阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征對缺血性腦卒中患者認(rèn)知障礙的影響

陳劍豪 黃煉紅 唐 毅 劉婉君 蘇清平

1）福建省立醫(yī)院，福建 福州 350001 2）福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 350001 3）福建省老年醫(yī)院，福建 福州 350001

缺血性腦卒中患者常伴隨認(rèn)知功能障礙，可表現(xiàn)為注意力、執(zhí)行功能、記憶、語言和視覺操作能力的各種缺陷，認(rèn)知功能障礙是缺血性腦卒中常見的后遺癥之一［1-2］。前瞻性研究表明，缺血性腦卒中后1個月內(nèi)出現(xiàn)視覺空間結(jié)構(gòu)和記憶受損，同時可發(fā)生注意力及定向力障礙時，常預(yù)示著6個月后認(rèn)知功能預(yù)后不良［3-5］。

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是睡眠時由于上呼吸道部分或全部阻塞而導(dǎo)致的間歇性氣流減少或停止。OSA在成人中的患病率為2%～4%，阻塞性睡眠呼吸暫停的病理因素較為復(fù)雜，其特征是睡眠期間上呼吸道反復(fù)塌陷，在普通人群中很常見［6-8］。在卒中患者中，其患病率可能上升到72%，OSA是腦卒中的獨(dú)立危險因素［9］。在一項包括2 000多名患者的系統(tǒng)回顧研究中，分別以呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）＞5、＞10 及＞20 為標(biāo)準(zhǔn)時，OSA的患病率為72%、63%及38%。OSA還與覺醒型腦卒中及反常栓塞有關(guān)［10］，還可通過加劇高血壓、糖尿病和心血管疾病的嚴(yán)重程度而導(dǎo)致腦卒中［11］。OSA 可能會抑制腦卒中患者的康復(fù)，從而對腦卒中患者的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，腦卒中合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的功能性恢復(fù)時間長于非阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者［12］。OSA可以通過持續(xù)的氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）和上下頜骨前移治療，適當(dāng)?shù)淖枞运吆粑鼤和Ｖ委煵粌H可以預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生，還可改善腦卒中患者的預(yù)后［13-14］。

研究表明OSA 可使缺血性腦卒中患者的注意力、執(zhí)行功能、視覺操作、精神運(yùn)動能力和智力持續(xù)惡化，導(dǎo)致腦卒中患者康復(fù)困難［15-16］。然而，關(guān)于阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征嚴(yán)重程度與缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的關(guān)系研究較少，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征損害腦卒中患者認(rèn)知功能的潛在病理生理機(jī)制也尚不清楚。本文將對伴隨OSA的缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評定，明確OSA 的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，并探討其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018-12—2020-12 于福建省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及康復(fù)科住院的缺血性腦卒中并伴OSA的196例患者為研究對象，后失訪28例，最終納入168 例。所有入選患者均在卒中發(fā)病2 周內(nèi)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測及認(rèn)知檢查。168例腦卒中患者中，72例（42.86%）診斷為輕度OSA，96例（57.14.%）診斷為中、重度OSA。根據(jù)OSA 嚴(yán)重程度分為輕度OSA 組及中重度OSA組，2組性別、年齡、BMI、文化程度、病因、NIHSS 評分、mRS 評分、高血壓、糖尿病、房顫、LDL、HbA1C、Hcy 等臨床基線比較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者基線比較Table 1 Comparison of baseline in the two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)生通過臨床病史及影像學(xué)確診的缺血性腦卒中患者，所有患者均首次診斷為缺血性腦卒中；（2）年齡30～80歲；（3）卒中后1內(nèi)周入院；（4）呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）≥5 次/h；（5）能夠參與睡眠研究和認(rèn)知功能評估。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重、不穩(wěn)定的醫(yī)療條件、呼吸衰竭或嚴(yán)重充血性心力衰竭病史者；（2）嚴(yán)重失語、神志不清或嚴(yán)重的精神障礙者；（3）中樞性睡眠呼吸暫停者；（4）任何先前診斷的睡眠疾病患者，包括發(fā)作性睡病、周期性肢體運(yùn)動障礙和帕金森病相關(guān)睡眠障礙。根據(jù)AHI分級為輕度OSA 組（AHI 5～15）及中重度OSA 組（AHI＞15）。本研究通過福建省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。所有患者簽署知情同意書。

1.3 檢查方法所有腦卒中患者在發(fā)病2周內(nèi)由我院睡眠科行多導(dǎo)睡眠圖檢查（夜間睡眠多導(dǎo)睡眠儀，Alice 5診斷睡眠系統(tǒng)，飛利浦）。AHI定義為平均每小時臥床呼吸暫停和低通氣次數(shù)。AHI＜5為非阻塞性睡眠呼吸暫?；颊撸籄HI 5～15為輕度睡眠呼吸暫停綜合征；AHI 15～30為中度睡眠呼吸暫停綜合征；AHI＞30為重度睡眠呼吸暫停綜合征。

1.4 臨床資料收集收集所有患者一般資料（性別、年齡、BMI、文化程度、吸煙、飲酒）及臨床資料（缺血性腦卒中病因分型、高血壓、糖尿病、心房顫動、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、血同型半胱氨酸）。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評估缺血性腦卒中的情況，采用改良Rankin 評分量表（modified Rankin scale，mRS）評估患者的傷殘情況。行頭顱CT平掃或磁共振排除出血性腦卒中，行頭顱MRI+彌散加權(quán)成像明確缺血性腦卒中情況。

1.5 認(rèn)知功能評估對所有患者入院后3周及入院后6個月采用MoCA量表進(jìn)行認(rèn)知功能評估，評估的內(nèi)容包括視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、語言、抽象、延遲回憶及定向力。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 25.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料符合方差齊性的數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤（±s）表示，采用t檢驗；對不符合方差齊性檢驗的數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位法描述，采取秩和檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院3周后2組MoCA評分比較入院3周后，輕度OSA 組MoCA 總分高于中重度OSA 組，視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、定向力得分均優(yōu)于中重度OSA組（表2、圖1）。

圖1 入院3周后2組MoCA評分比較Figure 1 MoCA scores comparison between two groups after 3 weeks of admission

表2 入院3周后2組MoCA評分比較 （分，±s）Table 2 MoCA scores comparison between two groups after 3 weeks of admission （scores，±s）

表2 入院3周后2組MoCA評分比較 （分，±s）Table 2 MoCA scores comparison between two groups after 3 weeks of admission （scores，±s）

評分MoCA總分視空間與執(zhí)行能力命名注意力語言抽象延遲回憶定向力輕度OSA組22.15±1.98 3.14±0.29 3.25±0.31 4.51±0.52 2.21±0.23 1.14±0.09 2.68±0.29 5.67±0.62中重度OSA組20.0±2.01 2.03±0.18 2.87±0.27 4.03±0.48 2.19±0.19 1.08±0.12 2.56±0.25 5.02±0.49 t值2.933 2.293 3.035 4.082 1.371 0.693 0.966 3.606 P值0.011 0.038 0.009 0.001 0.192 0.499 0.350 0.003

2.2 6 個月后2 組MoCA 評分比較6 個月后進(jìn)行隨訪復(fù)診，2 組MoCA 總分存在明顯差異，輕度OSA組MoCA 得分明顯優(yōu)于中重度組，視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶及定向力得分優(yōu)于中重度OSA組（表3、圖2）。

圖2 6個月后2組MoCA評分比較Figure 2 MoCA scores comparison between the two groups after 6 months

表3 6個月后2組MoCA評分比較 （分，±s）Table 3 MoCA scores comparison between the two groups after 6 months （scores，±s）

表3 6個月后2組MoCA評分比較 （分，±s）Table 3 MoCA scores comparison between the two groups after 6 months （scores，±s）

評分MoCA總分視空間與執(zhí)行能力命名注意力語言抽象延遲回憶定向力輕度OSA組22.65±2.17 3.34±0.32 3.68±0.27 4.65±0.54 2.46±0.31 1.44±0.11 3.59±0.28 5.71±0.71中重度OSA組20.0±1.99 2.24±0.14 2.93±0.29 4.25±0.47 2.44±0.24 1.38±0.12 2.72±0.28 5.13±0.51 t值5.682 3.010 2.214 3.691 0.437 1.870 4.320 4.004 P值0.000 0.009 0.044 0.002 0.121 0.082 0.001 0.001

3 討論

阻塞性睡眠呼吸暫停在缺血性腦卒中患者中非常常見。研究表明OSA 與認(rèn)知障礙相關(guān)，但目前并未見明確的OSA與卒中后認(rèn)知功能障礙呈劑量相關(guān)的證據(jù)，且OSA 與腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的具體機(jī)制也尚未闡明。

本研究顯示，入院3周后輕度OSA組MoCA總分高于中重度OSA 組，視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、定向力的得分均優(yōu)于中重度OSA 組?；疾『?個月輕度OSA 組MoCA 總得分仍明顯優(yōu)于中重度組，視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶及定向力得分優(yōu)于中重度OSA 組。本研究表明，不同嚴(yán)重程度的OSA與缺血性腦卒中患者的認(rèn)知障礙改變相關(guān)，輕度OSA患者在缺血性腦卒中發(fā)生后，其在亞急性期及后遺癥期的認(rèn)知功能均優(yōu)于中重度OSA患者，表明OSA 的分層可能是卒中后認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素。在對認(rèn)知障礙的具體內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中伴隨OSA 的患者主要在視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶及定向力中出現(xiàn)障礙。在亞急性期，2組延遲回憶并未出現(xiàn)明顯差別，但患病6 個月后輕度OSA 組延遲回憶得分優(yōu)于中重度OSA組。

盡管有證據(jù)表明阻塞性睡眠呼吸暫停與認(rèn)知障礙有關(guān)，但對于其具體的發(fā)生機(jī)制并沒有完全被闡明。目前關(guān)于OSA與認(rèn)知障礙的關(guān)系有兩種主要理論：第一種理論認(rèn)為，認(rèn)知障礙是由于夜間睡眠不良造成的，持續(xù)時間較短且可逆，易導(dǎo)致日間困乏及注意力缺陷［17-18］。第二種理論認(rèn)為，OSA可導(dǎo)致腦部的長期損傷，其病理機(jī)制表現(xiàn)為血管改變、神經(jīng)損傷和細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［19］。有學(xué)者提出，由于慢性間歇性缺氧，活性氧簇和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致大腦皮質(zhì)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［20-22］。另一種機(jī)制則認(rèn)為，由于睡眠碎片化或血?dú)庵芷谛宰兓鴮?dǎo)致的血?dú)猱惓：痛竽X穩(wěn)態(tài)變化，損害了額葉和海馬區(qū)功能，從而導(dǎo)致記憶功能和執(zhí)行功能的缺陷［23］。盡管在過去的10～15 a間關(guān)于OSA和認(rèn)知障礙的研究不斷增加，但目前仍無法明確上述兩種理論在OSA 所致腦卒中后認(rèn)知障礙的具體機(jī)制，同時阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能障礙之間是否存在劑量關(guān)系也尚未明確［24-26］。本研究則表明，OSA 的嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)。證據(jù)表明，OSA可損傷海馬（參與記憶及學(xué)習(xí)）、丘腦（調(diào)控運(yùn)動、感覺、覺醒）和杏仁核（參與情緒調(diào)節(jié)），并導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［27-30］。OSA 介導(dǎo)的認(rèn)知障礙可能是以扣帶回功能連接錯誤為基礎(chǔ)發(fā)生，這一結(jié)論與本研究結(jié)果有交集。本研究發(fā)現(xiàn)，卒中后6個月輕度OSA組延遲回憶優(yōu)于中重度OSA組。延遲回憶所對應(yīng)的腦功能及腦區(qū)為Papez環(huán)路，其具體通路為海馬→穹窿→乳頭體→乳頭體丘腦束→丘腦前核→扣帶回→內(nèi)嗅皮層→海馬，中重度OSA 可能影響該環(huán)路的生理功能，其涉及的Papez環(huán)路中包括扣帶回［31-33］。OSA可能導(dǎo)致扣帶回連接功能錯誤，從而阻斷Papez 環(huán)路。另外，最近的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，OSA可導(dǎo)致右側(cè)杏仁核/海馬復(fù)合體和島葉皮質(zhì)發(fā)生變化，從而影響前島葉、后內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)及丘腦組成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，上述腦區(qū)與執(zhí)行能力、命名、注意力及定向力相關(guān)，也可以解釋OSA 導(dǎo)致以上功能減退的病理機(jī)制［34］。

本研究也存在一些局限性。首先，樣本量有限；第二，缺血性腦卒中可能加重OSA嚴(yán)重程度，但在隨訪時并未對患者再次進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測；第三，由于幾乎所有患者患病前均未做過睡眠呼吸監(jiān)測，故無法前瞻性地將患病前OSA嚴(yán)重程度與卒中后認(rèn)知障礙程度進(jìn)行關(guān)聯(lián)。OSA的嚴(yán)重程度與缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，主要表現(xiàn)在視空間與執(zhí)行能力、命名、注意力、延遲回憶及定向力方面。