食管癌治療后早期和晚期死亡的預(yù)測因素

王志新， 周 波， 孫培勝， 郭明洲

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院胃腸外科

癌癥是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率的最重要原因[1]。最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管癌是全球發(fā)病率排名第7，死亡率排名第6的常見惡性腫瘤。我國是食管癌的高發(fā)國家，2020年，全球60萬新增病例中[2]，32萬發(fā)生在我國，其死亡率已躍居我國癌癥相關(guān)死亡原因的第4位[3]。食管癌常見的組織學(xué)類型為鱗癌，約占食管癌的90%[4]。盡管關(guān)于食管癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素已被反復(fù)探討，但分別對食管癌早期和晚期死亡危險(xiǎn)因素預(yù)測的研究尚未被重視。本研究分別探討了早期和晚期死亡的危險(xiǎn)因素，并進(jìn)行生存分析，為預(yù)測食管癌早期和晚期死亡的危險(xiǎn)因素提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)自2007年起，通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)共收集1 500例食管癌患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)2007年1月1日至2017年12月31日在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院和新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院確診的食管癌患者；(2)臨床病例資料完整；(3)病理明確診斷的原發(fā)性食管癌。由于轉(zhuǎn)移性食管癌、臨床資料缺乏重要變量、不配合本研究、隨訪被迫中止等原因排除190例，因此，本研究共納入1 310例。本研究所納入的變量包括性別、年齡、職業(yè)類別(農(nóng)民，其他：自由職業(yè)者、企事業(yè)職工等)、文化程度、婚姻情況(已婚，其他：未婚、離異和喪偶)、吸煙史、飲酒史、家族史(全腫瘤家族史和上消化腫瘤家族史)、主訴(典型癥狀：進(jìn)行性進(jìn)食哽咽、吞咽困難、進(jìn)食異物感和進(jìn)食嗆咳等，非典型癥狀：胸骨疼痛、體質(zhì)量減輕、乏力、納差、劍突下疼痛、反酸、燒心等)、心血管代謝性疾病(cardiovascular metabolic diseases，CMD)史、高血壓史、糖尿病史、缺血性心臟病史、腦卒中史、上消化道炎癥史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤復(fù)發(fā)情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、腫瘤位置、腫瘤分型(鱗癌及其他)和治療方式(手術(shù)后放化療、單純手術(shù)、單純放療或單純化療)。本研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程如圖1所示。

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖Fig 1 Study design

1.2 對象隨訪電話隨訪為主，結(jié)合門診隨訪，追蹤患者情況。隨訪截止時間為2021年12月31日，終點(diǎn)事件為死亡。本研究已經(jīng)通過新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(倫理號：EC-022-007)和新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(倫理號：20090701-015)倫理審查。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組參考診斷參考國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[5]，分期參考美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)TNM分期(第8版)[6]。本研究將死亡組分為早期死亡組和晚期死亡組，根據(jù)以往文獻(xiàn)[7-10]，早期和晚期死亡組的臨界值為3年。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用單因素Cox回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并納入多因素Cox回歸模型進(jìn)行獨(dú)立危險(xiǎn)因素的篩選；運(yùn)用Kaplan-Meier法分析中位生存期，并對多因素分析中重要的危險(xiǎn)因素進(jìn)行生存曲線的繪制，同時進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料1 310例患者中，男797例(60.8%)，女513例(39.2%)?；颊摺?0歲的有383例(29.2%)，60～75歲的有731例(55.8%)，≥75歲的有196例(15.0%)。吸煙史的患者有431例(32.9%)，飲酒史的患者有183例(14.0%)。出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有403例(30.8%)，腫瘤復(fù)發(fā)的患者有107例(8.2%)，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者有230例(17.6%)。所有變量的分布描述如表1所示。

表1 各變量在各組的分布[例數(shù)(%)]Tab 1 Distribution of each variable in each group [n(%)]

續(xù)表1

2.2 食管癌早期死亡的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，患者性別、年齡、婚姻情況、吸煙史、飲酒史、主訴癥狀、上消化道炎癥史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、腫瘤分型、腫瘤分化、腫瘤位置和治療方式的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(見表2)。

表2 食管癌早期死亡的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of early death of esophageal cancer

2.3 食管癌早期死亡的多因素分析及Kaplan-Meier分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析中，結(jié)果提示性別、年齡、飲酒史、上消化道炎癥史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、腫瘤分化、腫瘤位置和治療方式是早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。生存分析中，年齡越大的中位生存期越短，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存期優(yōu)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。分期為Ⅰ期的中位生存期最長，Ⅳ期的中位生存期最短。分化為高分化的中位生存期最長，中分化的中位生存期最短。腫瘤位置為胸中段的中位生存期最長，其次是胸上段、胸下段、食管全長，頸段的中位生存期最短(見圖2)。

表3 食管癌早期死亡的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of early death of esophageal cancer

圖2 食管癌早期死亡的Kaplan-Meier分析

2.4 食管癌晚期死亡的單因素分析單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、主訴癥狀、高血壓史、上消化道炎癥史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、腫瘤分型、腫瘤分化和治療方式的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(見表4)。

表4 食管癌晚期死亡的單因素分析

2.5 食管癌晚期死亡多因素分析及Kaplan-Meier分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析中，結(jié)果提示性別、年齡、主訴癥狀、上消化道炎癥史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分期、腫瘤分型和治療方式是晚期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表5)。生存分析中，女性中位生存時間優(yōu)于男性，年齡≤60歲的中位生存時間優(yōu)于60～75歲，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位生存時間優(yōu)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，鱗癌中位生存時間優(yōu)于其他癌癥類型，治療方式中手術(shù)中位生存時間最長，放療或化療其次(見圖3)。

表5 食管癌晚期死亡的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of advanced death of esophageal cancer

圖3 食管癌晚期死亡的Kaplan-Meier分析

3 討論

本研究涉及兩家省級醫(yī)院共1 310例患者，均為食管癌高發(fā)地的常住居民。在本研究中，將存活5年以上的歸為存活組，將食管癌死亡組以3年為臨界值分為早期死亡組和晚期死亡組。將早期死亡組和存活組相比較來分析早期死亡的危險(xiǎn)因素，將晚期死亡組和存活組相比較來分析晚期死亡的危險(xiǎn)因素。

飲酒已被證明是食管癌的主要危險(xiǎn)因素，尤其是食管鱗狀細(xì)胞癌[11-13]。分析早期死亡時，結(jié)果提示與無飲酒史患者相比，有飲酒史的患者中位生存期更短，同先前研究[14]結(jié)果一致。慢性炎癥是癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在早期死亡的分析中觀察到，有上消化道炎癥史者有更好的生存。分析結(jié)果可能與患有上消化道炎癥史者更能及時發(fā)現(xiàn)食管病變相關(guān)癥狀，提早做好癌癥預(yù)防和控制有關(guān)。然而，關(guān)于上消化道炎癥史在食管癌預(yù)后的相關(guān)機(jī)制，需要被進(jìn)一步探討。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對食管癌患者生存期有明顯影響，轉(zhuǎn)移陽性患者生存期明顯差于轉(zhuǎn)移陰性的患者[15]，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量是食管癌最重要的獨(dú)立預(yù)后因素[16-18]。在早期死亡的分析中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存期比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存期更短。

腫瘤分化程度與腫瘤的惡性程度正相關(guān)，分化程度越差，腫瘤惡性程度越高，就越易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，是影響生存期的重要因素。以往也進(jìn)行過相關(guān)研究[19-21]，證實(shí)腫瘤分化、腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究中，性別、年齡、上消化道炎癥史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和治療方式均是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。食管腫瘤更多的發(fā)生在食管的中、下1/3[22]，本研究中，胸中段占總發(fā)病部位52.3%。不同的病變部位是食管癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這點(diǎn)已在先前研究中被證實(shí)[23-24]。我們還觀察到，頸段的生存期較差，可能因?yàn)轭i段手術(shù)多為全喉切除，患者接受意愿不強(qiáng)。也有可能與食管腫瘤位置相對于胸中段及以下，更易發(fā)生進(jìn)食困難問題和呼吸不暢等相關(guān)。

總之，分別分析早期和晚期死亡更詳細(xì)地給臨床上提供了預(yù)后的預(yù)測依據(jù)。本研究在兩家醫(yī)院進(jìn)行病例采集，樣本量大，并且分別討論了早期死亡和晚期死亡的不同危險(xiǎn)因素，為臨床提供了早期死亡和晚期死亡的預(yù)測依據(jù)。本研究局限性在于，采用了回顧性分析的方法，其次是研究設(shè)計(jì)只考慮了本地，有地域限制。未來還需要進(jìn)行前瞻性研究，考慮盡可能多的變量，此外也應(yīng)該考慮多個地域的研究。