要重視腎上腺結(jié)核的識(shí)別和治療

陳莉萍，齊寶玉，柏宏偉

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心泌尿外科，北京 100091)

在過(guò)去20年里，盡管結(jié)核病(tuberculosis, TB)的防治取得了重大進(jìn)步，但肺TB及肺外TB依然是全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，而中國(guó)是繼印度、印度尼西亞之后結(jié)核發(fā)病率最高的國(guó)家。結(jié)核菌感染肺外組織形成肺外結(jié)核，約占總數(shù)的20%～53%[1]，0.03%的肺外結(jié)核發(fā)生于內(nèi)分泌腺體，其中最常受累的是腎上腺。腎上腺結(jié)核(adrenal tuberculosis, AT)是原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(addison’s disease, AD)的第二大病因，早期癥狀隱匿或呈非特異性、多樣性而易誤診漏診。鑒于目前AT相關(guān)研究較為零散，缺乏在診斷與治療方面的系統(tǒng)回顧，本文就其病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法進(jìn)行闡述。

1 病 因

人類(lèi)結(jié)核病98%由結(jié)核分枝桿菌和非分枝桿菌感染、1.8%由牛型結(jié)核菌感染導(dǎo)致。約95%的原發(fā)感染者，結(jié)核菌能被機(jī)體清除或潛伏感染而不發(fā)病，僅在5%～10%的患者中局部播散蔓延至鄰近組織或通過(guò)血流及淋巴播散至全身，隨時(shí)間進(jìn)展而發(fā)病或繼續(xù)作為潛伏感染而存在[2]。絕大多數(shù)腎上腺結(jié)核患者既往有肺部和/或胸膜感染史，累及腎上腺者多數(shù)已感染結(jié)核菌10年以上[3]。在活動(dòng)性結(jié)核中約6%發(fā)生腎上腺結(jié)核，其中75%同時(shí)伴其他器官受累，侵犯腎上腺者多為雙側(cè)受累。腎上腺局部血運(yùn)豐富，加之較高水平的糖皮質(zhì)激素抑制了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，營(yíng)造了有利于結(jié)核菌生長(zhǎng)的理想微環(huán)境。當(dāng)結(jié)核病灶的慢性炎癥、壞死和纖維化性愈合等病理過(guò)程破壞雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)90%以上時(shí)，則可能產(chǎn)生AD相關(guān)癥狀。

2 臨床表現(xiàn)

AD是指任何病因引起的腎上腺損傷導(dǎo)致的各種類(lèi)型的原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全。目前70%～90%由自身免疫性疾病導(dǎo)致，7%～20%的AD由AT引起[4]，而在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)例如我國(guó)，AT依然是AD的主要病因。AT可發(fā)生于任何年齡，但以中、青年人為主，極少報(bào)道兒童病例。病程早期或單側(cè)AT癥狀隱匿或呈非特異性，當(dāng)雙側(cè)腎上腺?gòu)V泛受累時(shí)，可因糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素缺乏引起多種臨床表現(xiàn)[5]，主要包括：①全身癥狀：虛弱疲乏(發(fā)生率74%～100%)、體重下降(發(fā)生率78%～100%)；②胃腸功能紊亂：食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉(發(fā)生率75%～86%)；③心血管癥狀：直立性低血壓和心悸(發(fā)生率88%～94%)、頭暈甚至?xí)炟?；④代謝紊亂：皮膚色素沉著(發(fā)生率80%～94%)、低鈉血癥(發(fā)生率84%)、高鉀血癥(發(fā)生率34%)、低鎂血癥、代血糖、貧血、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等，其中皮膚色素沉著最具特征性，以暴露部位和易摩擦部位明顯[6]。女性因腎上腺雄性激素不足可出現(xiàn)陰毛、腋毛脫落，閉經(jīng)；男性可出現(xiàn)性欲降低或陽(yáng)痿(發(fā)生率25%～45%)。此外也有以腎上腺危象急性起病、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomograhy, CT)提示腎上腺增大但缺乏結(jié)核病臨床及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)、最終經(jīng)病理學(xué)檢查方才證實(shí)者[7]。

3 診 斷

AT起病隱匿，病程較長(zhǎng)，結(jié)核菌相關(guān)病原學(xué)檢查常為陰性，因此診斷缺乏特異性，據(jù)報(bào)道誤診率可達(dá)68%[8]。AT常合其他臟器結(jié)核，是全身結(jié)核播散的結(jié)果，因此具有慢性結(jié)核病史的患者出現(xiàn)不明原因的AD相關(guān)癥狀時(shí)要警惕AT可能，及時(shí)進(jìn)行影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。

3.1 影像學(xué)表現(xiàn)國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，91%以上的AT發(fā)生于雙側(cè)，單側(cè)發(fā)病極為少見(jiàn)，腎上腺CT 是最有價(jià)值的影像學(xué)檢查手段[9]。由于結(jié)核病灶的長(zhǎng)期炎癥、纖維化、結(jié)核性肉芽腫營(yíng)養(yǎng)不良性鈣化，其CT表現(xiàn)隨病程發(fā)展而多樣化[10]。全昌斌等[11]根據(jù)結(jié)核浸潤(rùn)的方式、范圍和程度，將CT掃描下的腎上腺形態(tài)歸納為普大型、結(jié)節(jié)型和腫塊型。普大型即腺體彌漫受累而腫大，腎上腺外形輪廓保留，病灶密度不均，實(shí)質(zhì)增強(qiáng)后若其中有小片低密度區(qū)則提示干酪樣壞死灶；結(jié)節(jié)型即腺體局部有結(jié)節(jié)狀肉芽腫形成，易被誤診為腎上腺意外瘤；腫塊型表明結(jié)核病灶增大、破壞腺體形態(tài)輪廓。病變?cè)缙贑T表現(xiàn)多為腎上腺增大，隨著疾病進(jìn)展發(fā)生退行性變和纖維化，增大的腎上腺則逐漸減小甚至萎縮，伴有彌漫性、局灶性或點(diǎn)狀鈣化灶(圖1A、B)，相對(duì)具有特征性。病變?cè)趯?duì)比增強(qiáng)時(shí)總體呈乏血供特點(diǎn)，可見(jiàn)增大的腎上腺中心區(qū)環(huán)形強(qiáng)化、欠均勻輕度強(qiáng)化或不強(qiáng)化，分別提示干酪樣壞死伴周?chē)装Y反應(yīng)、結(jié)核性肉芽腫形成及纖維化、鈣化。盡管如此，腎上腺結(jié)核的CT表現(xiàn)并不十分具有特異性，需與腎上腺增生、腫瘤、血腫、鈣化與萎縮等病變相鑒別。

3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查AT主要侵犯腺體束狀帶球狀帶，網(wǎng)狀帶較少累及，由此引起的AD的主要表現(xiàn)為在糖皮質(zhì)激素分泌缺乏的同時(shí)鹽皮質(zhì)激素多可正常。皮質(zhì)功能的測(cè)定主要包括血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)及皮質(zhì)醇節(jié)律測(cè)定、ACTH興奮試驗(yàn)、24 h尿17-羥皮質(zhì)類(lèi)固醇或17-酮類(lèi)固醇等。血漿皮質(zhì)醇水平降低或節(jié)律消失、ACTH水平升高是診斷AD的重要依據(jù)[12]。雖然不同實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值尚未標(biāo)準(zhǔn)化，有學(xué)者指出皮質(zhì)醇低于138 nmol/L及ACTH高于2倍正常值上限時(shí)，AD可能性極大[13]。標(biāo)準(zhǔn)劑量(250 μg)的ACTH興奮試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)或呈早期輕度反應(yīng)、隨后下降提示皮質(zhì)功能?chē)?yán)重受損，更有AD確診價(jià)值[14]。少數(shù)患者血漿腎素水平較高或醛固酮水平較低，提示鹽皮質(zhì)激素缺乏。此外，血生化監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、血糖、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、甲狀腺功能測(cè)定等實(shí)驗(yàn)室檢查也是必要的。

免疫學(xué)檢查方面，結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性表明患者曾經(jīng)接觸過(guò)結(jié)核桿菌或進(jìn)行過(guò)卡介苗接種；結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)陽(yáng)性提示結(jié)核桿菌感染或既往感染結(jié)核桿菌，但二者均不能區(qū)分潛伏感染和活動(dòng)性感染，且陰性結(jié)果不能排除結(jié)核菌感染。聚合酶鏈反應(yīng)方法進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌/非分枝桿菌核糖核酸(DNA或RNA)擴(kuò)增試驗(yàn)較易開(kāi)展，標(biāo)本為體液(血、尿、痰、引流液等)或組織活檢樣本，陽(yáng)性結(jié)果具有較高的特異度且耗時(shí)短。由于腎上腺位置深在，臨床上更多采取血液樣本來(lái)進(jìn)行核酸擴(kuò)增試驗(yàn)，TB-DNA檢測(cè)只能判斷是否有結(jié)核桿菌而無(wú)法判斷結(jié)核桿菌活動(dòng)情況，而RNA只存在于活的結(jié)核桿菌中，因此二者聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷準(zhǔn)確性。Xpert MTB/RIF檢測(cè)是一種新型、自動(dòng)化的結(jié)核菌核酸擴(kuò)增試驗(yàn)及利福平耐藥快速檢測(cè)，可用于肺外結(jié)核的快速分子診斷，總體敏感性為83.1%，綜合特異性為98.7%，世界衛(wèi)生組織推薦其診斷淋巴結(jié)和其他組織的結(jié)核病優(yōu)于傳統(tǒng)方法[15]，但結(jié)果陰性不能排除結(jié)核病，必要時(shí)亦需聯(lián)合其他檢測(cè)手段。

3.3 病理學(xué)檢查當(dāng)患者具有明確的腎上腺外結(jié)核病灶同時(shí)伴有雙側(cè)腎上腺增大CT表現(xiàn)時(shí)，通常可臨床診斷腎上腺結(jié)核而無(wú)需行腎上腺活檢。但對(duì)于腎上腺是唯一受累器官且無(wú)活動(dòng)性結(jié)核證據(jù)的患者來(lái)說(shuō)，可能需要在CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮細(xì)針抽吸、必要時(shí)行腎上腺切除獲得充足的組織樣本來(lái)進(jìn)行病理學(xué)檢查以獲確診。AT常見(jiàn)以下病理表現(xiàn)：①腺體腫大及肉芽腫性炎癥，伴或不伴皮質(zhì)或間質(zhì)壞死。干酪樣壞死在AT病理表現(xiàn)中頗為常見(jiàn)(圖1C)，肉芽腫則由上皮細(xì)胞聚集伴典型的郎罕氏巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)組成(圖1D)，齊爾-尼爾森(Ziehl-Neelsen)染色法對(duì)于檢測(cè)壞死區(qū)或肉芽腫內(nèi)抗酸桿菌非常有效。在疾病早期僅有不到一半的患者呈現(xiàn)典型肉芽腫病理表現(xiàn)，這可能與腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素的局部抑制效應(yīng)有關(guān)。在并發(fā)AD的患者中，典型肉芽腫病理表現(xiàn)較為多見(jiàn)，可能因?yàn)榇藭r(shí)大部分腎上腺體已被破壞，糖皮質(zhì)激素分泌水平低下，局部抑制效應(yīng)消失導(dǎo)致。②可見(jiàn)寒性膿腫形成。③長(zhǎng)期感染、病灶纖維化導(dǎo)致的腎上腺萎縮。

A:CT平掃，雙側(cè)腎上腺多發(fā)結(jié)節(jié)、增粗；B：CT平掃雙側(cè)腎上腺增粗，伴左側(cè)結(jié)節(jié)鈣化；C：病理，干酷樣壞死，鏡下為顆粒狀無(wú)結(jié)構(gòu)紅染。D：病理，慢性肉芽腫性炎癥，可見(jiàn)干酪樣壞死和上皮細(xì)胞增生，大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。圖1 腎上腺結(jié)核患者影像及病理(HE,×400)。

4 治 療

4.1 抗結(jié)核治療結(jié)核病患者出現(xiàn)AD表現(xiàn)且伴有腎上腺明顯增大時(shí)，提示結(jié)核具有活動(dòng)性，應(yīng)進(jìn)行抗結(jié)核治療。多數(shù)指南對(duì)肺外結(jié)核和肺結(jié)核推薦同樣的治療方案，即4聯(lián)藥物(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)強(qiáng)化治療2個(gè)月后，給予2聯(lián)藥物(異煙肼和利福平)維持治療4個(gè)月。指南認(rèn)為對(duì)于大多數(shù)肺外結(jié)核來(lái)說(shuō)，6個(gè)月的療程是足夠的，但對(duì)于復(fù)雜病例或者對(duì)抗結(jié)核藥物耐藥者可適當(dāng)延長(zhǎng)。盡管目前對(duì)此仍缺乏共識(shí)，但臨床確實(shí)發(fā)現(xiàn)AT多合并其他器官受累且病程較長(zhǎng)，或患者曾有抗癆史，且多重耐藥的結(jié)核患者更易并發(fā)AD[16]，因此在治療上可將其視為復(fù)雜病例，尤其是對(duì)并發(fā)AD的患者，抗癆治療更應(yīng)足夠充分，療程延長(zhǎng)至9～12個(gè)月甚至更長(zhǎng)。

4.2 激素替代治療腎上腺皮質(zhì)具有較強(qiáng)的再生能力，已出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者經(jīng)過(guò)充分抗癆治療后，臨床癥狀以及腎上腺增大等影像學(xué)表現(xiàn)往往得到改善，但腎上腺功能難以恢復(fù)，因此需要長(zhǎng)期類(lèi)固醇以及必要時(shí)的鹽皮質(zhì)激素替代治療。人體每天基礎(chǔ)分泌皮質(zhì)醇約30 mg、醛固酮約100 μg，因此基礎(chǔ)治療是補(bǔ)充日常狀態(tài)下生理劑量的腎上腺皮質(zhì)激素。給藥方式一般模仿激素分泌的節(jié)律，歐洲內(nèi)分泌學(xué)學(xué)會(huì)和美國(guó)臨床醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)[18]推薦所有AD患者均應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素替代治療，成人每天分2～3次口服氫化可的松(15～25 mg/d)或醋酸可的松(20～35 mg/d)，以晨起給藥劑量最大。潑尼松龍(3～5 mg/d)每天口服1～2次可以作為氫化可的松替代品，尤其是對(duì)于依從性差的患者，但不推薦使用地塞米松，后者半衰期長(zhǎng)，治療劑量滴定困難，可能產(chǎn)生庫(kù)欣樣不良反應(yīng)，而醛固酮缺乏者臨床應(yīng)用最多的是9α-氟氫可的松(成人起始劑量50～100 μg)。激素替代治療是否恰當(dāng)在相當(dāng)程度上決定于患者的主觀(guān)感受和臨床評(píng)估治療反應(yīng)(體重、體位性低血壓、水腫改善情況)、監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)等情況，而非根據(jù)血、尿皮質(zhì)醇以及ACTH濃度來(lái)調(diào)整激素的治療劑量。在發(fā)熱、創(chuàng)傷等應(yīng)激情況下，糖皮質(zhì)激素的使用劑量應(yīng)增加2～3倍。

利福平是細(xì)胞色素 P450(CYP3A4)系統(tǒng)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，能加速腎上腺皮質(zhì)激素的代謝，導(dǎo)致替代治療的類(lèi)固醇藥物血漿濃度降低，有可能引發(fā)腎上腺危相，因此在利福平治療的初始和停藥階段往往需要調(diào)整類(lèi)固醇藥物劑量[19]。疑似腎上腺危象的患者可立即靜脈注射 100 mg氫化可的松，隨后繼續(xù)給予200 mg/24 h靜脈輸注維持，以及液體復(fù)蘇等對(duì)癥支持治療。

4.3 外科治療當(dāng)腎上腺結(jié)核干酪樣壞死病灶不易愈合、病灶較大(>2 cm)、難以排除腎上腺腫瘤時(shí)，若無(wú)結(jié)核活動(dòng)進(jìn)展期證據(jù)且機(jī)體能耐受手術(shù)者，經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估手術(shù)指征后，可行腎上腺結(jié)核切除術(shù)。必須重視圍手術(shù)期處理，手術(shù)全程應(yīng)處于充分有效的抗結(jié)核治療過(guò)程中，周祥福等[20]認(rèn)為術(shù)前應(yīng)抗癆治療至少2周以上，術(shù)后繼續(xù)維持6～12月，同時(shí)增加糖皮質(zhì)激素替代治療劑量，以防止應(yīng)激引起的腎上腺危相發(fā)生。對(duì)于直徑<6 cm的腎上腺結(jié)核來(lái)說(shuō)，后腹腔鏡腎上腺切除是目前應(yīng)用最多的手術(shù)方式，它具有術(shù)野清晰、暴露充分能充分游離腎上腺組織、對(duì)腹腔臟器干擾小、出血少、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)。

5 小 結(jié)

腎上腺結(jié)核及所致AD的診斷是綜合性的，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。一般來(lái)說(shuō)，有AD臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)并伴有以下表現(xiàn)之一者應(yīng)考慮腎上腺結(jié)核：①CT掃描腎上腺腫大、鈣化等征象同時(shí)有結(jié)核菌感染證據(jù)；②CT掃描示腎上腺腫塊但不能用合理原因解釋者。無(wú)AD臨床表現(xiàn)者診斷相對(duì)困難，若具有腎上腺影像學(xué)表現(xiàn)以及結(jié)核菌感染證據(jù)時(shí)，應(yīng)疑診腎上腺結(jié)核，必要時(shí)可行腎上腺活檢確診?？菇Y(jié)核藥物是治療腎上腺結(jié)核的基石，合并AD者尚需充分的腎上腺皮質(zhì)激素替代治療。后腹腔鏡腎上腺結(jié)核切除是去除結(jié)核病灶的安全有效方式，術(shù)前、術(shù)后給予規(guī)范、足量、全程抗癆治療以及糖皮質(zhì)激素替代治療對(duì)于提高手術(shù)安全性、預(yù)防腎上腺危相以及術(shù)后恢復(fù)至關(guān)重要。