第2代DES均獲得了良好的臨床效果，該研究1年后隨訪結(jié)果證明這兩種治療策略都是有效的，但DCB更具安全性。PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究中將108例病人納入一項隨機、雙盲、多中心試驗，比較DCB與普通球囊治療ISR病人的療效，結(jié)果顯示，接受DCB治療的病人主要不良心血管事件發(fā)生率為27.8%，低于普通球囊治療病人的59.3%(P=0.009)[7]。2013年ISAR-DESIRE 3研究納入了402例病人，按照1∶1∶1隨機分為DCB組、DES組及單純PTCA組，同時進行了6～8個月的造影結(jié)果隨訪，結(jié)果顯示，在血管狹窄方面，DCB與DES療效相當(dāng)，且優(yōu)于單純PTCA組[8]。2015年在PEPCAD Ⅱ研究中對比了DCB與DES在BMS-ISR中的療效，結(jié)果顯示DCB在6個月、12個月及36個月均有療效，并不劣于DES[9]。2017年研究共納入278例ISR病人，隨機分為紫杉醇DCB組與第2代DES組，主要終點事件為6個月最小管腔直徑(minimal lumen diameter，MLD)，結(jié)果表明對于任何類型ISR，DCB的6個月MLD不劣于DES，DCB和DES兩組靶血管血運重建臨床終點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[10]。相關(guān)研究將DCB作為處理各類ISR的首選治療手段(ⅠA類證據(jù))[11-12]。上述研究奠定了DCB成為治療ISR“金標(biāo)準(zhǔn)”方法的地位。

除紫杉醇DCB外，西羅莫司DCB治療ISR的SABRE研究中納入了60例病人，觀察3 d內(nèi)的主要心血管不良事件發(fā)生情況、6個月內(nèi)造影結(jié)果及1年隨訪情況，結(jié)果顯示可能對病人有益，但需進一步對比研究[13]。相關(guān)研究顯示，三氧化二砷對抑制新生血管內(nèi)膜增生和再狹窄具有有益的作用，但相關(guān)機制尚未明確，可為DCB提供新的藥物涂層原料[14]。

有學(xué)者對DES-ISR發(fā)生時間進行分型，納入ISAR DESIRE 3和4的352例病人，分為早期DES-ISR(ISR發(fā)生于支架植入的12個月內(nèi))及晚期DES-ISR(ISR發(fā)生于支架植入的12個月后)，經(jīng)過1年隨訪，觀察主要不良心臟事件發(fā)生情況，結(jié)果表明，與晚期DES-ISR病人相比，早期DES-ISR病人臨床事件發(fā)生率更高[調(diào)整后風(fēng)險比(HRadj)=1.8，95%CI(1.1，3.0)，P=0.02][15]?？芍笇?dǎo)臨床醫(yī)師對ISR病人發(fā)生時間進行評估以選擇更優(yōu)的治療方案。

2.2 國內(nèi)現(xiàn)狀 我國近幾年進行了較多類似的對比研究。2014年在我國開展的PEPCAD CHINA是在我國人群中進行的隨機(1∶1)單盲前瞻性多中心試驗，以治療后9個月內(nèi)晚期管腔丟失率作為主要終點，對比紫杉醇DCB與紫杉醇DES治療ISR的效果，結(jié)果顯示，紫杉醇DCB組全因死亡率和心肌梗死發(fā)生率低于紫杉醇DES組(P<0.05)，糖尿病、小血管、彌漫性血管內(nèi)凝血和支架邊緣再狹窄病人晚期管腔丟失率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[16]。張晨昀等[17-19]對比了DCB與DES在ISR治療中的療效，結(jié)果表明DCB的治療效果與DES相當(dāng)，甚至更優(yōu)。熊家瑞等[20]在老年ISR病人中對比了DCB和DES，結(jié)果表明，DCB術(shù)后遠期治療效果不劣于第2代DES，且出血事件發(fā)生率更低。陳飛等[21-23]收集了不同中心的ISR病例，對比了DCB與DES的療效，結(jié)果提示DCB療效優(yōu)于DES。

由于DCB對進入血管后將藥物釋放到病變部位血管壁時間要求較高；與DES對比，DCB整體體積更大，更難通過某些血管，可能削弱甚至消除治療效果，需要介入經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生進行操作。為此，目前國際上已有RESTORE DCB解決導(dǎo)管輸送至目標(biāo)病變部位期間藥物被洗掉的問題。一項前瞻性、多中心隨機對照研究RESTORE ISR CHINA納入了240例病人，按照1∶1隨機分組，進行9個月及1年隨訪，主要終點是晚期管腔丟失率，結(jié)果顯示，兩種DCB 9個月及1年晚期管腔丟失率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，顯示出RESTORE DCB治療ISR的可能性[24]。

已有大量試驗證明DCB治療ISR的療效不劣于甚至優(yōu)于DES，但仍存在爭議。崔孔勇等[3]收集了183例DES-ISR病人，經(jīng)過1年隨訪發(fā)現(xiàn)，DCB在我國漢族人群中治療藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄的有效率劣于第2代DES(89.0%與97.2%，P非劣效=0.94)。蔡金贊等[25]觀察長期療效的Meta分析中納入了1 363例病人，最長臨床隨訪研究結(jié)果顯示，相較于DCB，新一代DES治療ISR病人可降低靶病變血運重建風(fēng)險，不增加發(fā)生心源性死亡和主要不良心血管事件風(fēng)險。有研究表明，相較于紫杉醇DCB，使用新一代DES治療ISR的病人可改善糖脂代謝，維持血壓穩(wěn)定，可能為ISR病人帶來比較好的療效獲益[26]。

3 小結(jié)與展望

DCB在臨床中擴大應(yīng)用，并不斷發(fā)展。國內(nèi)外臨床嘗試應(yīng)用DCB與其他方式聯(lián)合治療ISR探索更優(yōu)的療效及安全性。崔孔勇等[3]嘗試通過DCB與生物可降解支架聯(lián)合治療ISR期望實現(xiàn)在不植入金屬支架同時取得較大的遠期獲益。楊麗霞等[27]嘗試聯(lián)合應(yīng)用準(zhǔn)分子激光冠狀動脈斑塊消融術(shù)與DCB以提高ISR療效。中醫(yī)學(xué)在不斷積極嘗試論證各種中藥成分如苦參素、姜黃素抑制血管內(nèi)皮增生及血栓形成及制作成DCB的可能性[28]。

隨著各種研究及大型多中心實驗的相繼開展，DCB治療各類ISR中確實可能帶來與DES相似甚至更優(yōu)的療效，且更加安全，同時存在諸多爭議與問題。首先，使用DCB存在彈性回縮的可能，DCB不能有效克服血管彈性回縮，可能使療效受到影響；行DCB后出現(xiàn)嚴(yán)重冠狀動脈夾層，需補救性植入支架等問題亟待解決[29]。由于DCB及DES相關(guān)技術(shù)的不斷更新，今后可能需要更多相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析以尋找ISR的最優(yōu)解決方案。ISR最優(yōu)的治療可能有兩種途徑：①在現(xiàn)有DCB基礎(chǔ)上繼續(xù)增進工藝，將DCB體積進一步縮小，且增加藥物涂層種類，減少藥物在血液中的丟失，使藥物盡可能更多地貼附于病變血管壁上達到治療目的；②在現(xiàn)有DCB的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他方法治療ISR，如DCB聯(lián)合可降解支架及聯(lián)合應(yīng)用準(zhǔn)分子激光冠狀動脈斑塊消融術(shù)對降低病人再狹窄發(fā)生率及不良心血管事件發(fā)生率可能較單純DCB與單純DES更有效。