• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    梔子肝毒性防治的研究進展

    2022-07-07 10:32:26楊新榮李國峰宋沁潔李咸慰吳紅偉李東輝李越峰
    中草藥 2022年13期
    關鍵詞:梔子炮制毒性

    楊新榮,竇 霞,李國峰,宋沁潔,李咸慰,吳紅偉,李東輝,李越峰*

    梔子肝毒性防治的研究進展

    楊新榮1, 2, 3,竇 霞3,李國峰1, 2,宋沁潔1, 2,李咸慰1, 2,吳紅偉1, 2,李東輝1, 2,李越峰1, 2*

    1. 甘肅中醫(yī)藥大學,甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心,甘肅 蘭州 730000 3. 甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

    梔子藥用歷史悠久、使用廣、用量大,具有抗炎、抗病毒、保護神經(jīng)、降糖、調(diào)血脂、保肝利膽等藥理活性,是藥食同源中藥。但關于其肝毒性的報道卻限制了梔子的進一步應用。通過查閱有關梔子肝毒性的文獻,從使用劑量、劑型及給藥途徑、配伍、炮制和受試對象等方面對其進行歸納總結(jié),以期為梔子肝毒性的防治及新藥的開發(fā)提供參考。

    梔子;梔子苷;京尼平;使用劑量;劑型;給藥途徑;配伍;炮制;受試對象;肝毒性

    梔子Ellis為茜草科植物梔子的干燥成熟果實,是藥食同源中藥材,具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒、消腫止痛等功效[1]。主要含有梔子苷、西紅花苷I、西紅花苷II、山梔苷、山梔子苷B、京尼平、龍膽雙糖苷等多種藥效成分[2-3]?,F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抗炎[4]、抗病毒[5]、保護神經(jīng)[6]、降糖、調(diào)血脂、保肝利膽等作用[7-8]。但近年來,關于梔子肝毒性的研究報道較多,已顯著影響了梔子的進一步開發(fā)利用。且有報道指出,中藥肝毒性的發(fā)生與使用劑量超標、配伍和炮制不當?shù)纫蛩孛芮邢嚓P[9]。因此,通過分析、總結(jié)梔子肝毒性的大量文獻發(fā)現(xiàn),調(diào)控使用劑量、改良常用劑型及給藥途徑、合理配伍、科學炮制及注意用藥對象的個體差異均能最大程度地防治梔子肝毒性的發(fā)生。因此,本文從梔子的使用劑量、劑型及給藥途徑、配伍、炮制和受試對象方面進行深入分析并闡述梔子產(chǎn)生肝毒性的原因和相關機制,并對其進行歸納梳理,旨在為臨床上梔子肝毒性的防治及新藥開發(fā)提供參考。

    1 使用劑量

    據(jù)報道梔子的常用劑量為6~10 g,若超過30 g就會誘發(fā)顯著肝毒性[1]。有學者發(fā)現(xiàn)大劑量的梔子水提物、醇提物及其有效成分梔子苷均能促進肝細胞凋亡、造成肝臟損傷[10]。李春楠[11]通過采用CCK-8法比較梔子提取物對肝細胞BRL-3A的肝毒性,發(fā)現(xiàn)其水提物對BRL-3A細胞的毒性高于醇提物。以上研究表明梔子肝毒性的發(fā)生與大劑量使用有緊密關系,且同等劑量下,水提物的肝細胞毒性較強。此外,相關體內(nèi)實驗研究也發(fā)現(xiàn),超劑量梔子單藥水煎液、梔子苷等活性成分同樣有顯著的肝毒性行為[12]。楊洪軍等[13]通過觀察梔子水提物(3.08 g/kg)、醇提物(1.62 g/kg)和梔子苷(0.28 g/kg)對正常大鼠肝臟的損害情況,發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig上述3種物質(zhì)3 d后,其肝質(zhì)量增加、肝指數(shù)增大、肝細胞均出現(xiàn)腫脹和壞死行為,表明該劑量下上述3種物質(zhì)都會產(chǎn)生肝毒性。另外,王清然等[14]對大鼠連續(xù)ig 3種劑量(3、10、30 g/kg)的梔子水提液14 d,發(fā)現(xiàn)除低劑量組未見明顯肝損傷以外,中、高劑量組大鼠肝細胞、小葉間膽管均發(fā)生了不同程度的病變,且高劑量組的損傷更嚴重,表明該肝毒性與梔子水提液的劑量呈正相關。綜上發(fā)現(xiàn),(1)調(diào)控梔子的使用劑量應該是避免其肝毒性危害的前提條件。(2)在劑量確定的條件下,改變提取溶劑可以減弱其肝毒性。

    研究表明,正常大鼠連續(xù)ig梔子提取物0.14、0.28、0.56 g/kg 28 d,給藥14 d時高劑量組肝損傷明顯,給藥28 d時中、高劑量組均有顯著的肝毒性表現(xiàn),但停藥14 d,發(fā)現(xiàn)其水提取液2.26~9.03 g/kg造成的大鼠肝毒性是可以逆轉(zhuǎn)的[15]。而周鳳等[16]通過研究梔子水提液1 g/mL與大鼠肝毒性的時-毒關系,發(fā)現(xiàn)連續(xù)ig梔子水提液10 g/kg 5 d產(chǎn)生的肝損傷略重于12 d和19 d;且在給藥19 d、停藥7 d后的檢測中發(fā)現(xiàn),大鼠肝損傷已恢復。綜上表明,梔子水提液劑量<10 g/kg造成的肝損傷可以逆轉(zhuǎn)復原,且損害程度不會呈現(xiàn)時間相關性;但在劑量>10 g/kg時,其肝毒性不可逆,且與使用劑量、給藥時間呈正相關。因此,選擇合適的用藥量,控制給藥療程對梔子肝毒性的改善有一定作用。

    此外,有研究表明梔子產(chǎn)生肝毒性的化學成分有梔子苷、京尼平、龍膽雙糖苷、梔子苷酸、去乙酰車葉草酸甲酯、西紅花苷I和西紅花苷II等,但以梔子苷為主,其在梔子肝毒性的發(fā)病過程中起重要作用[17-18]。Wei等[19]對實驗大鼠連續(xù)ig高劑量(300 mg/kg)、治療劑量(60 mg/kg)和低劑量(30 mg/kg)梔子苷3 d,發(fā)現(xiàn)高劑量梔子苷具有顯著肝毒性,而治療劑量和低劑量并未發(fā)現(xiàn)肝毒性,這可能與高劑量梔子苷能夠激活關鍵轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor,TFs),誘導肝細胞凋亡有關,表明調(diào)控梔子苷劑量,抑制TFs活化,對防治機體肝損害有重要意義。Tian等[20]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷300 mg/kg能顯著增加大鼠肝臟中總膽汁酸含量,下調(diào)有關膽汁酸代謝及轉(zhuǎn)運的相關基因表達,導致肝臟內(nèi)膽汁酸積聚,誘發(fā)肝臟損傷。另有學者研究表明給實驗大鼠連續(xù)ig低、中、高劑量(25、50、100 mg/kg)梔子苷91 d,發(fā)現(xiàn)中、高劑量組大鼠肝臟出現(xiàn)病理性變化,低劑量組并未發(fā)現(xiàn)肝臟損害,表明梔子肝毒性的發(fā)生與其主要成分梔子苷的用量有關[21]。此外,有報道指出梔子苷肝毒性的發(fā)生與細胞色素P450 2C23基因(cytochrome P450 2C23,)密切相關[22]。周淑娟等[23]對大鼠連續(xù)ig中、低劑量(125、62.5 mg/kg)梔子苷水溶液3 d,發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)肝微粒體CYP3A2酶活性明顯升高,肝毒性表現(xiàn)不明顯;而高劑量(250 mg/kg)組體內(nèi)CYP3A2酶活性卻明顯低于中、低劑量組,大鼠肝毒性表現(xiàn)明顯,表明高劑量梔子苷通過抑制CYP3A2酶活性來產(chǎn)生肝毒性。因此,以梔子提取物及其主要指標成分梔子苷產(chǎn)生肝毒性的使用劑量為準則,換算得出梔子的使用劑量對防治梔子肝毒性的發(fā)生有一定參考價值。

    Miyagoshi等[24]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷的結(jié)構(gòu)在37 ℃、pH 1的胃液環(huán)境中沒有變化,但在三磷酸緩沖液pH 7.0的條件下,其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,表明梔子苷的吸收利用場所可能在腸道內(nèi)。目前,大量研究表明梔子苷在腸道內(nèi)與腸道菌群結(jié)合能夠水解生成京尼平,適量的京尼平會第一時間與肝臟內(nèi)半胱氨酸和含有自由硫氫基的谷胱甘肽結(jié)合;但其過量時,會與甘氨酸等其他氨基酸結(jié)合產(chǎn)生梔子藍等肝毒性絡合物[25]。衛(wèi)璐戈等[26]通過梔子苷、京尼平和梔子藍的體外細胞肝毒性實驗研究,發(fā)現(xiàn)高劑量(1000 μg/mL)梔子苷和梔子藍(1000 μg/mL)對人體肝細胞L02細胞的毒性微弱,但京尼平10~300 μg/mL卻呈現(xiàn)顯著細胞毒性作用,且其毒性與濃度呈相關性,表明同等劑量下,梔子苷和梔子藍較為安全,京尼平是梔子肝毒性的主要物質(zhì)。Li等[27]研究表明在梔子的10種標準成分對大鼠肝臟BRL-3A細胞的毒性評價中,梔子苷、京尼平、京尼平苷-1-龍膽二苷、山梔苷均能抑制細胞活性,但以京尼平的肝毒性最為顯著,且發(fā)現(xiàn)京尼平可以破壞細胞抗氧化防御系統(tǒng),激活核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路,導致肝細胞凋亡甚至壞死。此外,有學者進一步發(fā)現(xiàn)京尼平經(jīng)腸道代謝后會轉(zhuǎn)化為京尼平二醛,京尼平二醛能夠與大鼠肝臟蛋白質(zhì)賴氨酸側(cè)鏈的伯氨基形成共價鍵,表明京尼平二醛對肝蛋白的共價修飾可能在京尼平的肝毒性中起至關重要的作用[28]。因此,破壞梔子苷經(jīng)腸道代謝生產(chǎn)京尼平的途徑,抑制京尼平向京尼平二醛半縮醛結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)化,阻斷其與肝臟蛋白的共價鍵結(jié)合,可能對梔子肝毒性的防治有潛在意義。

    綜上所述,在梔子因使用劑量造成肝毒性的研究中發(fā)現(xiàn),梔子只有在超越規(guī)定劑量時才會誘發(fā)嚴重的肝毒性。其主要毒性成分是梔子苷,梔子苷經(jīng)過機體腸道代謝生成的京尼平是梔子中最強的肝毒性成分,京尼平進一步轉(zhuǎn)化為京尼平二醛,京尼平二醛與肝臟蛋白的共價結(jié)合應該是梔子肝毒性發(fā)生的有效路徑(圖1)。其產(chǎn)生肝毒性的機制(圖2)可能是:(1)抑制機體膽汁酸代謝與轉(zhuǎn)運,造成膽汁酸大量聚集從而損傷肝臟。(2)抑制肝微粒體CYP3A2酶,減弱肝臟代謝,造成毒性成分積累而損傷肝臟。(3)破壞機體氧化平衡系統(tǒng),產(chǎn)生氧化應激反應,激活TFs、NF-κB和MAPK等通路,造成肝細胞損傷。(4)通過自身一系列代謝產(chǎn)物與肝臟蛋白共價鍵結(jié)合而損傷肝臟。

    2 劑型及給藥途徑

    研究表明一種藥物以不同劑型及給藥途徑作用于機體后,其在體內(nèi)的吸收、代謝及作用均有明顯差異[29]。因此,選擇適宜劑型及給藥途徑,對降低藥物不良反應和提高利用度有重要意義。王智勇等[30]通過對比梔子苷50 mg/kg經(jīng)不同給藥途徑誘發(fā)的大鼠肝毒性,發(fā)現(xiàn)給藥30 d后,ig、iv、im、ns 4種給藥方式中誘發(fā)肝臟毒性最輕的是ns,此外,有關梔子苷經(jīng)ns給藥醇質(zhì)體噴霧劑的研究發(fā)現(xiàn),ns給藥能夠突破血腦屏障,提高梔子苷滲透性[31],同時,另有研究表明,桉油具有良好的在體經(jīng)皮促滲透效果,能夠促進梔子苷的在體吸收率[32],表明選擇適宜的劑型及給藥途徑對梔子苷肝毒性的改善、滲透性及吸收率的提高有一定意義。楊明等[33]采用ig(50 mg/kg)、ns(8 mg/kg)、im(8 mg/kg)和尾iv(8 mg/kg)4種給藥途徑觀察實驗大鼠體內(nèi)梔子苷的藥動學變化,發(fā)現(xiàn)4種給藥途徑中梔子苷的生物利用度分別是尾iv>im>ns>ig,表明梔子苷以尾iv途徑給藥優(yōu)勢明顯,真正實現(xiàn)了低劑量、高藥效的臨床追求。此外,Yamano等[34]發(fā)現(xiàn)ig梔子苷320 mg/kg產(chǎn)生的肝毒性與ip京尼平80 mg/kg產(chǎn)生的肝毒性相似,兩者均會明顯升高大鼠血清內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)含量,導致大鼠肝損傷,但ig京尼平80 mg/kg時,ALT和AST未見明顯變化,機體也未表現(xiàn)出肝毒性,表明京尼平的肝毒性顯著強于梔子苷,且改變給藥途徑能夠明顯抑制京尼平對肝臟的損傷。因此,結(jié)合梔子主要成分梔子苷及其代謝產(chǎn)物京尼平的使用劑量,改變其劑型及給藥途徑可能對梔子肝毒性的減弱及生物利用度的提高有重要意義。

    圖1 梔子主要成分梔子苷體內(nèi)代謝誘發(fā)肝毒性示意圖

    圖2 梔子產(chǎn)生肝毒性的相關機制

    3 炮制

    歷代本草著作都有關于中藥炮制的詳細記載,其對監(jiān)控藥材質(zhì)量、增強藥效成分及減弱毒性成分具有重要意義[35]。因此,結(jié)合臨床癥狀選擇合適的梔子炮制品入藥可能對其肝毒性的防治有一定作用。趙淑杰等[36]以高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn),梔子的不同炮制品中梔子苷的含量有顯著差異,炒黃、炒焦、炒炭后含量明顯下降,而姜制、酒制品含量變化不大,表明加熱炒制有利于梔子肝毒性成分的減少。孫娜等[37]通過比較梔子不同炮制品中梔子苷、綠原酸和西紅花苷I的含量發(fā)現(xiàn),以上3種成分在梔子、炒梔子和焦梔子內(nèi)的含量依次遞減,表明炮制能夠影響梔子的化學成分含量,可能對其肝毒性的改善有一定意義。此外,李會芳等[38]通過偏最小二乘回歸法觀察連續(xù)ig梔子不同炮制品水提液(7.5 g/kg)3 d后大鼠體內(nèi)主要指標成分梔子苷與肝毒性的關系,發(fā)現(xiàn)梔子苷的變量重要性值均大于0.8,且其肝毒性順序為生梔子>炒梔子>姜梔子,表明炮制能夠不同程度的減輕其肝毒性。劉靜婷[17]也研究表明連續(xù)ig SD大鼠不同的梔子炮制品水提液相同劑量(7.5 g/kg)3 d,發(fā)現(xiàn)各炮制品對正常大鼠的肝毒性強弱順序為生梔子>炒梔子>姜梔子>焦梔子>炭梔子;且得出梔子炮制前后6種化學成分的肝毒性大小為梔子苷>西紅花苷I>京尼平龍膽雙糖苷>西紅花苷II>去乙酰車葉草酸甲酯>梔子苷酸,表明生梔子及梔子苷的肝毒性最強。綜上所述,炮制對梔子苷在內(nèi)的梔子多種化學成分的影響很大,科學合理炮制,可能對梔子肝毒性的改善有一定作用。因此,結(jié)合臨床癥狀選擇合適的梔子炮制品用藥,既可以發(fā)揮其藥效,提高治療效果,又可以降低其對肝臟的損傷,對其肝毒性的防治具有重要的臨床參考意義。

    4 配伍

    配伍不僅有明顯增效作用,還有顯著減毒功能,對保證臨床療效、控制用藥安全、實現(xiàn)新藥開發(fā)有重要意義。相關研究表明梔子的合理配伍能夠顯著降低其毒性成分梔子苷、西紅花苷I和西紅花苷II的提取率[39]。羅羽莎等[40]指出梔子與相關中藥的配伍使用能夠顯著減弱其肝毒性、增強藥效和安全性,這對梔子配伍減毒和解毒的進一步科學研究有重要指導意義。王書妍等[41]研究表明梔子與川楝子、訶子(共48 g/kg)等比例配伍使用后,復方藥液內(nèi)梔子苷的含量要低于單味梔子藥液,對小鼠的肝毒性損傷也明顯弱于梔子組,提示梔子復方的配伍很合理,能夠起到減弱梔子肝毒性的作用。王坤等[42]通過對比梔子水提液(12 g/kg)與茵陳蒿湯對大鼠肝臟損傷情況,發(fā)現(xiàn)茵陳蒿湯組大鼠肝損傷較梔子組有顯著改善,表明復方茵陳蒿湯內(nèi)中藥的合理配伍能夠減輕或消除梔子的肝毒性。另有學者連續(xù)ig大鼠10倍臨床用量的梔子加黃連解毒湯水提液3 d,發(fā)現(xiàn)肝組織內(nèi)各項指標均比梔子組有顯著改善,表明黃連解毒湯對大劑量梔子所導致的肝毒性具有顯著的抑制作用,這可能與黃連解毒湯內(nèi)相關中藥成分在水溶液條件下能夠與梔子毒效成分起反應有關[43]。

    此外,大量相關研究[44-45]表明,梔子與淡豆豉1∶1配伍(23.4 g/kg)能夠顯著提高細胞存活率,降低大鼠血清內(nèi)ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平和細胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量,具有減弱梔子肝毒性的作用,這可能與淡豆豉藥效成分染料木素、大豆苷元保護線粒體、抑制其介導的細胞凋亡途徑有關。同時,郎霞[46]發(fā)現(xiàn)甘草能夠降低梔子誘導的黃疸模型大鼠肝毒性,其最佳比列為1∶1,這可能與甘草能夠降低梔子苷的溶出,降低京尼平的肝毒性有關。因此,結(jié)合患者病情、選擇恰當?shù)闹兴帍头脚湮闂d子可能對減弱其肝毒性、增強藥效、提高臨床療效有一定價值。但具體是相關復方內(nèi)哪種成分減弱了梔子的肝毒性目前尚不清楚,有待今后進一步實驗驗證。

    5 受試對象

    不同種屬的動物,由于個體差異,其對同一種藥物的敏感性有明顯差異。李德鳳等[47]通過觀察不同種系(SD、Wistar)月齡大鼠和小鼠的體質(zhì)量、肝質(zhì)量及血清內(nèi)ALT和AST活性,發(fā)現(xiàn)梔子苷280 mg/kg對大鼠具有顯著肝毒性,梔子苷560 mg/kg對小鼠沒有明顯肝毒性,當劑量達到1860 mg/kg時小鼠才出現(xiàn)肝毒性,表明梔子苷對大鼠、小鼠肝毒性的靈敏度有顯著差異,這可能與大鼠、小鼠本身的構(gòu)造差異、相關基因和耐藥性有關。此外,劉琦等[48]連續(xù)ig實驗小鼠不同劑量的梔子苷1周,發(fā)現(xiàn)其正常劑量組(28 mg/kg)和15倍劑量組(420 mg/kg)的肝毒性不顯著,只有30倍劑量組(840 mg/kg)和45倍劑量組(1260 mg/kg)的肝毒性顯著,表明梔子苷對實驗小鼠的肝損傷行為極弱。但張海虹等[49]發(fā)現(xiàn)ig實驗大鼠梔子苷180 mg/kg就會對其造成顯著的肝損傷行為。以上研究表明梔子的肝毒性在不同實驗動物個體中有顯著差異。因此,結(jié)合梔子苷用量,針對大、小鼠個體產(chǎn)生肝損傷的差異性,繼續(xù)深入研究,爭取弄清楚是機體哪些基因造成的,并結(jié)合梔子的臨床藥理作用,預測其療效是否在不同的實驗動物身上也存在顯著差異,這對今后梔子的減毒增效及開發(fā)相關靶向基因藥物有潛在意義。

    6 結(jié)語與展望

    梔子肝毒性的發(fā)生與其使用劑量、劑型及給藥途徑、炮制、配伍和用藥對象都有密切的關系。如何精準防治其肝毒性,應從以下方面出發(fā)。(1)確切用藥對象的機體差異,不同個體對梔子的受藥和耐藥有顯著區(qū)別,應該做到因人而異。(2)嚴格控制梔子的用藥劑量,藥能治病,也能致病,在梔子本身質(zhì)量不存在問題的前提下,使用劑量是其肝毒性發(fā)生的最主要因素。(3)注重梔子劑型及給藥途徑的選擇,同為梔子,ig和iv所產(chǎn)生的治療作用和不良反應有明顯的不同,這對通過改良劑型及給藥途徑來防治其肝毒性有一定的參考價值。(4)注意梔子的炮制品和配伍用藥,炮制和配伍是改變藥物性質(zhì)的主要手段,在減毒增效方面有獨特優(yōu)勢,這對其自身藥效的發(fā)揮及毒性的防治有重要的意義。

    因此,結(jié)合梔子肝毒性防治的研究進展,對其新藥的開發(fā)進行探討。首先,以上研究表明,梔子主要的吸收利用場所是腸道,其肝毒性成分的生成也是在腸道內(nèi)完成,其一系列的代謝離不開相關腸道菌群的參加。其次,因為個體差異的存在,梔子的毒性受到了挑戰(zhàn),如以上動物實驗所示,相同劑量的梔子對大、小鼠的肝毒性完全不一樣,這可能與其個體內(nèi)基因的差異性有關。第三,梔子的炮制及配伍也會顯著影響其肝毒性。因此,結(jié)合以上3點,依據(jù)梔子的體內(nèi)吸收利用情況及用藥個體的實際病情,進行梔子科學炮制與配伍,對優(yōu)選所得的復方開展制劑工藝和質(zhì)量標準的研究以及所得產(chǎn)品的藥效學考察,對開展吸收利用較好、肝毒性較低的梔子腸溶性靶向基因藥物的研發(fā)有重要意義。

    利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

    [1] 中國藥典[S]. 一部. 2020: 293.

    [2] 李海波, 馬金鳳, 龐倩倩, 等. 梔子的化學成分研究 [J]. 中草藥, 2020, 51(22): 5687-5697.

    [3] 羅家敏, 高雯, 李萍. 指紋圖譜結(jié)合一測多評法的梔子質(zhì)量控制方法研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(11): 3480-3486.

    [4] 吳先昊, 鄧紹勇, 王小青, 等. 梔子果實性狀、化學成分與其消炎利膽作用的關系研究 [J]. 中草藥, 2021, 52(23): 7229-7235.

    [5] 李菲, 趙新亞, 趙雪梅, 等. 銀花青蒿梔子方抗A6型柯薩奇病毒活性成分的分離 [J]. 中草藥, 2022, 53(5): 1365-1371.

    [6] 王立, 潘海鷗, 錢海峰, 等. 梔子中京尼平苷及藏紅花素的神經(jīng)保護作用研究進展 [J]. 中草藥, 2017, 48(12): 2564-2571.

    [7] Xiao W P, Li S M, Wang S Y,. Chemistry and bioactivity of[J]., 2017, 25(1): 43-61.

    [8] 王清然, 鄧中平. 梔子肝臟毒性研究進展 [J]. 中成藥, 2016, 38(6): 1351-1354.

    [9] 李芝奇, 范琦琦, 陳美琳, 等. 中藥肝毒性的物質(zhì)基礎與作用機制研究進展 [J]. 中草藥, 2021, 52(13): 4082-4095.

    [10] Yang X, Yao J, Luo Y,. P38 MAP kinase mediates apoptosis after genipin treatment in non-small-cell lung cancer H1299 cells via a mitochondrial apoptotic cascade [J]., 2013, 121(4): 272-281.

    [11] 李春楠. 中藥梔子不良反應與肝腎毒性機制研究 [D]. 南昌: 江西中醫(yī)藥大學, 2020.

    [12] 馮筱懿. 中藥梔子及其成分梔子苷對腎臟毒性及機制初步研究 [D]. 北京: 首都醫(yī)科大學, 2016.

    [13] 楊洪軍, 付梅紅, 吳子倫, 等. 梔子對大鼠肝毒性的實驗研究 [J]. 中國中藥雜志, 2006, 31(13): 1091-1093.

    [14] 王清然, 周斌, 張澤安, 等. 梔子水提物致大鼠肝臟毒性的時效與量效關系 [J]. 中成藥, 2017, 39(4): 689-694.

    [15] 李會芳, 張海虹, 郎霞. 梔子提取物對正常和黃疸模型大鼠慢性肝腎毒性對比研究 [J]. 中國臨床藥理學雜志, 2020, 36(22): 3755-3759.

    [16] 周鳳, 張凱, 蔡志偉, 等. 基于蛋白質(zhì)組學分析梔子水提液肝損傷時-毒關系及其機制 [J]. 中國中藥雜志, 2021, 46(1): 162-170.

    [17] 劉靜婷. 梔子不同炮制品化學成分變化與肝腎損傷的關聯(lián)性分析研究 [D]. 太原: 山西中醫(yī)藥大學, 2020.

    [18] Zhou Y X, Zhang R Q, Rahman K,. Diverse pharmacological activities and potential medicinal benefits of geniposide [J]., 2019, 2019: 4925682.

    [19] Wei J Y, Man Q, Ding C,. Proteomic investigations of transcription factors critical in geniposide-mediated suppression of alcoholic steatosis and in overdose- induced hepatotoxicity on liver in rats [J]., 2019, 18(11): 3821-3830.

    [20] Tian J Z, Zhu J J, Yi Y,. Dose-related liver injury of geniposide associated with the alteration in bile acid synthesis and transportation [J]., 2017, 7(1): 8938.

    [21] Tian J Z, Yi Y, Zhao Y,. Oral chronic toxicity study of geniposide in rats [J]., 2018, 213: 166-175.

    [22] 胡燕珍, 李德鳳, 張毅, 等. 基于基因組學策略的京尼平苷肝毒性標志基因研究 [J]. 中國中藥雜志, 2019, 44(19): 4234-4240.

    [23] 周淑娟, 李強, 劉衛(wèi)紅, 等. 梔子苷對大鼠肝指數(shù)、肝功能及肝臟微粒體中CYP3A2的影響 [J]. 中醫(yī)研究, 2010, 23(3): 20-22.

    [24] Miyagoshi M, Amagaya S, Ogihara Y. Structural transformation of geniposide, gardenoside, and related compounds in rat gastrointestinal contents [J]., 1988, 54(6): 556-557.

    [25] Akao T, Kobashi K, Aburada M. Enzymic studies on the animal and intestinal bacterial metabolism of geniposide [J]., 1994, 17(12): 1573-1576.

    [26] 衛(wèi)璐戈, 張海虹, 李會芳. 梔子苷、京尼平、梔子藍的體內(nèi)外肝毒性對比研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2019, 37(2): 311-314.

    [27] Li C N, Lan M, Lv J W,. Screening of the hepatotoxic components in fructus gardeniae and their effects on rat liver BRL-3A cells [J]., 2019, 24(21): 3920.

    [28] Li Y, Pan H, Li X B,. Role of intestinal microbiota-mediated genipin dialdehyde intermediate formation in geniposide-induced hepatotoxicity in rats [J]., 2019, 377: 114624.

    [29] 曹志剛, 王弘, 張華, 等. 苦參堿不同給藥途徑對小鼠腸道菌群的影響 [J]. 中國農(nóng)業(yè)大學學報, 2021, 26(7): 69-77.

    [30] 王智勇, 張海燕, 楊明, 等. 京尼平苷四種不同給藥途徑的肝毒性初步研究 [J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學進展, 2013, 13(5): 824-827.

    [31] 宋艷麗, 韓騰飛, 李莎莎, 等. 梔子苷經(jīng)鼻給藥醇質(zhì)體噴霧劑的制備及其體外鼻黏膜滲透性研究 [J]. 中草藥, 2013, 44(9): 1105-1110.

    [32] 王鵬, 聞鐵柱, 康怡. 基于經(jīng)皮微透析的桉油在體促滲活性及其皮膚刺激性評價 [J]. 中草藥, 2018, 49(23): 5561-5567.

    [33] 楊明, 陳曉燕, 張海燕, 等. 梔子苷4種不同給藥途徑的藥動學研究 [J]. 中國新藥雜志, 2010, 19(9): 746-749, 754.

    [34] Yamano T, Tsujimoto Y, Noda T,. Hepatotoxicity of geniposide in rats [J]., 1990, 28(7): 515-519.

    [35] 王玉霞, 周在富. 中藥炮制技術(shù)的相關問題及研究進展 [J]. 中國當代醫(yī)藥, 2021, 28(10): 190-193.

    [36] 趙淑杰, 楊穎, 梁大雪, 等. 梔子及不同炮制品中梔子苷的含量分析 [J]. 中國中藥雜志, 1994, 19(10): 601-602.

    [37] 孫娜, 徐鋼, 趙遠, 等. HPLC測定梔子不同炮制品中梔子苷、綠原酸和西紅花苷I含量 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2014, 20(19): 50-53.

    [38] 李會芳, 劉靜婷, 郎霞, 等. 基于偏最小二乘法關聯(lián)分析梔子不同炮制品化學成分與肝腎毒性 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(9): 1890-1896.

    [39] 竇志華, 姜曉燕, 張琳, 等. 方劑配伍對茵陳蒿湯中15種成分提取率的影響 [J]. 中草藥, 2015, 46(12): 1753-1758.

    [40] 羅羽莎, 聞俊, 周婷婷. 梔子肝毒性及配伍減毒研究進展 [J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2021, 39(7): 119-123.

    [41] 王書妍, 包玉敏, 王月英. 蒙藥復方三子湯組分藥材川楝子與梔子、訶子配伍前后梔子苷含量的HPLC法測定及其小鼠急性肝毒性研究 [J]. 化學試劑, 2015, 37(5): 403-405.

    [42] 王坤, 金若敏, 陳長勛. 茵陳蒿湯與梔子肝毒性的比較研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2013, 29(1): 8-12.

    [43] 王坤, 金若敏, 陳長勛. 梔子與黃連解毒湯肝毒性的比較研究 [J]. 中國中藥雜志, 2013, 38(14): 2365-2369.

    [44] 任艷青, 甄亞欽, 李葆林, 等. 淡豆豉與梔子配伍降低梔子肝臟毒性的研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 2017, 33(4): 94-97.

    [45] 任艷青, 田宇柔, 王心茹, 等. 染料木素及大豆苷元調(diào)控線粒體介導的細胞凋亡減輕京尼平誘導的肝細胞損傷 [J]. 中藥藥理與臨床, 2021, 37(1): 130-135.

    [46] 郎霞. 甘草降低梔子肝腎毒性的作用機制及物質(zhì)基礎初步研究 [D]. 太原: 山西中醫(yī)藥大學, 2020.

    [47] 李德鳳, 成龍, 吳宏偉, 等. 京尼平苷對SD大鼠, Wistar大鼠與ICR小鼠肝毒性的比較研究 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2007, 13(4): 31-33.

    [48] 劉琦, 祿保平, 賈睿. 應用梔子苷灌胃建立小鼠肝損傷模型的實驗研究 [J]. 中醫(yī)學報, 2013, 28(7): 994-996.

    [49] 張海虹, 衛(wèi)璐戈, 李會芳. 梔子苷對正常和黃疸模型大鼠的亞急性肝、腎毒性 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2018, 24(20): 140-144.

    Research progress on prevention and treatment of hepatotoxicity induced by

    YANG Xin-rong1, 2, 3, DOU Xia3, LI Guo-feng1, 2, SONG Qin-jie1, 2, LI Xian-wei1, 2, WU Hong-wei1, 2, LI Dong-hui1, 2, LI Yue-feng1, 2

    1. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China 2. Gansu Province Chinese Medicine Pharmaceutical Process Engineering Research Center, Lanzhou 730000, China 3. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China

    Zhizi () has a long medicinal history, with wide application and large usage. It has anti-inflammatory, antiviral, neuroprotection, hypoglycemic, blood-lipid regulating, hepatoprotective and choleretic activities. It is the first batch of edible and medicinal herbs. However, related reports about its liver toxicity limit the further development of. By consulting a large number of literatures on hepatotoxicity induced by, dosage, dosage form and route of administration, compatibility, processing and subjects were summarized in this article, in order to provide reference for prevention and treatment of hepatotoxicity induced byand development of new drugs.

    Ellis; geniposide; genipin; dosage; dosage form; route of administration; compatibility; processing; subject; liver toxicity

    R285.53

    A

    0253 - 2670(2022)13 - 4170 - 07

    10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.030

    2021-12-30

    國家自然科學基金資助項目(81460611);國家自然科學基金資助項目(81960713);國家自然科學基金資助項目(82160750);甘肅省教育廳產(chǎn)業(yè)支撐計劃項目(2021CYZC-21);甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心開放課題(ZYGY202003);科技創(chuàng)新服務平臺建設項目(18JR2TA017);中央引導地方科技發(fā)展專項資金項目(30440323);甘肅省高等學校產(chǎn)業(yè)支撐計劃項目(2020C-09);民生科技專項(科技特派員專題)(20CX9NA070)

    楊新榮(1990—),男,碩士研究生,主要從事中藥及復方加工炮制機制及活性成分研究。E-mail: 1678365753@qq.com

    李越峰,教授,博士生導師,博士后,主要從事中藥及復方加工炮制機制及活性成分研究。E-mail: lyfyxk@126.com

    [責任編輯 崔艷麗]

    猜你喜歡
    梔子炮制毒性
    動物之最——毒性誰最強
    炮制專家王琦論現(xiàn)代中藥炮制研究的“2個時期3個階段”
    中成藥(2018年12期)2018-12-29 12:25:50
    清熱消暑山梔子
    梔子(趙潤懷 攝)
    3種姜汁炮制后厚樸對大鼠胃黏膜損傷的抑制作用
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:58
    清半夏炮制工藝的優(yōu)化
    中成藥(2018年9期)2018-10-09 07:18:38
    探討常用藏藥材的炮制方法
    西藏科技(2016年5期)2016-09-26 12:16:40
    六月梔子香
    金色年華(2016年11期)2016-02-28 01:42:20
    RGD肽段連接的近紅外量子點對小鼠的毒性作用
    少年情懷,梔子初心
    90打野战视频偷拍视频| 国产黄频视频在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 咕卡用的链子| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 欧美xxⅹ黑人| 99re6热这里在线精品视频| 久热这里只有精品99| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 黄片播放在线免费| 青草久久国产| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 女人久久www免费人成看片| 国产91精品成人一区二区三区 | 亚洲 国产 在线| 不卡av一区二区三区| 伦理电影免费视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲精品自拍成人| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲欧美色中文字幕在线| 成人国产一区最新在线观看| 国产亚洲av高清不卡| av在线播放精品| 欧美中文综合在线视频| 成年人黄色毛片网站| 久久久久国内视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 亚洲精品国产区一区二| 咕卡用的链子| 久久久久久久精品精品| 高清在线国产一区| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲免费av在线视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 中国美女看黄片| 天堂中文最新版在线下载| 国产亚洲精品久久久久5区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| www.999成人在线观看| 另类亚洲欧美激情| 美女国产高潮福利片在线看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 老司机影院毛片| 国产在线免费精品| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 精品人妻1区二区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产日韩欧美视频二区| 欧美日韩精品网址| 精品久久久精品久久久| 国产人伦9x9x在线观看| 精品久久久久久电影网| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 永久免费av网站大全| 女性生殖器流出的白浆| 日本精品一区二区三区蜜桃| 青春草视频在线免费观看| 日本五十路高清| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产成人欧美| 亚洲三区欧美一区| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产精品av久久久久免费| 女人久久www免费人成看片| 亚洲av美国av| 精品视频人人做人人爽| 丝袜喷水一区| 亚洲精品一区蜜桃| 狂野欧美激情性bbbbbb| 无限看片的www在线观看| 国产精品一区二区免费欧美 | 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 精品福利观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 老司机深夜福利视频在线观看 | 岛国毛片在线播放| 国产淫语在线视频| 国产成人系列免费观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲全国av大片| 一区二区三区激情视频| 国产精品1区2区在线观看. | 自线自在国产av| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲全国av大片| 18禁观看日本| 亚洲 国产 在线| 12—13女人毛片做爰片一| 老司机靠b影院| 亚洲熟女毛片儿| 久热爱精品视频在线9| 欧美性长视频在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 美女福利国产在线| 国产精品一区二区免费欧美 | 久久久精品免费免费高清| 在线观看人妻少妇| 无遮挡黄片免费观看| 免费黄频网站在线观看国产| 国产成人欧美| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品1区2区在线观看. | 国产在线一区二区三区精| 久久精品国产a三级三级三级| 中文字幕制服av| 久久国产精品影院| a 毛片基地| 一级黄色大片毛片| 啦啦啦啦在线视频资源| 丰满饥渴人妻一区二区三| 亚洲全国av大片| 精品亚洲成a人片在线观看| 丁香六月天网| 日韩视频在线欧美| 欧美精品高潮呻吟av久久| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 日韩视频在线欧美| 国产精品久久久人人做人人爽| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产免费现黄频在线看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| a级片在线免费高清观看视频| 成年人免费黄色播放视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产不卡av网站在线观看| www.999成人在线观看| 十八禁网站网址无遮挡| 国产精品久久久人人做人人爽| 人妻 亚洲 视频| 99国产精品免费福利视频| 91成年电影在线观看| 亚洲九九香蕉| 久久99一区二区三区| 美女大奶头黄色视频| 久久久久国内视频| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲人成电影观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲精华国产精华精| 香蕉丝袜av| 性色av乱码一区二区三区2| 国产一卡二卡三卡精品| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 黑人操中国人逼视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产又色又爽无遮挡免| cao死你这个sao货| 国产男女内射视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产亚洲av高清不卡| 午夜精品国产一区二区电影| 99久久人妻综合| 国产成人精品无人区| 男女边摸边吃奶| 日韩大码丰满熟妇| 女警被强在线播放| 桃花免费在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面 | 国产一区二区 视频在线| 国精品久久久久久国模美| 五月天丁香电影| 天堂俺去俺来也www色官网| 久久久久久久大尺度免费视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 男人添女人高潮全过程视频| 精品少妇黑人巨大在线播放| 91av网站免费观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 91国产中文字幕| 日韩中文字幕视频在线看片| 午夜成年电影在线免费观看| 窝窝影院91人妻| 丰满少妇做爰视频| 日韩一区二区三区影片| 另类精品久久| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 亚洲av男天堂| 欧美大码av| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 一二三四社区在线视频社区8| 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲天堂av无毛| 久久久国产一区二区| 丁香六月欧美| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| h视频一区二区三区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 90打野战视频偷拍视频| 男女下面插进去视频免费观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 操出白浆在线播放| 首页视频小说图片口味搜索| 精品第一国产精品| 国产av国产精品国产| 久久久久网色| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 男人添女人高潮全过程视频| 久久亚洲国产成人精品v| 视频区欧美日本亚洲| 老鸭窝网址在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 午夜成年电影在线免费观看| 一级毛片精品| 五月天丁香电影| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 精品视频人人做人人爽| 国产亚洲欧美在线一区二区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 一区二区三区精品91| 欧美黄色淫秽网站| 国产精品一区二区免费欧美 | 91麻豆精品激情在线观看国产 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产成人精品久久二区二区91| 这个男人来自地球电影免费观看| 日本vs欧美在线观看视频| 国产亚洲欧美精品永久| 多毛熟女@视频| 丝袜美足系列| 亚洲三区欧美一区| 少妇精品久久久久久久| 十八禁网站网址无遮挡| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 视频区图区小说| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 999久久久国产精品视频| 欧美黑人精品巨大| 91成年电影在线观看| 18在线观看网站| av网站在线播放免费| 91大片在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影 | bbb黄色大片| 国产激情久久老熟女| 中文字幕高清在线视频| 下体分泌物呈黄色| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产一卡二卡三卡精品| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲国产欧美网| 黄色视频在线播放观看不卡| 中文字幕制服av| 他把我摸到了高潮在线观看 | 90打野战视频偷拍视频| tocl精华| 大码成人一级视频| 成人三级做爰电影| 国产一区二区 视频在线| 日韩中文字幕欧美一区二区| 日本欧美视频一区| 黑丝袜美女国产一区| 热99re8久久精品国产| 两个人看的免费小视频| 久久国产精品影院| 欧美97在线视频| 美女高潮到喷水免费观看| av网站免费在线观看视频| 日本wwww免费看| 中文字幕高清在线视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产麻豆69| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 999久久久精品免费观看国产| 国产免费av片在线观看野外av| 国产有黄有色有爽视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 两个人看的免费小视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 免费观看人在逋| 国产国语露脸激情在线看| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 热99re8久久精品国产| 国产男人的电影天堂91| 在线观看舔阴道视频| 午夜视频精品福利| 一区二区日韩欧美中文字幕| 人妻一区二区av| 中国美女看黄片| 多毛熟女@视频| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 亚洲成人免费av在线播放| 国产一区二区激情短视频 | 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲中文字幕日韩| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| tocl精华| 国产成人av激情在线播放| 99热全是精品| 久久中文看片网| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久 | 国产av一区二区精品久久| 交换朋友夫妻互换小说| 女人精品久久久久毛片| 久久精品国产综合久久久| 午夜精品国产一区二区电影| 一个人免费在线观看的高清视频 | 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品久久久久成人av| tube8黄色片| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲综合色网址| 欧美日韩精品网址| 国产主播在线观看一区二区| 性色av乱码一区二区三区2| 热99re8久久精品国产| 久久 成人 亚洲| 国产亚洲一区二区精品| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品av久久久久免费| 男人操女人黄网站| 欧美国产精品一级二级三级| 下体分泌物呈黄色| 久久久精品免费免费高清| 麻豆av在线久日| 黑人欧美特级aaaaaa片| 婷婷成人精品国产| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲熟女精品中文字幕| 成人影院久久| 韩国高清视频一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三 | 99精品久久久久人妻精品| 精品一区二区三区av网在线观看 | √禁漫天堂资源中文www| 国产精品一二三区在线看| 欧美黑人欧美精品刺激| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲精品国产色婷婷电影| 蜜桃国产av成人99| 国产免费现黄频在线看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品久久久久久精品古装| 精品少妇黑人巨大在线播放| 午夜精品久久久久久毛片777| 久久国产亚洲av麻豆专区| 男女午夜视频在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 日韩一区二区三区影片| 亚洲成av片中文字幕在线观看| bbb黄色大片| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲一区二区三区欧美精品| 久久综合国产亚洲精品| 成人av一区二区三区在线看 | 久久青草综合色| 新久久久久国产一级毛片| 精品免费久久久久久久清纯 | 在线观看免费视频网站a站| 1024视频免费在线观看| 一级毛片电影观看| 日本av免费视频播放| 国产男女内射视频| 欧美日韩精品网址| 国产一卡二卡三卡精品| 69精品国产乱码久久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久热这里只有精品99| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日韩制服骚丝袜av| 99久久99久久久精品蜜桃| 成年动漫av网址| 91国产中文字幕| 国产免费视频播放在线视频| 男女无遮挡免费网站观看| 久久精品亚洲av国产电影网| 欧美精品av麻豆av| 丝袜在线中文字幕| 亚洲中文av在线| 一本色道久久久久久精品综合| 啦啦啦啦在线视频资源| 色94色欧美一区二区| 午夜久久久在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产极品粉嫩免费观看在线| 日韩免费高清中文字幕av| 他把我摸到了高潮在线观看 | 嫁个100分男人电影在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看 | 黄色毛片三级朝国网站| 精品视频人人做人人爽| 波多野结衣一区麻豆| 精品卡一卡二卡四卡免费| 日韩视频在线欧美| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 欧美黑人精品巨大| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产欧美网| 在线精品无人区一区二区三| 国产成人欧美在线观看 | 久久精品国产亚洲av高清一级| 高潮久久久久久久久久久不卡| 韩国精品一区二区三区| 高清黄色对白视频在线免费看| 人人澡人人妻人| 国产在线观看jvid| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产av国产精品国产| 日韩电影二区| 最黄视频免费看| 久久久久网色| 90打野战视频偷拍视频| 人妻久久中文字幕网| 热re99久久精品国产66热6| 久久女婷五月综合色啪小说| 亚洲精品国产一区二区精华液| 婷婷成人精品国产| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 精品少妇内射三级| 国产精品国产av在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品一二三| 女人精品久久久久毛片| 韩国高清视频一区二区三区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 淫妇啪啪啪对白视频 | 日本黄色日本黄色录像| 国产区一区二久久| 日韩一区二区三区影片| 久久人妻熟女aⅴ| 我的亚洲天堂| 18禁观看日本| 黑丝袜美女国产一区| 日本一区二区免费在线视频| 97精品久久久久久久久久精品| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲欧洲日产国产| 午夜免费成人在线视频| 波多野结衣一区麻豆| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 天堂8中文在线网| 精品亚洲成国产av| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| a级毛片黄视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 一区二区三区四区激情视频| 成年动漫av网址| 性少妇av在线| 婷婷成人精品国产| 免费看十八禁软件| 一本综合久久免费| 亚洲精品美女久久av网站| 精品一区在线观看国产| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 日韩 亚洲 欧美在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产精品久久久人人做人人爽| 人人妻人人澡人人看| 欧美日韩av久久| 岛国毛片在线播放| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 美女午夜性视频免费| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 97精品久久久久久久久久精品| 久久中文字幕一级| 亚洲色图综合在线观看| 热99久久久久精品小说推荐| 久久久久视频综合| av天堂在线播放| 午夜精品久久久久久毛片777| 黄色视频在线播放观看不卡| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久九九热精品免费| 国产老妇伦熟女老妇高清| 欧美黑人欧美精品刺激| 考比视频在线观看| 精品国产一区二区久久| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产黄色免费在线视频| 亚洲欧美清纯卡通| av有码第一页| 黑人欧美特级aaaaaa片| 一区福利在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲全国av大片| 中文欧美无线码| 一级a爱视频在线免费观看| 国产伦人伦偷精品视频| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲人成77777在线视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 免费在线观看完整版高清| 多毛熟女@视频| 日韩电影二区| 各种免费的搞黄视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 亚洲欧美激情在线| 一级,二级,三级黄色视频| 免费日韩欧美在线观看| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品一区二区免费欧美 | 色综合欧美亚洲国产小说| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产精品久久久久久精品古装| 男女边摸边吃奶| 手机成人av网站| 精品福利永久在线观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 深夜精品福利| 成人影院久久| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产片内射在线| 欧美黑人精品巨大| 成人三级做爰电影| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久久久久国产电影| 国产精品成人在线| 99热全是精品| 1024视频免费在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 一级片免费观看大全| 欧美性长视频在线观看| 日韩欧美免费精品| 亚洲成人手机| 亚洲中文av在线| 国产1区2区3区精品| www.av在线官网国产| 亚洲精品久久午夜乱码| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 大片电影免费在线观看免费| 日本91视频免费播放| 成人国语在线视频| 新久久久久国产一级毛片| 日韩制服骚丝袜av| 丝瓜视频免费看黄片| 视频区图区小说| 久久人人97超碰香蕉20202| 精品国产一区二区久久| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲国产av影院在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 精品熟女少妇八av免费久了| 欧美亚洲日本最大视频资源| 两性夫妻黄色片| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产黄频视频在线观看| 激情视频va一区二区三区| 桃红色精品国产亚洲av| 性色av一级| 亚洲美女黄色视频免费看| 黄色 视频免费看| 成年人黄色毛片网站| 美女视频免费永久观看网站| 欧美日韩一级在线毛片| 嫩草影视91久久| 久久这里只有精品19| 亚洲精品一区蜜桃| 成人国产av品久久久| 国产高清国产精品国产三级| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲国产精品一区三区| 宅男免费午夜| 久久青草综合色| av有码第一页| 国产亚洲精品一区二区www | 一本久久精品| 男女免费视频国产| 一级黄色大片毛片| 久久九九热精品免费| 老司机靠b影院| 女警被强在线播放| 精品人妻1区二区| 91麻豆av在线| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美激情 高清一区二区三区| 色视频在线一区二区三区| 99re6热这里在线精品视频| av国产精品久久久久影院| 国产免费现黄频在线看| 搡老熟女国产l中国老女人| 精品国产乱码久久久久久男人| 老司机影院成人| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲熟女毛片儿| 中文字幕人妻熟女乱码| 丝瓜视频免费看黄片|