2015～2020年黑龍江省圍產(chǎn)兒先天性心臟病的隊列研究

祝嘉敏，武憲秋，李穎，王瑞靜，王超，劉羽，嚴謹，田婷婷，劉梅梅*

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)簡稱先心病，是指胚胎發(fā)育時期由于心臟及大血管的形成障礙或發(fā)育異常而引起結(jié)構(gòu)或功能上的缺陷。近年來，CHD位于圍產(chǎn)兒出生缺陷的首位[1]，同時復(fù)雜性CHD也居嚴重致死致殘出生缺陷的首位[2]，是造成圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一[3]。在我國，胎齡在孕20周至產(chǎn)后4周內(nèi)的圍產(chǎn)兒CHD發(fā)病率約為10.0‰[4]，孕28周至產(chǎn)后7日內(nèi)的圍產(chǎn)兒CHD發(fā)病率約為2.9‰，CHD統(tǒng)計開始胎齡為20周的發(fā)生率較統(tǒng)計開始胎齡為28周的發(fā)生率提高了將近5倍，最常見的類型為室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)，發(fā)病率呈上升趨勢[5]。本研究旨在通過大樣本回顧性隊列研究，探討近年來黑龍江省以人群為基礎(chǔ)的圍產(chǎn)兒CHD發(fā)生情況、基本特征和影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015～2020年黑龍江省以哈爾濱市8家主要醫(yī)院在內(nèi)的全省24家參與調(diào)研項目醫(yī)院的所有孕產(chǎn)婦及CHD圍產(chǎn)兒的臨床資料。登記圍產(chǎn)兒性別、出生日期、體重、胎齡、產(chǎn)前診斷方法及轉(zhuǎn)歸;孕產(chǎn)婦居住地、民族、胎數(shù)、孕產(chǎn)史、用藥史、孕期發(fā)熱史、病毒感染史、糖尿病史、高血壓史、不良孕產(chǎn)史、家族遺傳病史等。

1.2 方法

1.2.1 納入及排除標準 納入標準：妊娠滿20周至產(chǎn)后4周內(nèi)的圍產(chǎn)兒，包括活產(chǎn)兒、死胎死產(chǎn)及生后7日內(nèi)死亡者，包括產(chǎn)前胎兒心臟彩超診斷為CHD進行治療性引產(chǎn)患兒[4，6-7]。本研究統(tǒng)計CHD圍產(chǎn)兒包括孤立性CHD(僅出現(xiàn)心臟畸形，未發(fā)現(xiàn)其他異常)及合并其他系統(tǒng)畸形的CHD。排除標準：孕周<37周的單發(fā)性動脈導(dǎo)管未閉的圍產(chǎn)兒。

1.2.2 診斷方法 本次出生缺陷調(diào)研項目工作嚴格執(zhí)行《黑龍江省出生缺陷監(jiān)測方案》，按全國出生缺陷監(jiān)測中心制定的《主要先天畸形》診斷手冊的23類關(guān)于出生缺陷定義、診斷標準；各監(jiān)測醫(yī)院由受過專業(yè)培訓(xùn)的監(jiān)測人員統(tǒng)計出生情況,重點監(jiān)測CHD的發(fā)生情況并填寫《出生缺陷兒報告卡》；CHD疾病名稱分類參照國際疾病分類標準第10版(ICD-10)相關(guān)條目。經(jīng)過黑龍江省婦幼保健院的審核、匯總，對CHD圍產(chǎn)兒登記表的資料進行統(tǒng)計。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 將所有調(diào)查數(shù)據(jù)以Excel格式導(dǎo)出，數(shù)據(jù)整理后導(dǎo)入SPSS 20.0軟件進行分析，總出生缺陷存活率采用Cochran-Armitage趨勢性檢驗。對記錄資料因素進行單因素Logistic回歸分析，計算各變量比值比(odds ratio,OR)和 95%的可信區(qū)間(confidence interval,CI)，計算未調(diào)整的OR值，通過調(diào)整分娩年份(連續(xù)變量)和孕婦年齡重新擬合模型，用調(diào)整后的OR值來估算CHD發(fā)生的相對風(fēng)險。計數(shù)資料用例數(shù)(N)和百分比(%)表示，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 黑龍江省出生缺陷轉(zhuǎn)歸趨勢變化情況

2015～2020年黑龍江省總出生缺陷發(fā)生數(shù)3 949例，雙胎出生缺陷發(fā)生數(shù)185例，單胎出生缺陷發(fā)生數(shù)3 764例，出生缺陷兒轉(zhuǎn)歸變化情況采用Cochran-Armitage趨勢性檢驗，出生缺陷兒總存活率(38.1%～77.7%)，總體呈逐年上升的趨勢，死胎死產(chǎn)(60.0%～21.6%)及治療性引產(chǎn)(59.1%～21.0%)發(fā)生率總體呈下降趨勢，長期變化趨勢差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 2015～2020年黑龍江省出生缺陷轉(zhuǎn)歸趨勢變化情況[例(%)]

2.2 黑龍江省圍產(chǎn)兒CHD發(fā)生情況

2015～2020年黑龍江省共監(jiān)測196 976例圍產(chǎn)兒，CHD圍產(chǎn)兒1 514例，總CHD發(fā)生率為76.86/萬，其中單胎CHD發(fā)生數(shù)1 410例，發(fā)生率為72.73/萬(1 410/193 859)；雙胎CHD發(fā)生數(shù)104例，發(fā)生率為333.65/萬(104/3 117)。近三年來，CHD發(fā)生率顯著增高，雙胎CHD發(fā)生率高于同期單胎CHD發(fā)生率。詳見表2、圖1。

表2 2015～2020年黑龍江省圍產(chǎn)兒CHD發(fā)生情況

圖1 2015～2020年黑龍江省CHD圍產(chǎn)兒發(fā)生率的變化趨勢

2.3 黑龍江省圍產(chǎn)兒CHD的主要類型

將1 514例CHD圍產(chǎn)兒進行分類：① 孤立性CHD:單發(fā)性CHD(僅出現(xiàn)一種心臟畸形，未發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)畸形)316例，占20.87%；多發(fā)性CHD(合并兩種或兩種以上的心臟疾病)1 000例，占66.05%。② 其他系統(tǒng)畸形合并CHD 198例，占13.08%。CHD順位排名前五位疾病類型分別為房間隔缺損(atrial septal defect,ASD)(50.77/萬)、三尖瓣關(guān)閉不全(31.48/萬)、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)(27.72/萬)、VSD(15.23/萬)、主動脈狹窄/閉鎖(4.47/萬)。詳見下頁表3。

表3 2015～2020年黑龍江省圍產(chǎn)兒CHD的主要類型

2.4 CHD的影響因素及單因素Logistic回歸分析

在下表的調(diào)研監(jiān)測中，僅統(tǒng)計了孤立性CHD的圍產(chǎn)兒及孕產(chǎn)婦個人基本情況，排除其他系統(tǒng)畸形合并CHD對本研究結(jié)果的影響，結(jié)果提示居住地和孕產(chǎn)婦年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4-1。孕婦年齡≥35歲是CHD的獨立危險因素，詳見表4-2。

表4-1 CHD常見影響因素

表4-2 母親年齡對單胎、雙胎CHD圍產(chǎn)兒的Logistic回歸分析

調(diào)整分娩年份(連續(xù)變量)和孕產(chǎn)婦年齡后，與單胎妊娠相比，雙胎妊娠CHD的發(fā)生風(fēng)險降低；同卵雙胎CHD的發(fā)生風(fēng)險增高；與異卵雙胎妊娠相比，同卵雙胎妊娠CHD的發(fā)生風(fēng)險增高。詳見表4-3。

表4-3 多因素Logistic回歸模型

環(huán)境因素、母體因素對CHD也可能有一定影響。在本次調(diào)研監(jiān)測中，對患有孤立性CHD圍產(chǎn)兒的母體情況進行統(tǒng)計分析，統(tǒng)計項目及結(jié)果為母親孕次≥3次(11.17%,147/1 316)、孕婦早期發(fā)熱(2.20%,29/1 316)、糖尿病史(1.89%，25/1 316)、病毒感染(0.61%,8/1 316)、服藥史(4.33%，57/1 316)、不良孕產(chǎn)史，包括死胎史(0.38%，5/1 316)、自然流產(chǎn)史(8.74%,115/1 316)。

3 討論

3.1 CHD發(fā)生率及順位情況探討分析

2015～2020年黑龍江省CHD圍產(chǎn)兒1 514例，總CHD發(fā)生率為76.86/萬。近年來，黑龍江省CHD 發(fā)生率逐年增高，單胎妊娠發(fā)生率從2015年的34.24/萬升至2020年的286.99/萬，雙胎妊娠發(fā)生率從2015年的21.14/萬升至2020年的1 654.85/萬。黑龍江省CHD順位排名前五位的疾病類型與國家近幾年排位幾乎一致。珠海市2010～2015年圍產(chǎn)兒CHD的發(fā)生率呈逐步上升的趨勢，從2010年的34.44/萬至2015年72.46/萬，增加了將近一倍，排名前五的CHD為PDA、ASD、VSD、法洛四聯(lián)征及三尖瓣關(guān)閉不全[8]。2018 年廣東省CHD發(fā)生率為 92.50/萬，廣州市圍產(chǎn)兒CHD發(fā)生率為 81.23/萬，排名前3位的CHD依次為PDA (823例,41.63%) 、ASD(526例、26.61%) 和VSD (452例、22.86%)[9]。北京市CHD發(fā)病率從2018年的102.9%上升到2020年的134.5%[10]。此外，本研究監(jiān)測結(jié)果提示雙胎妊娠CHD發(fā)生率高于同期單胎妊娠，發(fā)生率增加了將近5倍。與單胎相比，丹麥在1977～2001年CHD的風(fēng)險增加了63%[11]，英格蘭北部在1998～2010年CHD風(fēng)險增加了73%[12]。隨著醫(yī)療技術(shù)的日益進步，出生缺陷兒的診斷與治療水平得到了很大提升，其存活率和生存質(zhì)量相應(yīng)提高。本研究結(jié)果也顯示，出生缺陷兒死亡率和治療性引產(chǎn)的發(fā)生率呈下降趨勢。人們產(chǎn)前診斷觀念的改變，胎兒心臟彩超技術(shù)的提高，CHD的診出率隨之增高。但是也不排除CHD相關(guān)危險因素暴露的增加或環(huán)境因素的變化使CHD發(fā)生風(fēng)險增加。此外，2020年CHD的發(fā)病率明顯增高，可能的原因為：① 新生兒疾病常規(guī)篩查中，CHD篩查的日漸普及，提高了CHD檢查的覆蓋率；② 目前黑龍江省對2020年CHD患兒隨訪結(jié)果提示2020年CHD類型大多為小VSD或卵圓孔未閉，VSD和卵圓孔未閉在產(chǎn)前較難鑒別，90%以上的卵圓孔和小房缺大部分在1歲前能自愈且不影響心功能；③ 隨著人類輔助生殖技術(shù)的進步和國家政策的改變，高齡產(chǎn)婦顯著增加。在近六年CHD患兒中，2020年母親年齡≥35歲的人數(shù)位居第一。因此，黑龍江省應(yīng)繼續(xù)加強CHD的早期診治工作，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，降低復(fù)雜性CHD的發(fā)生率。

3.2 CHD的影響因素分析

3.2.1 母親年齡對CHD的影響 在本次監(jiān)測中與24～29歲適齡女性相比，母親年齡≥35歲是CHD發(fā)生的獨立危險因素，與國內(nèi)外報道一致。一項從化地區(qū)新生兒CHD監(jiān)測情況及影響因素的病例對照研究中，≥35歲的孕產(chǎn)婦胎兒患CHD 的風(fēng)險較適齡孕婦明顯增加[14]。Ou Y等[15]報道隨著孕產(chǎn)婦年齡的增加，CHD發(fā)生風(fēng)險增加。其原因可能為：一方面，母親分娩年齡過高，可能引起卵細胞成熟分裂異常，更易受物理、化學(xué)和感染因素的影響，胎兒先天性畸形的風(fēng)險增加；另一方面，高齡孕婦的胎盤功能下降，與宮內(nèi)感染發(fā)生率增高等因素有關(guān)。

3.2.2 妊娠胎數(shù)對CHD的影響 本研究顯示，雙胎妊娠CHD發(fā)生風(fēng)險是單胎妊娠的4.23倍，同卵雙胎CHD發(fā)生風(fēng)險是單胎妊娠4.39倍。有研究表明，與單胎相比，異卵雙胎患冠心病的風(fēng)險增加49%，同卵雙胎患冠心病的風(fēng)險顯著增加172%[16]。2019年的一項Mate分析指出[17]，同卵雙胎發(fā)生CHD的風(fēng)險是單胎的6倍，同卵雙胎合并雙胎輸血綜合征胎兒發(fā)生CHD的風(fēng)險是單胎妊娠的12倍。有研究表明，人類輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)本身也是CHD發(fā)生的一個獨立危險因素[18]。在ART下，單胎妊娠和雙胎妊娠CHD的風(fēng)險都有所增高[19]。本研究不足之處是未能收集到所有孕產(chǎn)婦受孕方式等信息，未能評估自然受孕，促排卵藥物輔助受孕和ART對CHD的發(fā)生風(fēng)險。

3.2.3 母體因素對CHD的影響 本研究也監(jiān)測了孕產(chǎn)婦個人基礎(chǔ)情況，包括孕產(chǎn)次、孕期發(fā)熱史、病毒感染史、糖尿病史、孕期服藥史、不良孕產(chǎn)史、缺陷兒史等。據(jù)報道，這些危險因素暴露的增加也會增高CHD的發(fā)生風(fēng)險[20-22]。有研究顯示：孕期罹患糖尿病為新生兒CHD發(fā)病危險性升高的影響因素[20]。母親孕次≥3次，其子代患先心病的風(fēng)險最高，患CHD的風(fēng)險隨妊娠次數(shù)及不良孕產(chǎn)史的次數(shù)增加而增高，從而影響生殖系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[21]。據(jù)報道，妊娠早期使用藥物、妊娠早期感染史、不良生育史是先心病的危險因素[22]。因此，倡導(dǎo)孕產(chǎn)婦在計劃妊娠及孕早期提高自我防護意識，減少危險因素的暴露，對于有以上高危因素的孕婦，孕期應(yīng)積極進行產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷，提高CHD的檢出率，必要時早期采取干預(yù)措施改善圍產(chǎn)兒的預(yù)后結(jié)局。

綜上，圍產(chǎn)兒CHD的發(fā)生率不斷上升，危險因素暴露的增加也會增加CHD的發(fā)生風(fēng)險。一方面，隨著國家計劃生育政策的進一步放開，年輕人婚育觀念的改變，高齡產(chǎn)婦的比例勢必會進一步升高，圍產(chǎn)兒CHD的發(fā)生率可能呈上升趨勢；另一方面，ART技術(shù)的不斷成熟，雙胎妊娠率的增高，圍產(chǎn)兒CHD的形勢更為嚴峻。在未來，產(chǎn)前篩查診斷機構(gòu)應(yīng)投入更多的人力物力，健全篩查綜合服務(wù)系統(tǒng)，提高篩查診斷覆蓋率。在預(yù)防CHD發(fā)生的監(jiān)測過程中，應(yīng)積極開展一級預(yù)防，普及優(yōu)生優(yōu)育及適齡婚育的優(yōu)生觀念，早期口服葉酸，建立一個健康的妊娠環(huán)境。其次，對于有高危因素暴露的孕婦，應(yīng)積極進行產(chǎn)前篩查或產(chǎn)前診斷，增加產(chǎn)檢次數(shù)，將篩查關(guān)口前移、有效降低出生缺陷發(fā)生率。