阿替普酶聯合小劑量替羅非班對急性腦梗死患者血清細胞因子NIHSS評分的影響

符金島， 楊 輝， 王英霞， 徐 晶

(1.海南省瓊海市人民醫(yī)院神經內科， 海南 瓊海 5714002.南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院神經內科， 廣東 深圳 518000)

急性腦梗死(Acute ischemic stroke，AIS)是腦血管病的最常見類型，該病病程發(fā)展迅速，AIS后極易出現缺血性腦組織損害，引發(fā)神經功能缺損相關臨床表現，預后較差[1]。近年隨著人口老齡化的發(fā)展，其發(fā)病率逐年攀升。尋求安全、有效的AIS治療方法迫在眉睫。臨床多認為在動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)的基礎上，頸動脈易損斑塊破損、血栓形成及栓子脫落等引起AIS的重要發(fā)病原因之一，故而對于AIS患者，需盡快疏通梗死部位，改善腦血流。阿替普酶(Alteplase，rt-PA)為纖溶酶原激活劑，具有較高的安全系數，在急性心肌梗死、急性缺血性腦卒中等領域發(fā)揮著重要作用。文獻表明[2]，發(fā)病4.5h內AIS患者，采用靜脈rt-PA溶栓治療，其臨床療效、美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)明顯優(yōu)于常規(guī)治療組。替羅非班是被批準使用的糖蛋白(Glycoprotein Protein，GP)Ⅱb/Ⅲa抑制劑，能阻斷血小板聚集并抑制血栓形成，對于急性心肌梗死、腦梗死等疾病亦有著較好的臨床療效。血清細胞因子是近年逐漸認識到的可推動AIS病情進展的又一重要因素，研究發(fā)現多種血清細胞因子與AS及AIS發(fā)生有關[3]，但其具體機制尚不明確。NIHSS是全球范圍通用、客觀、操作性強且內容全面有效可信的腦卒中量表，可有效評估患者的神經功能缺損程度，指導臨床治療及評估預后。目前關于rt-PA與替羅非班聯合治療AIS詳細報道不多，故本研究將二者聯合用于治療AIS，觀察其療效及對血清細胞因子、NIHSS評分的影響，以期為AIS的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2019年1月至2021年6月瓊海市人民醫(yī)院收治的AIS患者145例。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》(以下簡稱《指南》)[4]中AIS的診斷要點：中老年患者；發(fā)病急；主要表現為半身乏力或麻木，言語不利等部分神經功能缺損，少數可表現為全面神經功能缺損；發(fā)病持續(xù)時間或癥狀不限或持續(xù)高于1d，梗死范圍與某一腦動脈的供應區(qū)域相一致；有血管及心臟病危險因素；排除非血管性發(fā)病原因，經CT或MRI確診；②發(fā)病至就診時間<4.5h；③年齡18～80歲，對rt-PA、替羅非班成分耐受；④獲得患者家屬知情同意。排除標準：①凝血功能異常者；②肝、腎、心功能嚴重障礙者；③伴嚴重感染者；④認知異常或治療依從性較差。依據入院順序分為三組，各組基線資料均衡可比(P>0.05)。見表1。

表1 三組基線資料比較

1.2治療方法：參照《指南》，陰性對照組患者接受常規(guī)治療，包括穩(wěn)定生命體征、控制血壓血糖、吸氧、糾正水電解質平衡等基礎治療，視病情予以抗血小板聚集、改善腦循環(huán)等藥物治療，治療時間均為2周。除上述治療外，陽性對照組予rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG生產，國藥準字S20160054)0.9mg/kg(不超過90mg)靜脈溶栓治療，其中10%在最初1min內靜脈推注完畢，其余90%持續(xù)靜脈滴注1h，1次/d。聯合組在常規(guī)治療的基礎上予rt-PA聯合替羅非班(魯南貝特制藥有限公司生產，國藥準字H20090225)治療，替羅非班以0.40μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入30min，而后改為0.15μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入72h，rt-PA用法用量同陽性對照組。

1.3觀察指標：①頸動脈內膜中層厚度(C-IMT)及頸動脈斑塊積分(Crouse積分)：分別于入院當天、療程結束后采用西門子Acuson S2000彩色多普勒超聲診斷儀，對患者雙側頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內動脈、頸外動脈進行掃查，測量C-IMT。將各個孤立性斑塊的最大厚度相加，得到兩側頸動脈斑塊積分之和，即為Crouse積分。②血清細胞因子：入院當天、療程結束后取患者空腹靜脈血，采用酶免法測定血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素17(IL-17)、血管內皮生長因子(VEGF)水平。③神經功能及自理能力：入院當天、療程結束后采用NIHSS、日常生活能力表評分(ADL)進行評價。NIHSS評分范圍0～42分，0～2分為功能獨立，3～6分為輕度神經功能缺陷，7～15分為中度神經功能缺陷，16～42分為重度神經功能缺陷[5]；ADL評分范圍0～100分，60～100分為生活基本自理，40～60分為生活需要幫助，20～39分為生活需要很大幫助，<20分為極嚴重功能缺陷，生活完全不能自理[6]。④安全性指標：記錄兩組不良反應。⑤預后：以療程結束3個月后改良Rankin量表(mRS)評分進行預后判定，≤1分為預后良好，≥2分為預后不良[7]。

2 結 果

2.1C-IMT及Crouse積分：入院當天，三組C-IMT、Crouse積分對比無統計學差異(P>0.05)；療程結束后，三組C-IMT、Crouse積分均較入院當天降低(P<0.05)，且聯合組低于陽性對照組和陰性對照組(P<0.05)，三組治療前后C-IMT、Crouse積分差值比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組C-IMT Crouse積分對比

2.2血清細胞因子水平：入院當天，三組hs-CRP、IL-17、VEGF水平對比無統計學差異(P>0.05)；療程結束后，三組hs-CRP、IL-17、VEGF均較入院當天降低(P<0.05)，且聯合組低于陽性對照組和陰性對照組(P<0.05)，三組治療前后hs-CRP、IL-17、VEGF差值比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組hs-CRP IL-17 VEGF水平對比

2.3神經功能及自理能力：入院當天，三組NIHSS、ADL評分對比無統計學差異(P>0.05)；療程結束后，三組NIHSS評分降低，ADL評分升高，且聯合組各指標優(yōu)于陽性對照組和陰性對照組(P<0.05)。三組治療前后NIHSS評分、ADL評分差值比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 三組NIHSS ADL評分對比分)

2.4安全性指標：治療后，聯合組出現牙齦出血3例，口唇水腫和皮膚黏膜出血各2例，總不良反應發(fā)生率為14.29%(7/49)；陽性對照組出現牙齦出血、口唇水腫各2例，皮膚黏膜出血1例，總不良反應發(fā)生率為10.42%(5/48)；陰性對照組出現口唇水腫和皮膚黏膜出血各3例，總不良反應發(fā)生率為12.50%(6/48)。三組比較無統計學差異(χ2=0.334，P=0.846>0.05)。

2.5預后：聯合組療程結束3個月后mRS評分顯著低于陽性、陰性對照組，預后良好率顯著高于陽性、陰性對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組預后情況比較

3 討 論

目前認為，AIS病理狀態(tài)下，血小板聚集易形成血栓，堵塞血管，擴大腦梗死范圍，加重病情。故治療AIS的首要任務是恢復血液流動，改善缺血腦組織再灌注，促進神經細胞功能修復。rt-PA是臨床廣泛應用的第3代溶栓藥物，主要成分為糖蛋白，其通過與血栓中的纖維蛋白結合，激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，進而達到溶解血栓的目的。Liu[8]等的研究證明了rt-PA治療AIS的有效性及安全性，與常規(guī)治療組相比，聯合rt-PA治療組患者治療后1d、3d、7d顱內壓(ICP)下降更明顯，且約1/3患者在治療后3月無殘疾或遺留很小殘疾的可能性較高。盡管國內外指南均推薦rt-PA為發(fā)病時間窗內(4.5h)AIS的首選治療方案，但溶栓后仍有部分患者可能出現血管再閉塞[9]。替羅非班是一種合成非肽酪氨酸衍生物，對GPⅡb/Ⅲa受體具有高度特異性，可抑制血小板聚集和血栓形成。鑒于替羅非班在AIS的治療中具有同樣良好效果，本次研究將替羅非班與rt-PA靜脈溶栓聯合用于治療AIS患者，以期為rt-PA靜脈溶栓后早期抗血小板治療提供參考。

AS是AIS的獨立危險因素，其實質是動脈壁受吞噬細胞黏附、血小板聚集和炎性因子刺激而形成的不穩(wěn)定斑塊，而AIS多由急性時相炎癥反應、斑塊不穩(wěn)定脫落所致[10]。本研究顯示，聯合組治療前后C-IMT、Crouse積分差值均明顯高于陽性對照組和陰性對照組，說明rt-PA聯合替羅非班可使C-IMT變薄，斑塊減少、厚度降低，起到穩(wěn)定和縮小頸動脈斑塊的作用。同時相關研究顯示[11]，血清細胞因子異常表達在AIS病情中具有重要作用。其中hs-CRP是非特異性炎癥指標，由肝臟合成，參與AS和AIS的發(fā)生、發(fā)展。IL-17是新發(fā)現的炎癥反應微調因子。一項動物實驗表明，IL-17可通過刺激，成纖維細胞、上皮細胞及內皮細胞等增加白介素6(IL-6)、金屬蛋白酶(MMP-1)、單核細胞化學趨化蛋白(MCP-1)等細胞因子釋放，加重嚴重反應，損傷神經元[12]。VEGF是強效血管形成因子，可通過促內皮細胞增殖、分化和遷移，促進血管生成，增加腦血流量，為腦組織神經功能修復提供養(yǎng)分，進而保護神經元。研究表明[13]，VEGF在AIS發(fā)病后可通過促進血管再生等機制保護神經組織改善患者病情和預后，可作為評估AIS患者預后的敏感指標(95%CI：2.035～8.652，P<0.001)。與其他研究不同的是，本研究對比三種治療方案對AIS患者血清hs-CRP、IL-17、VEGF水平影響，結果顯示，療程結束后，聯合組治療前后血清hs-CRP、IL-17、VEGF水平差值均高于陽性、陰性對照組，可見rt-PA聯合替羅非班能顯著性降低AIS患者炎癥反應，究其原因可能是：rt-PA能通過減少側支循環(huán)阻力達到改善微循環(huán)的效果，恢復缺血半暗帶細胞功能，保護腦細胞，加速神經功能恢復；并協同替羅非班抗血小板聚集作用，減少血液粘度、固定性，降低頸動脈C-IMT，穩(wěn)定頸動脈斑塊，改善腦組織血流灌注，抑制血管炎癥反應。值得注意的是，AIS患者由于發(fā)病時腦組織血供受阻，導致腦細胞缺血缺氧受損，其神經功能受到嚴重影響，日常生活受限。本研究發(fā)現，聯合組治療前后NIHSS評分、ADL評分差值明顯高于陽性、陰性對照組，且三組不良反應無統計學差異，充分說明rt-PA聯合替羅非班能在不增加不良反應的基礎上改善患者神經功能缺損癥狀，并提升其日常生活活動能力。安小峰[14]等采用rt-PA聯合替羅非班治療AIS后，患者NIHSS評分明顯降低，本研究與之相符。此外，本研究發(fā)現，聯合組療程結束3個月后mRS評分較陽性對照組及陰性對照組更低，而預后良好率更高，提示rt-PA靜脈溶栓后聯合替羅非班治療能有效促進患者預后改善，其預后良好率與尿激酶靜脈溶栓聯合替羅非班治療基本吻合。

綜上所述，rt-PA聯合小劑量替羅非班能通過降低患者C-IMT、Crouse積分、血清hs-CRP、IL-17、VEGF水平，提升AIS治療效果，促進患者預后改善，且不良反應少。但本研究病例較少、隨訪時間較短，還需臨床多中心、多渠道取樣，增加隨訪時間，進一步深入研究。