基于古今方劑數(shù)據(jù)挖掘的酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍特點(diǎn)及外延分析

任海琴，孔祥鵬，王穎莉

·數(shù)據(jù)挖掘與循證醫(yī)學(xué)·

基于古今方劑數(shù)據(jù)挖掘的酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍特點(diǎn)及外延分析

任海琴，孔祥鵬，王穎莉*

山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥與食品工程學(xué)院，山西 晉中 030619

基于中醫(yī)藥方劑數(shù)據(jù)庫，對含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，研究酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的配伍特點(diǎn)及應(yīng)用規(guī)律，為其臨床實(shí)踐及科學(xué)研究提供指導(dǎo)。檢索含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的方劑數(shù)據(jù)，對方劑功效，酸棗仁、遠(yuǎn)志炮制品種、劑量、配比等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用SPSS Modeler、Cytoscape將酸棗仁、遠(yuǎn)志炮制品種、劑量及配比與功效分別進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)分析。共檢索得到484首含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的方劑，涉及336味中藥。目標(biāo)方劑主要涉及安神、補(bǔ)益等18種功效。酸棗仁包含生、炒、去油3種炮制品，炒酸棗仁使用頻次最多，且與安神、補(bǔ)益、化痰、益智等功效呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；遠(yuǎn)志包含遠(yuǎn)志肉、制遠(yuǎn)志等15種炮制品，其中遠(yuǎn)志肉、制遠(yuǎn)志使用頻次較高，且與安神、補(bǔ)益呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)。酸棗仁劑量主要分布于3～5 g、6～10 g、15～35 g劑量段，且與安神、補(bǔ)益等呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)；遠(yuǎn)志在＜3 g、3～5 g、6～10 g、12～35 g劑量段呈正態(tài)性分布趨勢，且主要分布于3～5 g，與安神呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)。酸棗仁-遠(yuǎn)志配比以≥1為主，且以配比1∶1、2∶1多見，與安神、補(bǔ)益呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)，此外，配比1∶1與益智、化痰亦呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)。與酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍使用較多的藥物主要包括人參、當(dāng)歸、茯神、地黃等42味，與其配伍形成高頻角藥。通過對酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對及其與功效間的關(guān)系進(jìn)行挖掘分析，揭示了酸棗仁-遠(yuǎn)志用藥模式及其配伍特點(diǎn)，闡明了其臨床應(yīng)用規(guī)律，為該藥對臨床應(yīng)用及深入研究提供科學(xué)指導(dǎo)。

酸棗仁；遠(yuǎn)志；藥對；數(shù)據(jù)挖掘；配伍特點(diǎn)；外延分析

藥對是指常用的相對固定的2味中藥的配伍組合。在中醫(yī)臨床實(shí)踐中，單味中藥往往不直接使用，而是根據(jù)臨床需要與其他藥味配伍，以藥對形式應(yīng)用于中藥復(fù)方，進(jìn)而發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)[1]。因此，藥對是中藥復(fù)方所含規(guī)律性特征與辨證施治的內(nèi)涵體現(xiàn)[2]。研究藥對的配伍特征不僅有助于深入認(rèn)識中醫(yī)遣藥組方的規(guī)律，同時對現(xiàn)代中醫(yī)臨床實(shí)踐亦具有重要指導(dǎo)意義。

酸棗仁-遠(yuǎn)志（，ZSS-PR）是經(jīng)典的中醫(yī)安神藥對，酸棗仁具有養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神之功，對心血不足、肝血虧虛等所致失眠具有較好臨床療效；遠(yuǎn)志具有安神益智、交通心腎之功，對心腎不交所致失眠、健忘驚悸、神志恍惚等具有較好療效[3-5]。臨床上二者常配伍用于心肝血虛、心腎不交所致失眠、焦慮及認(rèn)知類疾病的治療，療效確切[6-7]。然而，關(guān)于酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍的研究亦存在較多問題，如酸棗仁、遠(yuǎn)志均存在不同炮制品種，且使用特點(diǎn)尚不清晰；酸棗仁、遠(yuǎn)志均存在不同的使用劑量，臨床應(yīng)用中二者劑量如何選擇、配比如何確定亦不清晰。

本研究通過對含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的古今方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析酸棗仁、遠(yuǎn)志藥味炮制品種、劑量、配比及功效應(yīng)用等配伍特點(diǎn)，探討酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍的內(nèi)涵及外延，為其進(jìn)一步臨床合理使用及藥物開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

以“酸棗仁”（或“棗仁”“生棗仁”“炒酸棗仁”）及“遠(yuǎn)志”（或“制遠(yuǎn)志”“遠(yuǎn)志肉”“生遠(yuǎn)志”“制遠(yuǎn)志肉”等）為檢索項(xiàng)，收集來源于《中醫(yī)方劑大辭典》《全國中藥成藥處方集》及《中國藥典》2020年版一部中的含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的中藥方劑或中成藥處方，剔除異名同藥方劑及外用藥方。

1.2 中藥名稱的規(guī)范

參照《中國藥典》2020年版一部、《中藥學(xué)》第9版教材，并結(jié)合《中藥大辭典》及《中華本草》中藥來源及名稱，對上述中藥方劑或中成藥處方中與酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)一，如針對一藥多名，將“麥冬、寸冬”統(tǒng)一為“麥冬”；針對“仙靈脾”“葳蕤”等常見別名，統(tǒng)一為“淫羊藿”“玉竹”等正名。此外，為便于統(tǒng)計(jì)分析，將“生地黃、熟地黃”等來源相同、炮制不同的品種統(tǒng)一為地黃等，亦將“川貝母、浙貝母”等功效相同或相近的品種統(tǒng)一為貝母。

1.3 方劑功效歸納

參考《中藥學(xué)》和《方劑學(xué)》教材中的功效分類標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合《中國中醫(yī)藥學(xué)主題詞表》和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》，采用關(guān)鍵詞映射法分析和歸納所收集的方劑對疾病的功效，如功效應(yīng)用中含有“養(yǎng)心、清神、防煩”等詞語或涵義，或主治中含有“失眠、驚悸、怔忡”等詞語或涵義，歸納為“安神”；功效應(yīng)用中含有“益氣、養(yǎng)血、滋陰”等詞語或涵義，或主治中含有“氣血不足、虧虛、肝腎不足”等虛癥描述，歸納為“補(bǔ)益”。類似地，對益智、化痰、清熱等其他功效進(jìn)行歸納。

1.4 劑量與配比

將方劑中酸棗仁、遠(yuǎn)志的劑量單位按照《國務(wù)院批轉(zhuǎn)國家標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量局等單位關(guān)于改革中醫(yī)處方用藥計(jì)量單位的請示報(bào)告的通知》進(jìn)行換算[8]，即1斤＝16兩＝0.5 kg＝500 g、1市兩＝10錢＝31.25 g、1錢＝10市分＝3.125 g、1分＝10市厘＝0.312 5 g，1市厘＝0.031 25 g。此外，方劑中酸棗仁、遠(yuǎn)志劑量描述為等分、適量、少許或缺失時，則不納入劑量統(tǒng)計(jì)，僅納入劑量為等分時的酸棗仁、遠(yuǎn)志劑量配比。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析

參照《中醫(yī)方劑大辭典》，將收集、篩選得到的含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對方劑相關(guān)信息建立標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。運(yùn)用IBM SPSS Modeler18.0繪制酸棗仁與遠(yuǎn)志炮制品、劑量、配比等與方劑功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖及藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖，設(shè)置弱連接上限15，強(qiáng)連接下限35。基于Apriori算法關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，獲得與酸棗仁-遠(yuǎn)志配伍的高頻藥物組合，進(jìn)行組方規(guī)律探究。運(yùn)用Cytoscape 3.6.0構(gòu)建酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對-高頻配伍中藥-經(jīng)典方劑-功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，依據(jù)度中心性（degree centrality，DC）、支持度（combined score）等篩選主要中藥；運(yùn)用WPS Office Excel 2021進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)；利用IBM SPSS Modeler 18.0的Apriori算法，設(shè)置支持度≥15%、置信度＝100%、最大前項(xiàng)數(shù)為5，挖掘主要中藥間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

2 結(jié)果

2.1 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍源流考證

2.1.1 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍源流考證 酸棗仁、遠(yuǎn)志是中醫(yī)常用安神中藥，自唐代開始有酸棗仁藥用部位的描述（《新修本草》[9]），并存在“補(bǔ)中益氣”“療煩心不得眠”等功效衍變（宋《開寶本草》[10]）及生熟異用的區(qū)別（宋《本草圖經(jīng)》[11]）。通過對中醫(yī)藥古籍進(jìn)一步檢索，發(fā)現(xiàn)酸棗仁、遠(yuǎn)志作為藥對配伍使用依據(jù)充分?！赌拷?jīng)大成》[12]中七福飲方解記載：“棗仁、遠(yuǎn)志寧心而交腎，心腎交，少陰治矣”，明確了酸棗仁、遠(yuǎn)志配伍寧心安神、交通心腎的功用?！额愖C治裁》[13]在清離滋坎丸方解中有“怔忡加遠(yuǎn)志、棗仁”的論述，進(jìn)一步說明了酸棗仁、遠(yuǎn)志可作為藥對來治怔忡。《馮氏錦囊秘錄》[14]在歸脾湯方解中記載：“凡治血癥，前后調(diào)理，須按三經(jīng)用藥，以心主血，脾統(tǒng)血，肝藏血，而歸脾湯一方，三經(jīng)之主劑也。遠(yuǎn)志、棗仁補(bǔ)肝以生心火”與現(xiàn)代《方劑心得十講-焦樹德》[15]關(guān)于歸脾湯“配棗仁、遠(yuǎn)志以調(diào)肝而助心（肝為心之母）”的論述一致。

2.1.2 含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對方劑信息數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 通過中醫(yī)藥方劑數(shù)據(jù)庫收集含酸棗仁、遠(yuǎn)志的方劑，共得到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑484首，目標(biāo)方劑藥味數(shù)分布主要集中于20味以下，以7～17味較為常見，且以9～12味頻數(shù)較高，與常用中醫(yī)藥方劑味數(shù)相當(dāng)。進(jìn)一步對目標(biāo)方劑朝代、出處等信息進(jìn)行梳理，主要分布于唐至近現(xiàn)代不同時期：唐（4首）、宋（85首）、金元（10首）、明（142首）、清（180首）、近現(xiàn)代（63首），其出處囊括方書168本，代表性方劑見表1。結(jié)果可知，酸棗仁、遠(yuǎn)志在上述醫(yī)籍中多有配伍治療失眠、健忘、心悸怔忡等疾病記載，與二者寧心安神的功效相吻合。

2.1.3 含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對方劑功效統(tǒng)計(jì) 對484首方劑功效頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見表2。結(jié)果顯示，目標(biāo)方劑共涉及18種功效，總計(jì)應(yīng)用994次。其中，安神、補(bǔ)益應(yīng)用頻數(shù)最多（頻數(shù)＞200），占比63.6%，顯著高于其他功效。清熱、收澀、理氣等功效應(yīng)用亦較多（頻數(shù)介于30～60）。而溫里、散結(jié)、消積、止痛、平肝息風(fēng)及活血化瘀等功效應(yīng)用較少（頻數(shù)＜10）。該結(jié)果與酸棗仁、遠(yuǎn)志的功效、主治及應(yīng)用相符。

2.2 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍特點(diǎn)分析

2.2.1 酸棗仁、遠(yuǎn)志炮制品頻數(shù)分布及與功效關(guān)系 對目標(biāo)方劑中酸棗仁、遠(yuǎn)志炮制品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見表3。如表3所示，酸棗仁共涉及3種炮制品，其中炒酸棗仁頻數(shù)最高（52.2%），顯著高于生酸棗仁及酸棗仁（去油）。遠(yuǎn)志共涉及15種炮制品，其中遠(yuǎn)志肉及其相關(guān)炮制品頻數(shù)最高（45.6%），顯著高于其他品種。

運(yùn)用SPSS Modeler軟件分別建立酸棗仁、遠(yuǎn)志炮制品與方劑功效網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1、2。由圖1可知，酸棗仁項(xiàng)包含酸棗仁（未指定炮制品種）、生酸棗仁、炒酸棗仁、酸棗仁（去油），其中酸棗仁與安神、補(bǔ)益功效呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為114、92），與益智、化痰、清熱功效呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)依次為24、19、17）。炒酸棗仁性轉(zhuǎn)溫補(bǔ)，養(yǎng)心安神功效增強(qiáng)，兼補(bǔ)益心脾[16]，與安神、補(bǔ)益、化痰、益智功效關(guān)聯(lián)（連接數(shù)依次為177、162、43、41）強(qiáng)于酸棗仁；同時與清熱、收澀、理氣功效呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)依次為29、20、15）。

遠(yuǎn)志生用具有“戟人咽喉、令人煩悶”不良反應(yīng)[17]，由炮制沿革可知，遠(yuǎn)志炮制方法主要包括去心、炒制、甘草制等，但多起到降低遠(yuǎn)志燥性、緩和其藥性的作用[18]。由圖2可知，遠(yuǎn)志炮制品主要包括遠(yuǎn)志肉、制遠(yuǎn)志、制遠(yuǎn)志肉、炒遠(yuǎn)志、炒遠(yuǎn)志肉、制遠(yuǎn)志肉-甘草制等。其中遠(yuǎn)志與安神、補(bǔ)益功效呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為123、104），與益智、化痰、理氣、清熱功效呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為28、25、17、16）。遠(yuǎn)志肉與安神、補(bǔ)益功效呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為111、81），與益智、化痰、清熱功效呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為27、25、23）。此外，制遠(yuǎn)志肉-甘草制、制遠(yuǎn)志與補(bǔ)益、安神功效亦呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（制遠(yuǎn)志肉-甘草制與補(bǔ)益、安神功效連接數(shù)分別為27、26；制遠(yuǎn)志與補(bǔ)益、安神功效連接數(shù)分別為20、18）。

2.2.2 酸棗仁、遠(yuǎn)志劑量分布及與功效關(guān)系 以目標(biāo)方劑中湯劑、飲劑為研究對象，對其中酸棗仁、遠(yuǎn)志的劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見表4。酸棗仁包含6種劑量范圍，以3～5 g頻數(shù)最高（36.9%），其次是6～10 g（22.3%）；遠(yuǎn)志包含5種劑量范圍，以3～5 g頻數(shù)最高（40.3%），其次是＜3 g（32.1%）。

表1 歷代醫(yī)籍收載含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對代表方劑

Table 1 Representative prescriptions containing ZSS-PR herb pair in medical literatures of different dynasties

方劑出處功效主治 半夏千里流水湯唐《備急千金藥方》膽腑實(shí)熱，精神不守，腹中氣滿，飲食不下，咽干頭重，灑灑惡寒，兩脅脹痛 寧志丸宋《仁齋直指方》心虛血少，驚悸怔忡，癲癇，神志不寧，心虛多夢，煩躁盜汗 大補(bǔ)心丹宋《三因極一病證方論》狂證，因憂愁思慮過多，而致神志不寧，魂魄失守；兼治大病后虛煩不得眠，羸瘦困乏 酸棗仁甘草湯宋《圣濟(jì)總錄》傷寒后勞損，煩躁不得眠 十四友丸宋《太平惠民和劑局方》怔忪昏憒，神志不寧，睡臥不安 茯神散宋《太平圣惠方》膽虛不得睡，神思不寧；心神恍惚，健忘或怔忡者 小定志丸宋《魏氏家藏方》嬰孩稟賦不足，心神睡臥不寧，夜啼 遠(yuǎn)志飲子宋《嚴(yán)氏濟(jì)生方》心勞虛寒，驚悸恍惚，多忘不安，夢寐驚魘 養(yǎng)心丸宋《楊氏家藏方》憂愁思慮過多，苦勞心神，恍惚健忘，睡臥不寧 菖蒲丹宋《幼幼新書》數(shù)歲不能語 安魂湯明《丹臺玉案》客忤 安神補(bǔ)心湯明《古今醫(yī)鑒》怔忡驚悸 養(yǎng)心湯明《濟(jì)陽綱目》心血虛少，神氣不安，令人驚悸怔忡 七福飲明《景岳全書》氣血虛虧，心神不安；氣血俱虛，心脾為甚者；大恐大懼，損傷心脾腎氣，神消精竭，飲食減少；心血虛而驚悸者 半夏湯明《普濟(jì)方》虛勞，悶不得眠 加味定志丸明《壽世保元》心氣不足，恍惚多忘，或勞心膽冷，夜臥不睡 辰砂寧志丸明《萬病回春》勞神過度，致傷心血，驚悸怔忡，夢寐不寧 強(qiáng)記湯清《辨證錄》健忘；因年老腎水竭，心血涸，致近事多不記憶，雖人述其前事，猶若茫然 寧心膏清《何氏濟(jì)生論》通宵不寐者 心腎交補(bǔ)丸清《羅氏會約醫(yī)鏡》心腎兩虛，神志恍惚，夢遺膝軟，夜臥不寧 寧神安臥丸清《石室秘錄》臥不安枕 棗仁湯清《嵩崖尊生》虛弱怔仲，臥不安 養(yǎng)血寧心湯清《醫(yī)部全錄》驚悸，怔忡，健忘 天竺丸清《醫(yī)部全錄》小兒癇證，或驚風(fēng)不止 柏子養(yǎng)心湯清《葉氏女科》妊娠子煩，左寸脈微弱者 安神散清《醫(yī)略六書》產(chǎn)后恍惚心亂，脈虛微數(shù) 定驚四物湯清《醫(yī)略六書》產(chǎn)后多驚，脈虛微澀者 安臥如神湯清《雜病源流犀燭》通宵不寐

表2 含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對方劑的功效頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

Table 2 Efficacy frequency statistics of prescriptions containing ZSS-PR herb pair

方劑功效頻數(shù)占比/%方劑功效頻數(shù)占比/%方劑功效頻數(shù)占比/% 安神33333.5理氣343.4溫里60.6 補(bǔ)益29930.1治風(fēng)202.0散結(jié)50.5 化痰 77 7.7開竅151.5消積20.2 益智 73 7.3祛濕131.3止痛10.1 清熱 54 5.4和解121.2平肝息風(fēng)10.1 收澀 36 3.6理血121.2活血化瘀10.1

表3 酸棗仁、遠(yuǎn)志炮制品頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

Table 3 Frequency statistics of proceeded products of ZSS and PR

品種炮制作用頻數(shù)占比%品種炮制作用頻數(shù)占比% 生酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝，寧心安神，斂汗生津234.7制遠(yuǎn)志-蜜制降低遠(yuǎn)志不良反應(yīng)，增強(qiáng)鎮(zhèn)咳、祛痰功效10.2 炒酸棗仁炮制后性轉(zhuǎn)溫補(bǔ)，養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神功效增強(qiáng)，兼能補(bǔ)益心脾25352.2遠(yuǎn)志肉炒遠(yuǎn)志肉降低“令人煩悶”不良反應(yīng)降低“戟人咽喉、令人煩悶”不良反應(yīng)1491030.82.1 酸棗仁 20842.9制遠(yuǎn)志肉-甘草制同甘草制遠(yuǎn)志438.9 酸棗仁（去油）炮制作用不詳10.2制遠(yuǎn)志肉-姜汁制同甘草制遠(yuǎn)志61.2 生遠(yuǎn)志安神益智，交通心腎，祛痰，消腫10.2制遠(yuǎn)志肉-酒制降低遠(yuǎn)志不良反應(yīng)，兼能補(bǔ)心腎虛，治51.0 遠(yuǎn)志 21744.8 怔忪昏聵、神志不寧 炒遠(yuǎn)志降低“戟人咽喉”不良反應(yīng)71.4制遠(yuǎn)志肉同制遠(yuǎn)志51.0 制遠(yuǎn)志制遠(yuǎn)志-甘草制緩和燥性，消除麻味，突出安神益智功效減輕或消除遠(yuǎn)志不良反應(yīng)，兼能補(bǔ)脾益氣，2575.21.4制遠(yuǎn)志肉-甘草、姜汁制同制遠(yuǎn)志10.2 制遠(yuǎn)志-姜制治心腎不足、健忘及上盛下虛降低遠(yuǎn)志不良反應(yīng)，佐辛以開竅，治憂思郁 5 1制遠(yuǎn)志肉-黑豆、甘草制同制遠(yuǎn)志10.2 結(jié)生涎，心中懷悸 制遠(yuǎn)志肉-米泔水制降低遠(yuǎn)志燥性，緩和藥性10.2

圖1 酸棗仁炮制品與功效的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表4 酸棗仁、遠(yuǎn)志劑量頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

Table 4 Frequency statistics of ZSS and PR dosage

酸棗仁劑量范圍/g頻數(shù)占比/%遠(yuǎn)志劑量范圍/g頻數(shù)占比/% ＜31811.5＜35132.1 3～55836.93～56440.3 6～103522.36～101911.9 15～353321.012～351610.1 36～50 3 1.9＞35 9 5.7 ＞5010 6.4

分別建立酸棗仁、遠(yuǎn)志劑量范圍與方劑功效網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見圖3、4。如圖3所示，酸棗仁3～5 g與安神呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為46），與補(bǔ)益呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為29）。酸棗仁6～10 g、15～35 g與安神、補(bǔ)益呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（其中酸棗仁6～10 g與安神、補(bǔ)益連接數(shù)分別為23、20；酸棗仁15～35 g與安神、補(bǔ)益連接數(shù)分別為19、18）。此外，酸棗仁＜3 g與安神亦呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為17）。如圖4所示，遠(yuǎn)志3～5 g與安神呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為47），與補(bǔ)益呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為28）。遠(yuǎn)志＜3 g與安神呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為40），與補(bǔ)益呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為32）。

圖3 酸棗仁劑量范圍與功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

上述結(jié)果表明，酸棗仁用量多集中于3～5 g、6～10 g、15～35 g（圖3），與安神、補(bǔ)益等功效均呈現(xiàn)較強(qiáng)相關(guān)性。提示隨酸棗仁劑量增加，補(bǔ)益作用增強(qiáng)，其安神功效亦進(jìn)一步增強(qiáng)。遠(yuǎn)志用量在＜3 g、3～5 g、6～10 g、12～35 g劑量段均有分布（圖4），與安神功效均呈現(xiàn)較好相關(guān)性，與補(bǔ)益、益智、化痰、清熱功效亦有一定相關(guān)性。遠(yuǎn)志劑量與應(yīng)用頻率呈現(xiàn)先升后降的類正態(tài)性分布趨勢，且在3～5 g劑量范圍使用居多。提示3～10 g為遠(yuǎn)志臨床常用劑量。

2.2.3 酸棗仁、遠(yuǎn)志配比分布及與功效關(guān)系 對目標(biāo)方劑中酸棗仁、遠(yuǎn)志用量配比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見表5。酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對共涉及43種配比，以配比≥1為主，其中1∶1頻數(shù)最高（47.6%），其次是2∶1（13.9%）。在此基礎(chǔ)上，將酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配比與方劑功效進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并建立關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖5。藥對配比1∶1與安神、補(bǔ)益、化痰、益智功效呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為148、117、39、39），與清熱呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為25）。藥對配比2∶1與安神、補(bǔ)益呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)分別為43、42）。藥對配比1∶2與安神呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)（連接數(shù)為16）。綜上，酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配比與方劑功效呈現(xiàn)相關(guān)性，配比≥1為二者主要配比趨勢；配比為1∶1、2∶1時，目標(biāo)方劑均具有較強(qiáng)的安神、補(bǔ)益藥效，且當(dāng)配比為1∶1時，目標(biāo)方劑亦具有較強(qiáng)的益智、化痰、清熱等功效。根據(jù)臨床實(shí)際，可適當(dāng)增加酸棗仁劑量以增強(qiáng)其安神、補(bǔ)益療效。

圖4 遠(yuǎn)志劑量范圍與功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍外延分析

2.3.1 含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的角藥配伍分析 將呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)的角藥進(jìn)行展示，見表6；運(yùn)用Cytoscape軟件建立配伍網(wǎng)絡(luò)圖，見圖6。由表6和圖6結(jié)果可知，酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對與人參、當(dāng)歸、茯神、地黃、甘草、茯苓、麥冬等中藥呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)（連接數(shù)見表6），且以人參、當(dāng)歸、茯神、地黃、甘草及茯苓與酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對關(guān)聯(lián)最強(qiáng)（連接數(shù)均＞200），此類中藥與酸棗仁-遠(yuǎn)志的配伍組合可作為潛在高頻角藥。此外，酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對亦與枳實(shí)（殼）、黨參、砂仁、龍眼肉等中藥呈現(xiàn)中等強(qiáng)度關(guān)聯(lián)，根據(jù)臨床需要進(jìn)行配伍組方，用治不同類型疾病。

表5 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配比頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

Table 5 Frequency statistics of compatibility ratio of ZSS-PR herb pair

酸棗仁-遠(yuǎn)志配比頻數(shù)占比/%酸棗仁-遠(yuǎn)志配比頻數(shù)占比/%酸棗仁-遠(yuǎn)志配比頻數(shù)占比/% 1∶120947.61.43∶130.71∶1010.2 2∶1 6113.9 1∶1.3330.7 1∶13510.2 1∶2 20 4.63.33∶130.71∶2010.2 1.5∶1 16 3.63.75∶130.71∶3310.2 2.5∶1 14 3.2 1∶1.220.51∶510.2 1.25∶1 12 2.7 1∶1.420.51∶5010.2 3∶1 12 2.7 1∶16.6720.51∶610.2 1.67∶1 9 2.1 1∶2.520.516∶110.2 5∶1 9 2.1200∶120.52∶310.2 1.33∶1 8 1.86.25∶120.530∶110.2 10∶1 6 1.4 8∶120.5400∶110.2 1∶1.25 5 1.1 1.2∶110.26.67∶110.2 1∶1.5 5 1.11.625∶110.26∶110.2 33∶1 5 1.11.86∶110.2 4∶1 5 1.11.875∶110.2

圖5 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對劑量配比與功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 基于Apriori算法對酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對與其他藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于SPSS Modeler Apriori算法建模，探究目標(biāo)方劑藥味配伍規(guī)律，固定后項(xiàng)為酸棗仁-遠(yuǎn)志，并設(shè)置最低支持度15%、最低置信度100%、最大前項(xiàng)數(shù)5等條件挖掘潛在中藥組合。由表7結(jié)果可知，共獲得藥物組合86項(xiàng)，其中與單味藥組合20項(xiàng)，與2味藥組合45項(xiàng)，與3味藥組合21項(xiàng)。從支持度值大小可看出酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對與配伍藥物間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)弱程度。其中，與該藥對關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的藥物有人參、當(dāng)歸、茯神、地黃、甘草、茯苓、麥冬等，為酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍組方提供重要參考。

2.3.3 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對高頻配伍組合與經(jīng)典方劑功效關(guān)聯(lián)分析 篩選與酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍頻次較高的人參、當(dāng)歸、茯神、地黃等共15味中藥；根據(jù)高頻配伍組合應(yīng)用情況，篩選得到應(yīng)用頻次較高的方劑共36首；按照方劑功效應(yīng)用次數(shù)，篩選應(yīng)用頻次較高的功效。運(yùn)用Cytoscape繪制酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對-高頻配伍中藥-方劑-功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見圖7。酸棗仁-遠(yuǎn)志與人參、黃芪、白術(shù)等益氣健脾類中藥配伍可奏補(bǔ)益心脾、寧心安神之效，如歸脾湯；與地黃、當(dāng)歸、麥冬等滋陰養(yǎng)血類中藥配伍，可治療陰虛血少所致神志不安、心悸怔忡等，如天王補(bǔ)心丹；與朱砂、菖蒲等安神開竅類中藥配伍，可治心火亢盛所致心神不寧之癥，如朱砂安神丸、菖蒲丹；與茯苓、茯神等利濕健脾類中藥配伍，用于脾虛濕盛或心脾兩虛所致心神失常等癥的治療，如安神定志丸。

3 討論

酸棗仁、遠(yuǎn)志是中醫(yī)常用安神中藥，酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神、斂汗、生津，遠(yuǎn)志安神益智、祛痰開竅，二者配伍具有較強(qiáng)的補(bǔ)益、安神功效，且兼具益智、清熱、化痰、收澀、理氣、開竅之功。然而，關(guān)于二者配伍的研究較少，如二者炮制品種、使用劑量、配比等關(guān)鍵問題尚不清晰，難以有效指導(dǎo)其臨床實(shí)踐。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，通過對含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的古今方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，探究酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的配伍特點(diǎn)。結(jié)果表明，含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的方劑通常以補(bǔ)益、安神為主，兼具有益智、化痰、清熱、收澀、理氣等功效，與酸棗仁養(yǎng)心益肝、寧心安神，遠(yuǎn)志安神益智、祛痰開竅功效相契合。由酸棗仁本草及炮制沿革分析可知，炒酸棗仁是酸棗仁主要炮制品種，根據(jù)“逢子必炒”的中藥炮制原則[19-20]，酸棗仁炮制后更能發(fā)揮其安神、補(bǔ)益、益智等功效，本研究目標(biāo)方劑中酸棗仁以炒為主，與之相吻合。遠(yuǎn)志炮制品挖掘結(jié)果表明，遠(yuǎn)志肉、制遠(yuǎn)志為主要炮制品種，其次是甘草制、姜汁制等，其炮制目的主要是降低或消除遠(yuǎn)志不良反應(yīng)，增強(qiáng)其安神益智、祛痰開竅等功效。由炮制沿革可知，去心是遠(yuǎn)志主流炮制方法，尚有根據(jù)臨床需要而加入不同輔料炮制而成的甘草制、姜汁制、酒制遠(yuǎn)志，且目前多以甘草制遠(yuǎn)志為主[18,21]。酸棗仁用量在3～5 g、6～10 g、15～35 g等劑量范圍均有分布，隨劑量增加，酸棗仁補(bǔ)益、安神作用增強(qiáng)；遠(yuǎn)志用量在＜3 g、3～5 g、6～10 g、12～35 g等劑量范圍均有分布，且3～5 g劑量范圍使用居多。根據(jù)劑量與功效相輔相成的特點(diǎn)，臨床中常根據(jù)病情需要，對二者劑量進(jìn)行適當(dāng)增減。酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配比分析表明，酸棗仁、遠(yuǎn)志配比與方劑功效呈現(xiàn)一定相關(guān)性，二者配比以≥1為主，應(yīng)用最多的配比為1∶1、2∶1，此時目標(biāo)方劑具有較強(qiáng)的安神、補(bǔ)益功效。在臨床中往往根據(jù)實(shí)際需要，適當(dāng)增加酸棗仁劑量以增強(qiáng)其安神、補(bǔ)益療效。

表6 與酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對配伍呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)的角藥統(tǒng)計(jì)

Table 6 Statistics of horn herbs strongly related to compatibility of ZSS-PR herb pair

角藥連接數(shù)角藥連接數(shù)角藥連接數(shù) 人參303山藥90木香45 當(dāng)歸292川芎88琥珀43 茯神266陳皮80烏頭42 地黃260半夏79巴戟天42 甘草249黃連73防風(fēng)41 茯苓204肉桂73丹參40 麥冬192天冬65肉蓯蓉40 白術(shù)152山茱萸58鹿角/茸40 菖蒲143枸杞56玄參39 黃芪130南星53桔梗39 柏子仁129牛膝51龍骨38 五味子124杜仲50黃芩36 白芍120菟絲子49牡丹皮35 朱砂115蓮48龍齒35

圖6 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對與角藥配伍關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

表7 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對與高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

Table 7 Association rules analysis of high-frequency TCMs with ZSS-PR herb pair

前項(xiàng)支持度/%前項(xiàng)支持度/%前項(xiàng)支持度/% 人參62.6朱砂23.8五味子-人參18.0 當(dāng)歸60.3白術(shù)-當(dāng)歸23.8茯苓-人參-當(dāng)歸18.0 茯神55.0茯苓-甘草23.8朱砂-人參17.8 地黃53.7茯苓-地黃23.1麥冬-人參-地黃17.8 甘草51.4白術(shù)-人參22.9白術(shù)-甘草-當(dāng)歸17.6 茯苓42.1甘草-人參-當(dāng)歸22.9柏子仁-茯神17.4 麥冬39.7白術(shù)-甘草22.5麥冬-人參-當(dāng)歸17.4 地黃-當(dāng)歸39.5茯神-人參-當(dāng)歸22.5菖蒲-當(dāng)歸17.1 人參-當(dāng)歸38.4麥冬-甘草21.7白術(shù)-地黃17.1 茯神-人參36.0白芍-當(dāng)歸21.5白芍-地黃-當(dāng)歸16.9 甘草-當(dāng)歸34.1麥冬-地黃-當(dāng)歸21.1茯苓-人參-地黃16.9 茯神-當(dāng)歸33.5菖蒲-人參20.7白術(shù)-人參-當(dāng)歸16.7 甘草-人參33.1菖蒲-人參20.5茯苓-甘草-人參16.7 人參-地黃33.1五味子-地黃20.2陳皮16.5 白術(shù)31.4茯神-地黃-當(dāng)歸20.2朱砂-茯神16.5 茯苓-人參30.6甘草-地黃-當(dāng)歸20.2菖蒲-地黃16.5 菖蒲29.5黃芪-當(dāng)歸19.8茯苓-地黃-當(dāng)歸16.5 茯神-地黃28.7黃芪-人參19.6半夏16.3 茯神-甘草27.7茯神-甘草-人參19.6白術(shù)-甘草-人參16.3 麥冬-地黃27.7柏子仁-人參19.0黃芪-甘草15.7 黃芪26.9茯神-甘草-當(dāng)歸19.0五味子-麥冬15.5 柏子仁26.7柏子仁-地黃18.8五味子-當(dāng)歸15.5 麥冬-當(dāng)歸26.4柏子仁-當(dāng)歸18.8白術(shù)-茯苓15.5 麥冬-人參26.0山藥18.6甘草-人參-地黃15.5 五味子25.6白芍-地黃18.4川芎-當(dāng)歸15.3 甘草-地黃25.4川芎18.2肉桂15.1 茯苓-當(dāng)歸25.0茯苓-麥冬18.2黃連15.1 白芍24.8茯神-人參-地黃18.2白術(shù)-地黃-當(dāng)歸15.1 人參-地黃-當(dāng)歸24.8菖蒲-茯神18.0

在中醫(yī)臨床實(shí)踐中，根據(jù)辨證需要，酸棗仁、遠(yuǎn)志常與人參、地黃、當(dāng)歸、白芍、甘草、茯神、朱砂等藥物配伍使用。《辨證錄》[22]記載：“炒棗仁、遠(yuǎn)志、白芍配伍對于不寐、驚恐等具有較好藥效，其中白芍入肝入膽，棗仁、遠(yuǎn)志歸于心、膽之經(jīng)，三者伍用，可補(bǔ)肝益膽增強(qiáng)交通心腎之功，而達(dá)治療心煩不寐之效”?！侗静萁?jīng)解要》[23]記載：“棗仁同茯神、遠(yuǎn)志、麥冬、人參等以治驚悸，遠(yuǎn)志同茯神、人參、生地、棗仁等鎮(zhèn)心定驚，治脾虛健忘”。《本草述鉤元》[24]記載：“棗仁伍以茯神、遠(yuǎn)志、麥冬、人參等止驚悸；遠(yuǎn)志同棗仁、茯神、人參、地黃、朱砂鎮(zhèn)心定驚，同人參、柏仁、棗仁、麥冬、茯苓（神）、生地、甘草等補(bǔ)益心脾、養(yǎng)血安神且止驚悸怔忡，同茯神、人參、白術(shù)、炙甘草、棗仁、龍眼肉等歸脾益智”。

綜上，本研究通過對含酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對的古今方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，揭示了其配伍特點(diǎn)，闡明了其臨床應(yīng)用規(guī)律，對該藥對的臨床應(yīng)用及深入開發(fā)意義重大。對于應(yīng)對當(dāng)下生活、工作壓力巨大引發(fā)的各種身心疾病及人口老齡化的保健品開發(fā)具有積極的現(xiàn)實(shí)意義。

圖7 酸棗仁-遠(yuǎn)志藥對-高頻配伍中藥-方劑-功效關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Compatibility characteristics and epitaxy analysis of-herb pair based on data mining of ancient and modern TCM prescriptions

REN Hai-qin, KONG Xiang-peng, WANG Ying-li

Institute of Pharmaceutical & Food Engineering, Shanxi University of Chinese Medicine, Jinzhong 030619, China

To study the compatible characteristics of Suanzaoren (, ZSS)-Yuanzhi (, PR) herb pair by data mining based on the database of traditional Chinese medicine (TCM) prescriptions and provide guidance for modern clinical practice and scientific research of TCM.The prescriptions containing the ZSS-PR herb pair were retrieved to analyze the efficacy, processed products, dosage and proportion of ZSS and PR. SPSS Modeler and Cytoscape were used to carry out network correlation analysis on the processed products, dosages, proportion and efficacy of ZSS and PR.A total of 484 TCM prescriptions containing ZSS and PR were obtained, involving 336 TCMs. The target prescriptions mainly involved 18 effects such as sedative and tonifying effects. ZSS included three processed products: crude, baked and deoiled. The baked ZSS was used most frequently and strongly correlated with the sedative and tonifying, phlegm dissipating, and benefiting intelligence effects. Similarly, PR included 15 kinds of products, among which PR without wooden heart and proceeded PR were used most frequently and strongly correlated with the sedative and tonifying effects. The dose of ZSS was distributed in 3—5 g, 6—10 g, and 15—35 g and strongly correlated with the sedative and tonifying effects. The dose of PR was distributed in < 3 g, 3—5 g, 6—10 g, and 12—35 g, among which 3—5 g was the primary dose frequency and strongly correlated with the sedative and tonifying effects. The proportion of ZSS and PR was mainly ≥ 1, and 1∶1 or 2∶1 was more common, which was strongly related to sedative and tonifying effects. In addition, the proportion of 1∶1 was also strongly related to benefiting intelligence and resolving phlegm effects. There are 42 high-frequency compatible TCMs with ZSS-PR herb pairs, such as Renshen (et), Danggui (), Fushen (cum), Dihuang (), etc., which form a high-frequency horn drug.By analyzing the relationship between the ZSS-PR herb pair and their efficacy, the pattern of medication and compatibility characteristics of ZSS and PR were revealed, and the rules of clinical application were clarified, with view to providing guidance for the clinical practice and scientific research of ZSS-PR herb pair.

(ZSS);(PR); herb pair; data mining; compatibility characteristics; epitaxy analysis

R285

A

0253 - 2670(2022)13 - 4065 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.020

2022-02-20

山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目（20210302124294）；山西省高等學(xué)?？萍紕?chuàng)新項(xiàng)目（2021L361）；山西省回國留學(xué)人員科研資助項(xiàng)目（2021-143）

任海琴（1989—），女，山西晉中，碩士，中藥/天然藥物化學(xué)研究方向。Tel: 18035494088 E-mail: haiqinren@163.com

王穎莉（1967—），女，教授，博士生導(dǎo)師，中藥/天然藥物化學(xué)研究方向。Tel: (0351)3179432 E-mail: wyl@sxtcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 潘明佳]