黃酮類成分抗肝纖維化作用及其機制的研究進展

馬 婷，鄺曉嵐，蔡婉娜，劉 博，徐方方

黃酮類成分抗肝纖維化作用及其機制的研究進展

馬 婷，鄺曉嵐，蔡婉娜，劉 博，徐方方*

廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510006

肝纖維化是肝臟對各種急慢性肝損傷進行的一種創(chuàng)傷修復過程，以細胞外基質的過度增生與異常沉積為主要病理特征，其持續(xù)發(fā)展會惡化為肝硬化、肝癌等疾病。肝纖維化具有可逆性，減輕或逆轉肝纖維化被認為是預防肝硬化、肝癌的重要手段。研究表明，黃酮類成分具有抗肝纖維化的作用，其作用機制與抗炎、抗氧化應激、抗凋亡、抑制細胞外基質的異常堆積等有關。黃酮類成分通過多通路、多靶點減輕或逆轉肝纖維化進程，近年來備受學者重視。對近10年來國內外報道的具有抗肝纖維化活性的黃酮類成分及其作用機制進行總結，以期為開發(fā)黃酮類抗肝纖維化藥物提供參考。

黃酮類成分；肝纖維化；作用機制；信號通路；抗炎；抗氧化應激；抗凋亡

肝纖維化是指多種致病因素持續(xù)刺激肝組織，致使細胞外基質（extracellular matrix，ECM）穩(wěn)態(tài)失衡，過度積聚的一種過程[1-2]。主要因素包括藥物和毒物損傷、自身免疫性肝病、慢性肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、膽道梗阻、膽汁瘀積以及遺傳性代謝疾病等。在肝損傷過程中，受損上皮細胞、纖維化組織微環(huán)境等可以直接或間接誘導激活肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）。活化的HSCs獲得肌成纖維細胞表型，ECM過度沉積，形成大量瘢痕組織，最終衍變?yōu)楦卫w維化[3-5]。研究表明，減弱或消除肝纖維化的多種致病因素可在一定程度上逆轉肝纖維化。因此早期干預治療肝纖維化對降低重癥肝病的發(fā)病率有重要的預防意義[6]。目前臨床尚無有效治療肝纖維化的特效藥物，研究抗肝纖維化藥物是當前藥物研發(fā)的熱點之一。

黃酮類成分是廣泛存在于植物中的次生代謝產(chǎn)物，根據(jù)結構不同可分為黃酮、黃酮醇、異黃酮、查耳酮、二氫黃酮、橙酮以及雙黃酮等。研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒、抗菌、防治血管硬化和抗肝纖維化等功能[7-9]。黃酮類成分通過多種機制如抑制HSCs激活和增殖，促進HSCs凋亡以及調節(jié)基質沉積等，抗肝纖維化[10]。本文主要對近10年國內外報道的具有抗肝纖維化作用的黃酮類成分進行整理，并對其作用機制進行歸納總結，為黃酮類抗肝纖維化藥物的研發(fā)提供一定指導。

1 具有抗肝纖維化作用的黃酮類成分

1.1 總黃酮

臨床上多種富含黃酮類成分的中藥，可用于治療肝纖維化疾病，通過抗氧化應激、調節(jié)炎癥因子、影響凋亡、調控自噬等途徑發(fā)揮抗肝纖維化的作用。（表1）。荔枝核總黃酮是從荔枝核Sonn.中分離得到的有效部位，具有良好的保肝、抗氧化、抗肝纖維化作用[12,14]。荔枝核總黃酮對多種肝纖維化模型，如CCl4、BDL、DMN誘導的模型均有抗肝纖維化作用[12,14-16]。其抗肝纖維化機制是復雜的。與水飛薊賓相比，荔枝核總黃酮300 mg/kg能明顯升高血清中SOD含量，且抑制了膽汁瘀積性肝纖維化大鼠TRAIL的表達[14]。羅偉生等[16]報道，荔枝核總黃酮100～200 mg/kg通過抑制TIMP-1活性，下調MMP-2水平，減少ECM的沉積，降低MDA水平，升高SOD含量，通過抗氧化反應來緩解CCl4誘導的肝纖維化。在體外實驗中，荔枝核總黃酮20～200 μmol/L通過上調PPARγ降低大鼠肝星狀細胞HSC-T6中Smad3/4含量，抑制HSC-T6的增殖、激活和ECM的沉積[17]。

表1 具有抗肝纖維化作用的總黃酮

Table 1 Total flavonoids with anti-hepatic fibrosis activities

總黃酮來源劑量/(mg·kg?1)細胞/造模方式作用機制文獻 甘草總黃酮甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.50、100、200、400TAA降低TGF-β1和Caspase-3蛋白表達，抑制肝細胞凋亡11 荔枝核總黃酮荔枝核25、100CCl4調節(jié)MAP2K1、EGFR蛋白，介導EGFR信號通路、p38 MAPK通路12 100、200BDL降低TLR2、TLR4表達治療膽管阻塞性肝纖維化13 300BDL降低p16、PC3、PCI、TRAIL表達，誘導細胞凋亡14 100、200、300BDL減輕組織內肝纖維化程度，降低TGF-β1、NF-κB表達15 100、200DMN降低MDA水平，升高SOD水平，提高抗氧化能力，抑制TIMP-1活性，降低MMP-2表達，降解膠原纖維16 20、40、80、160 mg·L?1HSC-T6降低Smad3/4表達，增加PPARγ、C-ski含量，調控PPARγ通路，抑制HSC-T6增殖17 矮地茶總黃酮矮地茶Ardisia japonica (Thunb) Blume200、400、600DMN降低MDA、TGF-β1、TNF-α、TIMP-1水平，升高SOD、MMP-1表達，降解膠原纖維，抑制HSCs活化，抗炎、抗氧化反應18 枳殼總黃酮枳殼Citrus aurantium L.100、300CCl4抑制p-IKKα/β、p-p65、NLRP3蛋白表達，IκB蛋白降解，調控NF-κB/NLRP3炎性體通路19 睡蓮花總黃酮睡蓮花Nymphaea tetragona Georgi50、100、200CCl4降低MDA、TNF-α、IL-1β、IL-6水平，提高SOD表達，抗炎、抗脂質過氧化反應20 杠板歸總黃酮杠板歸Polygonum perfoliatum L.50、100、200DMN降低α-SMA、TGF-β、TNF-α、IL-1β、p-JAK2和p-STAT3表達，調控JAK2/STAT3通路來抗炎、抗肝纖維化21 金銀花總黃酮金銀花Lonicera japonica Thunb.200、400CCl4激活Nrf2并升高下游抗氧化因子GCLC、GCLM、HO-1和NQO1表達，減輕肝臟氧化應激損傷22 12.5、25、50、100 mg·L?1HSC-T6減少MDA、LDH表達，增高SOD、T-AOC水平來抗氧化應激23 200、400、600豬血清降低HA、LN、IV-C、PC-III膠原蛋白含量，降低Hyp、MDA、TNF-α表達來實現(xiàn)抗氧化功能24 100、200CCl4降低Hyp、MDA含量升高SOD、GSH-Px表達，抑制HSC增殖，促進其凋亡25 鳳眼蓮總黃酮鳳眼蓮Eichhornia crassipes (Mart.) Solms50、100、200CCl4與降低肝組織中α-SMA、Col-I的含量有關26

續(xù)表1

總黃酮來源劑量/(mg·kg?1)細胞/造模方式作用機制文獻 松樹皮總黃酮松樹皮Pinus massoniana Lamb10、25、50 mg·L?1TGF-β1降低pERK1/2、自噬相關蛋白LC3-II/I、Beclin1蛋白表達，調節(jié)ERK介導的自噬來抑制HSCs激活27 銀杏葉總黃酮銀杏葉Ginkgo biloba L.50、100、200CCl4降低TGF-β1、TIMP-1、和Col-I表達，通過MMPs/ TIMP-1/TGF-β1通路來實現(xiàn)抗肝纖維化28 50、100、200、300 mg·L?1HSC-T6升高p21/p27表達水平，調節(jié)細胞周期抑制蛋白，抑制HSC增殖29 50、100、200CCl4降低GRP78和CHOP的表達量，調節(jié)內質網(wǎng)應激通路抗肝細胞凋亡30 50、100、200豬血清降低LN、HA水平，減少ECM沉積31 黃芪總黃酮黃芪Scutellaria baicalensis Georgi15、30CCl4降低NF-κB、TNF-α、MDA水平，升高FXR、GSH、SOD表達，發(fā)揮抗炎、抗過氧化作用32 垂盆草總黃酮垂盆草Chlorophytum comosum (Thunb.) Baker.100、200、400CCl4降低Smad4、Smad2/3表達，升高Smad7水平，調節(jié)Smads通路進而抑制HSC活化33 相思藤總黃酮相思藤Abrus precatorius L.200、400、800CCl4降低FAK、PI3K、Akt、TNF-α、IL-6、MDA含量，升高SOD、GSH-Px活性，抑制FAK/PI3K/Akt信號通路，起到抗炎、抗氧化作用34 200、400、800CCl4降低TGF-β、α-SMA表達量35 黨參總黃酮黨參Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf. 1000CCl4降低MDA水平，提高SOD、CAT活性，減輕氧化應激、肝細胞凋亡36 藤茶總黃酮藤茶Ampelopsis megalophylla Diels et Gilg6、9、14、20、30、45、68、100 mg·L?1HSC-T6降低Col-I、Col-Ⅲ及TNF-α、IL-6、PDGF表達量，抑制HSC-T6細胞增殖37 蒙古山蘿卜花總黃酮蒙古山蘿卜花Scabiosa comosa Fisch.50、100、200CCl4降低ITGB4、p-FAK、p38、p-p38表達量，影響ITGB4/ FAK/p38通路來促進HSC-T6細胞的凋亡38 白背葉總黃酮白背葉Mallotus apelta (Lour.) Muell. -Arg.12.5、25、50、100、200 mg·L?1HSC-T6降低Col-I、Col-Ⅲ、TGF-β1、PDGF-BB含量，誘導HSC-T6細胞凋亡，抑制其增殖39 茶條槭總黃酮茶條槭Acer ginnala Maxim.100、200、400CCl4降低Col-Ⅳ、IL-8和IL-6、TGF-β1、Smad2表達量，抗炎癥反應，抑制TGF-β1/Smad通路40 萱草花總黃酮萱草花Hemerocallis fulva (L.) L.10、20、40CCl4降低Hyp水平，升高CAT含量，提高機體的抗氧化能力41 綠茶糖苷類黃酮綠茶Camellia sinensis (L.) O. Ktze.1、2.5、5AHF降低ALT含量，改善肝纖維化組織42 青蒿總黃酮青蒿Artemisia annua L.400ConA降低IL-1β、IL-6、TNF-α水平，提高IL-10含量，降低炎癥反應43 趕黃草總黃酮趕黃草Penthorum chinense Pursh20、40、80AHF降低TNF-α、IL-6、Hyp、MDA表達；提高SOD、GSH-Px、GSH含量，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用44 2000、4000BDL降低TGF-β1、Smad3和α-SMA表達，抑制TGF-β/ Smad途徑45 鬼針草總黃酮鬼針草Bidens pilosa L.60、120、240CCl4降低HA、LN、PC-III、TGF-β1、Smad2/3表達，調節(jié)TGF-β1/Smad通路，抑制膠原生成46 40、80、160豬血清降低Col-I、α-SMA、TGF-β1、Smad2含量，影響TGF-β1通路47 石薺苧總黃酮石薺苧Mosla grosseserrata Maxim.160CCl4降低PDGF-BB及CTGF表達48

續(xù)表1

TAA-硫代乙酰胺 CCl4-四氯化碳 BDL-膽管結扎 DMN-二甲基亞硝胺 TGF-β1-轉化生長因子-β1 AHF-ig酒精 ConA-刀豆蛋白A NASH-非酒精性脂肪性肝炎 Caspase-3-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 MAP2K1-絲裂原活化蛋白激酶激酶1 EGFR-表皮生長因子受體 MAPK-絲裂原活化蛋白激酶 TLR-Toll樣受體 PC-前膠原 TRAIL-腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體 NF-κB-核因子-κB MDA-丙二醛 SOD-超氧化物歧化酶 TIMP-1-基質金屬蛋白酶抑制劑-1 MMP-基質金屬蛋白酶 PPARγ-過氧化物酶體增殖物激活受體γ C-ski-C-ski內參引物 IKK-kappa B 抑制因子激酶 NLRP3-NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3 IκB-IκB激酶 TNF-α-腫瘤壞死因子-α IL-白細胞介素 α-SMA-α-平滑肌肌動蛋白 JAK-酪氨酸激酶 STAT-信號傳導及轉錄激活蛋白 Nrf2-核因子E2相關因子2 GCLC-谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基重組蛋白 GCLM-谷氨酸半胱氨酸連接酶重組蛋白 HO-1-血紅素加氧酶1 NQO1-醌氧化還原酶NADH1 LDH-乳酸脫氫酶 T-AOC-總抗氧化能力 HA-透明質酸 LN-層黏連蛋白 Hyp-羥脯氨酸 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶 Col-I-I型膠原蛋白 ERK-細胞外調節(jié)蛋白激酶 GRP78-葡萄糖調節(jié)蛋白78抗體 CHOP-內質網(wǎng)應激標志蛋白 FXR-法尼醇X受體 FAK-酪氨酸激酶 PI3K-胞內磷脂酰肌醇激酶 Akt-蛋白激酶B PDGF-血小板衍生生長因子 CAT-過氧化氫酶 ALT-丙氨酸氨基轉移酶 AST-谷氨酸氨基轉移酶 CTGF-結締組織生長因子

TAA-thioacetamide CCl4-carbon tetrachloride BDL-bile duct ligation DMN-dimethylnitrosamine TGF-β1-transforming growth factor-β1 AHF-alcohol gavage NASH-non-alcoholic steatohepatitis ConA-canavalin A Caspase-3-cysteinyl aspartate specific proteinase-3 MAP2K1-mitogen-activated protein kinase kinase 1 EGFR-epidermal growth factor receptor MAPK-mitogen-activated protein kinase TLR-Toll-like receptors PCI-procollagen TRAIL-TNF-related apoptosis-inducing ligand NF-κB-nuclear factor-κB MDA-malonaldehyde SOD-superoxide dismutase TIMP-1-tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 MMP-matrix metalloproteinase PPARγ-peroxisome proliferator-activated receptor γ C-ski-cellular sloan-kettering institute IKK-inhibitor of kappa B kinase NLRP3-NOD-like receptors family pyrin-domain-containing 3 IκB-inhibitor of NF-κB TNF-α-tumor necrosis factor-α IL-interleukin α-SMA-alpha-smooth muscle actin JAK-Janus kinase STAT-signal transducer and activator of transcription Nrf2-nuclear factor erythroid-2 related factor 2 GCLC-recombinant glutamate cysteine ligase, catalytic GCLM-recombinant glutamate cysteine ligase HO-1-heme oxygenase 1 NQO1-NADH quinone oxidoreductase 1 LDH-lactate dehydrogenase T-AOC-total antioxidant capacity HA-hyaluronic acid LN-laminin Hyp-hydroxyproline GSH-Px-glutathione peroxidase Col-I-collagen I ERK-extracellular regulated protein kinases GRP78-glucose-regulated protein 78 CHOP-C/EBP-homologous protein FXR-farnesoid X receptor FAK-focal adhesion kinase PI3K-phosphatidylinositide 3-kinases Akt-protein kinase B PDGF-platelet-derived growth factor CAT-catalase ALT-alanine aminotransferase AST-aspartate aminotransferase CTGF-connective tissue growth factor

1.2 黃酮單體成分

具有抗肝纖維化作用的黃酮類成分見圖1和表2，按照結構可分為黃酮醇、黃酮、異黃酮、二氫黃酮、二氫黃酮醇、黃烷醇、查耳酮以及雙黃酮醇。葛根素又稱葛根黃酮，是從豆科植物野葛(Wild) Ohwi的根部分離得到的異黃酮類化合物[130]，具有抗氧化、抗炎和抗肝纖維化活性[131]。莫曉暉等[129]研究表明，葛根素20～80 mg/kg對CCl4誘導的肝纖維化有顯著作用，用藥后，葛根素組和水飛薊素組都能夠減少大鼠模型肝組織的膠原纖維，恢復肝小葉的結構，減少IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子對肝組織的損傷。葛根為傳統(tǒng)的解酒中藥，葛根素也具有緩解酒精性肝纖維化的作用。通過抑制α-SMA的表達，葛根素和陽性藥多烯磷脂酰膽堿膠囊達到同樣的防治效果[132]。在TAA誘導的大鼠肝纖維化模型中，葛根素可降低TGF-β、p-ERK1/2水平，下調TGF-β/ERK1/2信號通路，發(fā)揮抗纖維化作用[131]。其他研究表明葛根素聯(lián)合維生素D可通過沉默Wnt1/β-catenin通路，抑制膠原纖維的分泌[74]。

圖1 具有抗肝纖維化作用的黃酮類單體成分的化學結構

表2 具有抗肝纖維化活性的黃酮單體成分

Table 2 Flavonoid monomers with anti-hepatic fibrosis activities

單體成分劑量/(mg·kg?1)細胞/造模方式作用機制文獻 槲皮素15、30、50CCl4降低β-連環(huán)蛋白（β-catenin）和Wnt蛋白表達量，抑制Wnt/β-catenin信號通路66 50CCl4降低Notch1表達來影響Notch1通路，抑制M1極化來抗炎、抗肝纖維化67 50CdCl2升高Nrf2，降低miR-21表達量來防治氯化鎘誘導的肝臟脂肪變性和纖維化68 0.5ConA降低NF-κB和TGF-β表達量69 50CCl4降低NF-κB核轉位、HMGB1、TLR4和TLR2表達量，調節(jié)HMGB1-TLR2/4- NF-κB信號通路70 5、15CCl4降低NF-κB、IκBα、p-p38 MAPK、Bax、Caspase-3表達，升高Bcl-2水平，調節(jié)NF-κB/IκBα、p38 MAPK抗炎通路和Bcl-2/Bax抗凋亡信號通路71 0.8、16、32、64、128HSC-T6降低β-catenin、p-GSK3β含量，升高GSK3β水平，調節(jié)Wnt/β-catenin信號通路，促進HSC凋亡72 葛根素200TAA降低TGF-β、α-SMA、Col-I表達量、ERK1/2的磷酸化水平來介導TGF-β/ERK1/2信號轉導通路73 400CCl4降低Col-I、Col-III、Wnt1和β-catenin表達水平，沉默Wnt1/β-catenin通路，減少膠原纖維的分泌74 6.25、13.5、27AHF降低α-SMA水平，抑制HSC的增殖活化75 黃芩素4、8CCl4降低p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-p65表達量，介導PI3K/Akt/mTOR通路76 50、150、200CCl4降低MDA、TGF-β1、Smad7表達，升高SOD水平，影響TGF-β1/Smad途徑發(fā)揮抗氧化作用77 水飛薊素50CCl4降低TNF-α、TGF-β、MCP-1、IL-1β表達量，抑制MCP-1的分泌而減少Ly6chi單核細胞的浸潤78 150TAA調節(jié)MMPs和TIMPs、AP-1、KLF6、TGF-β1、α-SMA、Col-I表達量79 10血吸蟲降低Hyp、IL-13水平，抑制HSC激活80 100CCl4降低MDA水平，升高Gal-8、SOD、GSH、Caspase-3表達，激活凋亡81 105NASH降低NF-κB水平，升高Nrf2表達，激活Nrf-2通路和抑制NF-κB通路，起到抗炎、抗氧化作用82 柚皮素100CCl4降低NF-κB、TGF-β、MMP-13、p-Smad3、p-JNK表達水平，抑制NF-κB、TGF-β/Smad3和JNK/Smad3信號通路83 100CCl4抑制自噬、降低內質網(wǎng)應激標志物水平84 100CCl4降低TGF-β、JNK、Smad3表達，影響TGF-β/Smad3和JNK/Smad3途徑，減輕氧化應激和炎癥反應85 柚皮苷40TAA降低p-Akt水平，升高Caspase-3表達量，通過誘導HSC凋亡抑制PI3K/Akt途徑 86 15、30CCl4降低AST/GOT、ALT/GPT、AKP和Hyp含量，抑制膠原增生 87 桑色素50CCl4升高Nrf2、NQO1、HO-1水平，激活Nrf2途徑 88 50DMN降低TGF-β1/Smad、Yap、TAZ含量，升高Mast1、Lats1水平，介導Hippo/Yap和TGF-β1/Smad通路 89 山柰酚10 μmol·L?1CCl4降低p-Smad2/3水平，下調TGF-β1/Smads通路 90 5、10、15、20血吸蟲降低TGF-β1、Smad2/3表達，增加Smad7含量 91 木犀草素150CCl4降低p-Akt、p-mTOP、p-Smad2、p-Smad3表達量，抑制Akt/mTOR/p70S6K和TGF-β/Smad信號通路 92 100CCl4降低鐵沉積、總鐵水平和自噬體數(shù)量來介導鐵自噬途徑 93

續(xù)表2

單體成分劑量/(mg·kg?1)細胞/造模方式作用機制文獻 楊梅素50CCl4降低PDGF和TGF-β1肝纖維化刺激因子 94 二氫楊梅素125、250、500CCl4降低α-SMA與NF-κB p65水平，升高Caspase-3表達量，抑制NF-κB通路、誘導HSC凋亡 95 40 μg·mL?1FAC通過鐵自噬途徑抑制鐵過載誘導的HSCs活化 96 150血吸蟲降低Col-I、Col-III含量，減少ECM沉積 97 125、250CCl4降低TIMPs、TGF-β、Smad3表達，升高自噬標志物LC3-II和Beclin1的蛋白表達水平，調節(jié)SIRT1/TGF-β1/Smad3通路 98 芹菜素20、40CCl4降低Beclin1和LC3-II/LC3-I表達、升高p62含量，減少自噬，降低p-p38、升高PPARγ，下調TGF-β1/Smad3和p38/PPARα通路 99 300、500、600血吸蟲降低TGF-β1、PDGF-BB含量100 30DDC降低α-SMA、TGF-β、Col-I、NF-κB、TNF-α、ROS含量，升高FXR、SOD、GSH-Px表達，減少炎癥和氧化損傷101 白楊素50CCl4降低α-SMA、TGF-β、NF-κB 水平，增加MMP-1含量，抑制NF-κB和TGF-β1/ Smad信號通路102 50、100、200CCl4降低α-SMA、TGF-β1、Smad2表達，介導TGF-β1/Smad信號通路103 高良姜素20、40、80CCl4降低MDA、Hyp、TGF-β1表達，升高SOD、GSH-Px活性，清除氧自由基，抗氧化應激104 根皮苷10、20、40血吸蟲聯(lián)合治療可降低TGF-β1、PDGF-BB表達量，減輕小鼠肝組織炎癥和膠原纖維表達105 20、40、80CCl4降低Hyp、MDA、TIMP-1、α-SMA、TGF-β1表達，增加GSH-Px、MMP-1含量，提高肝組織抗氧化能力106 原花青素50、100、150CCl4降低HH途徑中SMO和GLI1含量，抑制HSCs增殖，誘導其凋亡107 100TAA降低TGF-β1、α-SMA、Col-I活性，抑制HSCs的激活108 60、120、240CCl4降低MDA水平，升高SOD、提高抗氧化應激能力109 表兒茶素25、100CCl4通過降低α-SMA、Col-I蛋白的表達110 甘草素10CCl4降低miR-181b的表達水平，增加PTEN含量，抑制HSC的激活111 10、30CCl4降低TGF-β1、MMP-2、Smad3水平、升高p-Yap含量，抑制Yap通路的激活112 異鼠李素10、30CCl4/BDL降低TGF-β1、Smad3、p38 MAPK表達量，抑制TGF-β1/Smad和p38 MAPK通路，減少自噬113 千層紙素A20、30、40CCl4降低PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平，調節(jié)ROS-PI3K/Akt/mTOR通路114 20、30、40CCl4增加MMP-9/TIMP-2值，促進ECM降解，升高ERs相關蛋白表達，誘導HSC凋亡115 40CCl4降低MLC2磷酸化，抑制HSC收縮，降低HK2、PFK1、PKM2和LDH-A表達，抑制有氧糖酵解116 40CCl4降低Yap核內表達，升高p-Yap表達，降低HIF-1α表達，調控TAP/HIF-1α信號通路，抗血管生成117 異葒草素25、50CCl4降低NF-κB、TNF-α、IL-1β、IL-6、Smad2/3、TIMP-1、MDA表達，升高Smad7、MMP、SOD含量，調節(jié)NF-κB和TGF-β1/Smad通路，發(fā)揮抗炎、抗氧化作用118 25、50、100豬血清降低NF-κB p65表達量，減輕NF-κB p65和IκBα的磷酸化水平，介導NF-κB信號通路119 2″-O-α-L-阿拉伯糖異葒草苷500、1000、2000CCl4降低NF-κB p65、TNF-α、Col-I、IL-1、IL-10表達，抑制NF-κB信號通路，減輕炎癥反應120 25、50、100AHF降低IL-6、TNF-α、MDA、α-SMA、TGF-β1含量，升高SOD、GSH-Px水平，發(fā)揮抗炎、抗氧化，誘導HSCs凋亡的作用121

續(xù)表2

CdCl2-氯化鎘 FAC-檸檬酸鐵胺 DDC-3,5-二乙酯基-1,4-二氫三甲砒啶-GalN--氨基半乳糖 Notch1-神經(jīng)源性基因Notch同源蛋白1 HMGB1-高遷移率族蛋白B1 Bcl-2-B淋巴細胞瘤-2基因 Bax-Bcl-2相關X的蛋白質 GSK3β-糖原合成酶激酶3β mTOR-哺乳動物雷帕霉素靶點 MCP-1-單核細胞趨化蛋白-1 Gal-8-重組人半乳糖凝集素-8 GOT-谷草酸氨基轉氨酶 GPT-谷丙酸氨基轉氨酶 AKP-堿性磷酸酶 Lats1-大腫瘤抑制基因 GLI1-膠質瘤相關癌基因同源物1 ROS-活性氧 MLC2-肌球輕鏈蛋白 HK2-已糖激酶2 PFK1-磷酸果糖激酶1 PKM2-M2型丙酮酸激酶 LDH-A-乳酸脫氫酶A

CdCl2-Cadmium Chloride FAC-ferric ammonium citrate DDC-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine-GalN--Galactosamine 2-sulfate sodium salt Notch1-neurogenic locus notch homolog protein 1 HMGB1-high mobility group protein Bcl-2-B-cell lymphoma-2 Bax-Bcl-2 assaciated X protein GSK3β-glycogen synthase kinase 3β mTOR-mammalian target of rapamycin MCP-1-Monocyte chemoattractant protein-1 Gal-8-galectin-8 GOT-glutamic oxaloacetic transaminase GPT-glutamic pyruvic transaminase AKP-alkaline phosphatase Lats1-large tumor suppressor gene 1 GLI1-glioma-associated oncogene homolog 1 ROS-reactive oxygen species MLC2-myosin light chain 2 HK2-hexokinase 2 PFK1-phosphofructokinase1 PKM2-M2 pyruvate kinase LDH-A-lactate dehydrogenase A

2 抗肝纖維化作用機制

中藥黃酮類成分在抑制肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，其通過多種信號通路調控細胞因子的表達，進而抑制HSCs活化或促進激活態(tài)的HSCs凋亡、減輕肝臟炎癥、抑制組織氧化應激、誘導細胞凋亡以及抑制自噬等，從而抑制肝纖維化的發(fā)展。

2.1 抗炎

炎癥反應參與大多數(shù)肝臟疾病的發(fā)展過程，并伴隨肝纖維化的各個階段。炎癥反應起初的目的是保護肝臟免受損害，但持續(xù)的肝組織炎性壞死會使大量纖維結締組織增生、過度沉積，從而成為肝纖維化的重要影響因素。IL-1和IL-17作為IL家族的促炎因子，能通過不同的機制促進肝纖維化；相反IL-10和IL-22則在肝纖維化過程中發(fā)揮抗炎作用，主要通過抑制肝纖維化過程中的TGF-β1/Notch信號通路來抑制HSC的活化，誘導其死亡[131-132]。青蒿總黃酮對肝纖維化模型小鼠有顯著的保護作用，通過研究肝組織中炎癥因子轉錄水平發(fā)現(xiàn)，青蒿總黃酮可顯著降低肝臟組織IL-6、IL-1β、TNF-α的表達，升高IL-10水平，其作用機制可能是通過降低炎癥反應實現(xiàn)的[43]。茵陳蒿總黃酮能減少膠原因子HA、PC-III、LN、IV-C的含量，同時抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達，表明茵陳蒿總黃酮可能通過減少膠原纖維的形成和降低炎癥損傷發(fā)揮抗肝纖維化作用[55]。而芹菜素能降低Col1A1、α-SMA的蛋白和mRNA的表達，提高膽管細胞的抗氧化能力，從而對膽汁瘀積性肝纖維化具有顯著的保護作用；另一方面，由于氧化應激可以激活肝臟中的TLR4/NF-κB/TNF-α炎癥途徑，因此芹菜素主要通過作用于炎癥途徑來發(fā)揮抗肝纖維化作用[101]。

2.2 抑制氧化應激

氧化應激失衡是造成肝損傷等一系列疾病的重要因素。人體或細胞內自由基生成過多或清除功能減退時，氧化應激平衡被打破，持續(xù)的氧化應激反應改變細胞膜的通透性，導致活性氧ROS外泄，進而誘導HSCs表達TGF-β1，促進HSC的增殖、活化，誘發(fā)肝纖維化[133]。萱草花總黃酮對CCl4誘導的大鼠慢性肝纖維化模型有顯著的保護作用，能明顯提高肝組織抗氧化酶的含量、清除氧自由基，表明萱草花總黃酮可通過抗脂質過氧化反應來實現(xiàn)肝保護作用[41]。石曉等[44]發(fā)現(xiàn)趕黃草總黃酮能夠抗大鼠酒精性肝纖維化，顯著提高肝組織SOD、GSH-Px、GSH含量，降低MDA含量，機制可能與增加肝組織抗氧化能力有關。高良姜素能夠增加SOD、GSH-Px表達，并且減輕肝組織中Hyp、MDA的表達水平，可能是通過提高細胞抗氧化應激能力來實現(xiàn)抗肝纖維化[104]。根皮苷可抑制CCl4誘導的纖維化大鼠肝組織中MDA水平的升高，上調T-SOD、T-AOC、GSH-Px的活性，下調TIMP1的蛋白和mRNA表達水平，并顯著提高MMP-1的含量，表明根皮苷通過抗脂質過氧化作用，提高肝組織抗氧化能力，從而減緩CCl4誘導的肝纖維化[106]。

2.3 誘導凋亡

機體在正常生理狀態(tài)下，細胞的產(chǎn)生和凋亡之間保持著動態(tài)平衡，打破該平衡，會加速肝細胞凋亡，肝細胞持續(xù)凋亡可激活HSC，從而導致肝纖維化[134-135]。研究發(fā)現(xiàn)，誘導HSCs凋亡能夠抗肝纖維化[136]。因此調節(jié)細胞凋亡是抑制肝纖維化的有效途徑。景晶等[11]發(fā)現(xiàn)甘草總黃酮能夠顯著減少細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶Caspases-3蛋白表達水平，抑制肝細胞凋亡級聯(lián)反應，進而對TAA誘導的慢性肝纖維化起到保護作用。荔枝核總黃酮能抑制膽汁瘀積性肝纖維化大鼠TNF相關TRAIL的表達，并且降低肝組織p13、PC3、PCI蛋白的含量，機制可能是通過誘導HSC凋亡來實現(xiàn)的[14]。許妍妍[95]發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素對CCl4誘導的大鼠肝纖維化有保護作用，能夠促進HSC細胞Caspase-3蛋白和mRNA的表達，誘導HSC凋亡。而紫花牡荊素可以減少小鼠血清MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2的表達，抑制TGF-β1信號通路，降低下游p-Smad2/3的水平誘導HSC凋亡[124]。

2.4 影響自噬

自噬是當細胞受到內外環(huán)境刺激后，自身通過對受損細胞器進行清除，以達到細胞狀態(tài)穩(wěn)定的過程[137]。是調控自噬的特異性基因，其上調可刺激自噬的發(fā)生。p62作為一種自噬蛋白，其含量與自噬水平呈負相關。脂質滴的減少被認為是HSC激活的重要特征之一。HSCs自噬能夠促進脂質滴降解，促進肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此抑制自噬會削弱HSC的激活并改善肝臟損傷[138-139]。楊淑娟等[27]發(fā)現(xiàn)TGF-β1可以激活人HSCs株LX-2，給予碧蘿芷提取物后，細胞自噬相關蛋白LC3-II/I、Beclin1含量顯著降低，其作用機制可能是通過影響自噬來抑制HSC的激活，從而起到抗肝纖維化的作用。研究表明，自噬與炎癥相關。在PDGF-BB激活HSCs的基礎上，給予千層紙素A能夠減少炎癥細胞因子NF-κB、NLRP3、TNF-α、IL-1β、IL-18的釋放，并抑制PI3K、Akt和mTOR的磷酸化。當過表達mTOR時能顯著抑制千層紙素A對自噬相關基因的上調，從而削弱千層紙素A誘導的自噬。千層紙素A的抗肝纖維化機制可能是通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號途徑激活自噬，發(fā)揮抗炎作用[114]。異鼠李素能顯著降低BDL或CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型中血清和肝組織中TGF-β1的蛋白和mRNA水平，并下調其下游分子的表達，降低肝組織自噬標志物Beclin1、LC3的含量，其機制可能是通過介導TGF-β1/Smad3信號轉導途徑，減少肝纖維化組織自噬，抗肝纖維化[113]。

3 抗肝纖維化信號通路

研究表明，黃酮類成分抗肝纖維化具有多途徑、多靶點的特點。黃酮類成分抑制肝纖維化的分子信號通路主要包括JAK/STAT信號通路、TGF-β/Smad信號通路、Wnt通路、MAPK信號通路、Notch信號通路、NF-κB通路、Nrf2信號通路、PI3K/Akt信號通路等。

3.1 JAK/STAT信號通路

JAK/STAT信號轉導通路由多種細胞因子共同影響，包括瘦素、干擾素（IFNα）、PDGF、IL等在內的細胞外因子均可激活該通路[140-141]，從而在細胞的凋亡、增殖、炎癥、分化等過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，激活JAK/STAT3信號通路后，STST3磷酸化增加，從而導致TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子大量表達，促肝纖維化的發(fā)展[21,141]。因此，抑制JAK/STAT通路激活可作為緩解肝纖維化進程的有效方式。曹后康等[21]發(fā)現(xiàn)杠板歸總黃酮對DMN誘導的大鼠肝纖維化有保護作用，具體表現(xiàn)為能夠顯著抑制α-SMA、TGF-β1、p-JAK2和p-STAT3表達，抑制JAK2/STAT3通路，阻斷多種炎癥因子的表達，從而抗肝纖維化。植物雌激素毛蕊異黃酮可顯著提高和mRNA表達，增加p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3的相對蛋白表達水平，對CCl4誘導的小鼠肝纖維化有保護作用[125]。

3.2 TGF-β/Smad通路

TGF-β1作為一種促肝纖維化因子，在調控纖維化進程中起著關鍵作用[142]，Smads蛋白家族是TGF-β1受體信號轉導的下游信號分子。TGF-β及其下游信號因子Smad蛋白家族通過抑制肝細胞的生成，激活并增殖HSC，促進肝纖維化的發(fā)展。因此調控TGF-β1/Smad信號通路可抑制肝纖維化。研究表明，茶條槭總黃酮可阻斷TGF-β1/Smad信號途徑的激活，顯著降低肝組織中TGF-β1水平以及Smad2的蛋白和mRNA含量，對CCl4建立的小鼠肝纖維化模型有抑制作用[40]。鬼針草總黃酮對CCl4誘導的肝纖維化也具有保護作用，能降低肝組織中TGF-β1陽性細胞數(shù)，下調Smad2、Smad3的含量[46]。而在黃酮單體成分方面，周玲[122]發(fā)現(xiàn)紫花牡荊素對TGF-β1激活的人HSCs LX-2細胞有抑制作用。給予紫花牡荊素處理后，呈自然伸展的星形LX-2細胞觸角消失，形態(tài)改變，α-SMA、p-Smad2/3蛋白表達水平顯著降低。而白楊素則能夠顯著降低慢性肝纖維化小鼠肝組織TGF-β1和α-SMA含量，下調mRNA表達水平，最終通過介導TGF-β1/Smad途徑抑制HSCs的增殖與活化，治療肝纖維化[103]。

3.3 Wnt通路

Wnt信號轉導通路包括經(jīng)典的Wnt通路和非經(jīng)典的Wnt信號通路，區(qū)別是有無胞質中游離的β-catenin的參與。Wnt/β-catenin信號通路主要由Wnt和β-catenin共同主導，在誘導HSCs活化和分泌I型和III型膠原方面均起著重要作用[74,143]。因此沉默Wnt信號通路，可抑制或阻斷HSC激活，對抑制肝纖維化有一定作用。槲皮素可以顯著抑制CCl4建立的纖維化大鼠模型肝臟中的α-SMA、Col-I、Wnt2和β-catenin蛋白表達水平，降低和的mRNA含量，其作用機制可能是通過抑制經(jīng)典Wnt/β-catenin通路發(fā)揮抗肝纖維化作用[66,69]。葛根素在治療CCl4干預的大鼠肝纖維化模型中，通過沉默Wnt1/β-catenin信號通路顯著降低Wnt1和β-catenin含量，降低肝組織中I型膠原、III型膠原mRNA表達，從而抑制HSCs活化，減少膠原纖維的分泌，提高抗肝纖維化作用[74]。

3.4 MAPK信號通路

MAPK是存在于哺乳動物中的一類絲氨酸蛋白激酶，能夠介導細胞增殖、分化、凋亡和細胞內信號轉導，在多種纖維化的形成中起重要作用[144]。MAPK家族在炎癥的形成過程中扮演重要角色，激活的MAPK通過將信號轉導入核內，使多種轉錄因子磷酸化，激活并增殖HSC最終形成肝纖維化[145]。p38 MAPK主要通過炎癥反應、激活細胞因子、磷酸化等病理變化過程來影響肝纖維化的進程。因此，抑制p38 MAPK磷酸化可以限制HSCs的增殖、激活，從而起到抗肝纖維化的作用[71]。異鼠李素通過下調TGF-β1介導的p38 MAPK和Smad3信號轉導通路，顯著降低肝組織中mRNA和蛋白表達水平，并下調TGF-β1下游信號分子p-Smad3和p-p38 MAPK蛋白表達量，對CCl4或BDL小鼠肝纖維化模型具有肝保護的作用[113]。

3.5 Notch通路

Notch信號轉導通路的核心信號分子主要由Notch受體、配體和DNA結合蛋白組成。其中Notch受體由Notch1、Notch2、Notch3和Notch4亞型組成。DLL1、DLL3、DLL4、JAG1和JAG2一起組成Notch通路的5大配體[146]。Notch信號途徑在肝纖維化形成中發(fā)揮關鍵作用，主要通過增加Snail（鋅指蛋白）減少黏附因子的產(chǎn)生，激活HSC轉化為肌成纖維細胞，分泌膠原蛋白（I和III型），使ECM生成超過肝臟的降解能力，ECM過度沉積從而加重肝纖維化進展。因此抑制或沉默Notch信號轉導通路，可以減少膠原纖維的沉積，抑制HSC活化，進而起到抗肝纖維化的作用[147-148]。槲皮素能夠降低CCl4誘導的肝纖維化小鼠Notch1蛋白和基因表達水平，減少巨噬細胞中M1特異性標記物、和一氧化氮合酶2基因的表達量，從而改善肝臟炎癥和纖維化程度，其機制可能是通過介導Notch1通路抑制巨噬細胞浸潤，起到抗炎、抗肝纖維化的作用[67]。

3.6 NF-κB通路

NF-κB夠刺激庫普弗細胞生成大量炎癥因子，激活靜止期HSC，并抑制HSC凋亡[144,149]。因此可以通過抑制NF-κB轉錄調控因子的活性，減少ECM的合成，達到抗肝纖維化的目的。肖緒華等[15]發(fā)現(xiàn)荔枝核總黃酮能介導TGF-β1和NF-κB信號通路，顯著降低TGF-β1和NF-κB的肝組織含量，抑制ECM的合成和過度沉積，進而起到抗肝纖維化的作用。二氫楊梅素能顯著降低CCl4建立的肝纖維化大鼠模型肝組織中α-SMA和NF-κB p65的蛋白表達水平，增加肝組織中HSC細胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶Caspase-3蛋白表達量，其作用機制可能與沉默NF-κB通路的表達有關[95]。研究表明，異葒草素能夠顯著降低豬血清誘導的大鼠免疫性肝纖維化中Col-I、NF-κB p65、TGF-β1的蛋白和mRNA含量，抑制NF-κB p65和IκBα的磷酸化，表明異葒草素的肝纖維化保護機制與NF-κB信號通路相關[119]。

3.7 Nrf2信號通路

Nrf2是調控細胞氧化損傷的關鍵轉錄因子，在抗脂質過氧化反應和炎癥途徑方面起著重要作用。當Nrf2受到細胞外脂質過氧化信號刺激后，能夠轉位到細胞核，影響一系列下游靶基因。其中Nrf2的下游抗氧化基因、表達量增高能夠激發(fā)抗脂質過氧化反應，改善肝纖維化的進程，有助于抑制肝纖維化。Nrf2通路還可以通過協(xié)調炎癥細胞的募集和調節(jié)抗氧化反應元件表達影響炎癥途徑從而發(fā)揮抗炎作用。因此通過激活Nrf2信號通路，也能實現(xiàn)抗肝纖維化的作用[127,150-151]。桑色素在CCl4誘導的SD大鼠的肝纖維化模型中除了降低肝組織中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA的蛋白和mRNA含量，還能升高Nrf2及其抗氧化因子HO-1、NQO1的表達，表明其可能是通過介導Nrf-2途徑來抗肝纖維化[88]。研究發(fā)現(xiàn)山姜素作用于纖維化小鼠后，肝臟中Nrf2的核表達升高，胞漿表達降低，同時下游靶基因的蛋白表達量顯著提高，表明其抗纖維化作用與激活Nrf2信號通路激發(fā)抗氧化反應有關[127]。

3.8 PI3K/Akt/mTOR通路

PI3K/Akt/mTOR信號通路是調控肝纖維化進程中重要的信號通路之一，存在于所有類型的細胞中，并參與多種細胞生物學過程[152]。PI3K/Akt/ mTOR通路參與了抗炎和抗氧化過程，并且影響HSC的增殖、自噬、凋亡、抗炎癥反應和抗氧化應激[153]。因此可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號轉導途徑，起到抑制肝纖維化的作用。研究發(fā)現(xiàn)相思藤總黃酮能沉默PI3K/Akt信號傳導途徑，顯著降低CCl4誘導肝纖維化大鼠肝組織中PI3K、Akt蛋白和mRNA表達，起到肝保護的作用[34]。目前已證實黃芩素有抗肝纖維化的作用，具體表現(xiàn)為顯著下調大鼠肝組織中關鍵調節(jié)因子p-PI3K、p-Akt、p-mTOR和p-p65表達量，因此可能是通過調控PI3K/Akt/ mTOR途徑來實現(xiàn)的[76]。千層紙素A能顯著抑制激活的HSC中p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的表達量，但不影響、、的mRNA水平，其保護機制可能與介導PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路有關[114]。

4 結語

黃酮類化合物具有良好的抗肝纖維化活性。這些化合物都可以通過多通路、多靶點來抑制HSCs的激活，減少ECM的產(chǎn)生。大多數(shù)黃酮類化合物在CCL4、BDL、DMN、TAA、血吸蟲和乙醇誘導的模型中發(fā)揮著良好的抗肝纖維化作用。然而，-GalN、ConA、CdCl2、豬血清也可建立肝纖維化模型，金雀異黃酮、槲皮素、異葒草素對其有治療作用。TGF-β1和PDGF-BB可以體外激活HSCs。矮地茶、睡蓮花、茵陳、馬齒莧、芹菜素等通過抗炎癥反應和氧化應激水平來參與抗肝纖維化作用。千層紙素A和二氫楊梅素既可以調節(jié)自噬，又可以誘導HSC-T6凋亡。黃酮類化合物大多能夠介導TGF-β/Smad、Wnt、JAK/STAT、NF-κB信號通路。其中槲皮素可以影響Wnt通路、JAK/STAT和NF-κB通路。柚皮素通過調節(jié)TGF-β/Smad、JAK/STAT、NF-κB信號轉導途徑發(fā)揮作用。千層紙素A既可以介導ERS途徑、TAP/HIF-1α信號通路、又能夠抗肝纖維化LSEC血管生成。綜上所述，黃酮類化合物作為抗肝纖維化的潛在資源，有非常高的利用價值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on effects of flavonoids against hepatic fibrosis and their mechanisms

MA Ting, KUANG Xiao-lan, CAI Wan-na, LIU Bo, XU Fang-fang

The Second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China

Hepatic fibrosis is a wound repair process carried out by the liver for various acute and chronic hepatic injuries. The main pathological features are excessive proliferation and abnormal deposition of extracellular matrix. Its continuous development will deteriorate into hepatic cirrhosis, hepatic carcinoma and other diseases. Hepatic fibrosis is reversible, and alleviating or reversing hepatic fibrosis is considered an important means to prevent hepatic cirrhosis and hepatic cancer. Studies have shown that a variety of flavonoids have anti-hepatic fibrosis effects, and their mechanisms are related to anti-inflammation, anti-oxidative stress, anti-apoptosis, and inhibiting abnormal accumulation of extracellular matrix. Flavonoids reduce or reverse the process of hepatic fibrosis through multiple pathways and multiple targets, and have received much attention from scholars in recent years. Flavonoids with anti-hepatic fibrosis activities and their mechanism of action reported at home and abroad in the past ten years were summarized in this paper, in order to provide reference for development of anti-hepatic fibrosis flavonoid drugs.

flavonoids; hepatic fibrosis; mechanism; signal pathway; anti-inflammation; anti-oxidative stress; anti-apoptosis

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)13 - 4146 - 16

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.028

2022-02-18

國家自然科學基金資助項目（82173700）；國家自然科學基金資助項目（81703379）；廣州市科技局項目（202102021213）；廣東省科技計劃項目（2018B020207008）；廣州市重點實驗室項目（202002010004）

馬 婷（1994—），女，碩士研究生，主要從事中藥抗肝纖維化研究。E-mail: 13207719087@163.com

徐方方，女，副研究員，碩士生導師，主要從事中藥藥效物質基礎研究。E-mail: xudubfang@163.com

[責任編輯 崔艷麗]