慢性腎臟病中醫(yī)證素與黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度的相關(guān)性研究

廖林麗 李翔 鄧穎 彭清華

〔摘要〕 目的 分析慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）患者中醫(yī)證素與黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（subfoveal choroidal thickness， SFCT）的相關(guān)性。方法 通過橫斷面調(diào)查、現(xiàn)場問卷的方式，統(tǒng)一、規(guī)范收集CKD患者的一般情況資料、中醫(yī)四診資料和光學(xué)相干斷層成像圖片，運(yùn)用“WF文鋒-Ⅲ中醫(yī)（輔助）診療系統(tǒng)”規(guī)范提取證素，利用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析CKD患者中醫(yī)證素與SFCT的相關(guān)性。結(jié)果 病性證素“濕”與SFCT具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;其他證素與SFCT均顯示沒有相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論 SFCT對病性證素“濕”較為敏感，SFCT的大小對病性證素“濕”的判定有一定的貢獻(xiàn)度。

〔關(guān)鍵詞〕 慢性腎臟病;證素;眼底圖像;黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度;光學(xué)相干斷層成像;增強(qiáng)深度掃描

〔中圖分類號〕R259 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.017

Correlation between TCM syndrome elements of chronic kidney disease and

subfoveal choroidal thickness

LIAO Linli1，2，3， LI Xiang1，2，3， DENG Ying1， PENG Qinghua1，2，3*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Hunan Engineering Technology Research Center for the Prevention and Treatment of Otorhinolaryngologic Diseases and Protection of Visual Function with Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Hunan Provincial Key Laboratory for the Prevention and Treatment of Ophthalmology and Otolaryngology Diseases with Traditional Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To analyze the correlation between traditional Chinese medicine （TCM） syndrome elements and subfoveal choroidal thickness （SFCT） in patients with chronic kidney disease （CKD）. Methods General information， four-diagnosis data of TCM， and optical coherence tomography images of CKD patients were collected in a unified and standardized manner through cross-sectional investigation and on-site questionnaire. "WF Wenfeng-Ⅲ TCM （auxiliary） diagnosis and treatment system" was used to standardize the extraction element. SPSS 26.0 statistical software was used to analyze the correlation between TCM syndrome elements and SFCT in CKD patients. Results The syndrome element "dampness" was correlated with SFCT， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no correlation between other syndrome elements and SFCT （P>0.05）. Conclusion SFCT is more sensitive to syndrome element "dampness". The size of SFCT has a certain contribution to the determination of syndrome element "dampness".

〔Keywords〕 chronic kidney disease; syndrome elements; fundus image; subfoveal choroidal thickness; optical coherence tomography; enhanced depth imaging

慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）是由多種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能在幾個月或幾年內(nèi)發(fā)生的不可逆轉(zhuǎn)改變的疾病[1]。CKD已經(jīng)成為全球最主要的公共衛(wèi)生問題之一，其全球患病率約為13.4%[2]。一項關(guān)于中國成年人CKD患病率的橫斷面研究表明，中國CKD的患病率為10.8%[3]。視網(wǎng)膜微血管和腎臟微小血管都屬于機(jī)體的微循環(huán)系統(tǒng)，兩者相互聯(lián)系、相互影響[4]。機(jī)體視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)是唯一可以通過非侵入性方式觀察的微小血管，視網(wǎng)膜是腎病的觀察之窗，視網(wǎng)膜微血管異常是腎功能不全的有效預(yù)測因子[5]。目前，CKD的中醫(yī)辨證并沒有建立一個可量化、客觀、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，大都主觀性較強(qiáng)。隨著中醫(yī)四診客觀化發(fā)展進(jìn)程和醫(yī)學(xué)影像學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘、信息技術(shù)等在中醫(yī)藥領(lǐng)域的縱深發(fā)展，使視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜血管的相關(guān)參數(shù)有望成為CKD中醫(yī)辨證的客觀化指標(biāo)之一。將眼底客觀、量化的指標(biāo)引入中醫(yī)整體辨證中，使中醫(yī)辨證更具客觀性。本研究分析了CKD患者中醫(yī)證素與黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度（subfoveal choroidal thickness， SFCT）的相關(guān)性，以期把眼底客觀、量化的指標(biāo)引入CKD的中醫(yī)辨證中，使CKD的中醫(yī)辨證更具客觀性，為CKD的客觀化辨證提供新視角。

1 資料與方法

1.1 ?資料來源

本研究納入的107例CKD患者均來自2018年3月至2020年12月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科、眼科住院部。其中，男性53例，女性54例，年齡為（44.57±12.75）歲。本研究已經(jīng)通過湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（審批號：HN-LL-KY-2019-034-02），研究過程中遵循赫爾辛基宣言和醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的相關(guān)要求。

1.2 ?病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ?診斷標(biāo)準(zhǔn) ?CKD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2012年“腎臟疾?。焊纳普w預(yù)后（kidney disease： improving global outcomes， KDIGO）CKD工作組”制定的CKD臨床實踐指南[6]。（1）腎小球濾過率（glomerular filtration rate， GFR）<60 mL/（min·1.73 m2）;（2）腎損傷標(biāo)志物（1個或更多）：①白蛋白尿（ACR≥30 mg/g）;②尿沉渣異常;③腎小管相關(guān)病變;④組織學(xué)異常;⑤影像學(xué)所見的結(jié)構(gòu)異常;⑥腎移植病史。出現(xiàn)上述中任何一項指標(biāo)，持續(xù)時間超過3個月，即可診斷CKD。

1.2.2 ?納入標(biāo)準(zhǔn) ?（1）符合CKD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）有完整的臨床資料，包括一般情況資料、中醫(yī)四診資料、光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography， OCT）圖片等;（3）屈光間質(zhì)透明或者混濁程度不影響對眼底脈絡(luò)膜厚度的測算;（4）簽訂知情同意書，自愿加入本研究。

1.2.3 ?排除標(biāo)準(zhǔn) ?（1）OCT圖像質(zhì)量差的患者;（2）本身合并其他嚴(yán)重眼病者，如青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視神經(jīng)炎等;（3）本身合并有其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者，如心力衰竭、肝衰竭、腫瘤等;（4）眼科?？茩z查時，眼睛無法固視，不能配合完成OCT檢查者。有上述任一項，即排除。

本研究納入每個患者的單眼為研究對象，原則上選取OCT圖像質(zhì)量高的眼別納入，若雙眼OCT圖像質(zhì)量均高，則納入右眼。

1.3 ?研究方法

1.3.1 ?證素提取 ?依據(jù)朱文鋒主編的《證素辨證學(xué)》[7]，運(yùn)用“WF文鋒-Ⅲ中醫(yī)（輔助）診療系統(tǒng)”規(guī)范提取CKD患者的證素。在該中醫(yī)（輔助）診療系統(tǒng)中，輸入CKD患者的一般信息、癥狀、體征、舌苔、脈象等，通過加權(quán)求和浮動閾值計算，得出患者的證素分布數(shù)據(jù)。該診療系統(tǒng)自動輸出總權(quán)值>70的證素結(jié)果，若某證素的總權(quán)值<70，則該證素不能成立，系統(tǒng)不會輸出該證素。最后將每個患者的證素分布數(shù)據(jù)錄入到Excel 2019表格中。

1.3.2 ?OCT圖像采集、標(biāo)定、評估和SFCT的測量 ?（1）采集儀器：德國海德堡頻域光學(xué)相干斷層掃描成像（spectral domain optical coherence tomography， SD-OCT），模型軟件版本為Heidelberg Engineering Version Heyex 1.9.10.0;（2）采集方法：由同一名經(jīng)驗豐富的眼科技師利用OCT深度增強(qiáng)成像技術(shù)（enhanced depth imaging， EDI）以黃斑中心凹為中心進(jìn)行掃描，選擇單線掃描模式，作水平線和垂直線的B-scan掃描;（3）圖像標(biāo)定、評估：由受過專業(yè)圖像標(biāo)定訓(xùn)練的眼科專業(yè)人員進(jìn)行OCT圖像的標(biāo)定，并將拍攝得到的OCT圖像由2名資深眼科醫(yī)生進(jìn)行評估;（4）SFCT的測量：SFCT的測量利用ImageJ圖像處理軟件，將原始OCT圖片導(dǎo)入該軟件中進(jìn)行測量。分別測量水平線和垂直線掃描圖像的SFCT，最終得到的SFCT為兩者的平均值，整個測量由同一個人完成。

1.3.3 ?數(shù)據(jù)處理與分析 ?通過Microsoft Office 2019中的Excel表格建立CKD患者臨床數(shù)據(jù)庫，主要內(nèi)容包括患者的基本信息、中醫(yī)四診資料、證素分布數(shù)據(jù)、SFCT等。臨床數(shù)據(jù)信息采取雙人錄入，再由第三人核對錄入數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)資料，確保數(shù)據(jù)無遺漏和差錯。運(yùn)用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，采用雙側(cè)檢驗，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有計量資料用“x±s”表示。兩組或多組間比較，若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)性、方差齊性，則采用單因素方差分析;若數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布但不滿足方差齊性，則采用校正單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 ?CKD患者中醫(yī)癥狀分布情況

本研究依據(jù)朱文鋒的《證素辨證學(xué)》規(guī)范各癥狀后，共統(tǒng)計出157項癥狀，累計出現(xiàn)頻數(shù)為1609次。其中，高頻癥狀31項（單個癥狀出現(xiàn)頻率>10%，頻率=單個癥狀出現(xiàn)頻數(shù)/癥狀總項數(shù)），將其從高到低排序，依次為尿有蛋白、肌酐高、舌淡、倦怠乏力、尿素氮升高、血紅蛋白低、神疲、舌淡紅、舌苔薄白、水腫、下肢微腫、脈弦、小便渾濁、睡眠不實、緩起久病、脈沉、舌苔膩、舌苔黃、舌赤、頭暈、夜尿多、面瞼浮腫、胸悶、腰痛、失眠、脈細(xì)、舌苔白厚、脈弦細(xì)、舌苔黃膩、脈沉細(xì)、尿少。

2.2 ?CKD患者中醫(yī)證素分布情況

本研究規(guī)范提取了107例CKD患者的證素，共提取得到證素30項，累計出現(xiàn)頻數(shù)為505次。其中，病位證素12項，依次為腎、脾、心神、肺、肝、胃、心、表、大腸、膀胱、經(jīng)絡(luò)、胸膈;病性證素18項，依次為濕、氣虛、水停、血虛、陰虛、痰、熱、陽虛、陽亢、氣滯、氣逆、食積、氣不固、風(fēng)、飲、血瘀、津虧、動血。高頻證素（出現(xiàn)頻率>12%）有14項，其中：病位證素6項，分別為腎、脾、心神、肺、肝、胃;病性證素8項，分別為濕、氣虛、水停、血虛、陰虛、痰、熱、陽虛。詳見表1。

2.3 ?CKD患者中醫(yī)證素與SFCT的相關(guān)性

2.3.1 ?CKD患者高頻病性證素與SFCT的相關(guān)性 ?經(jīng)ANOVA方差分析，病性證素“濕”與SFCT具有相關(guān)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034）。存在“濕”病性證素的患者SFCT小于不存在“濕”病性證素的患者SFCT。其他高頻病性證素與SFCT均顯示沒有相關(guān)性（P>0.05）。詳見表2。

2.3.2 ?CKD患者高頻病位證素與SFCT的相關(guān)性 ?經(jīng)ANOVA方差分析，CKD組的高頻病位證素與SFCT均顯示沒有相關(guān)性（P>0.05）。詳見表3。

3 討論

目前，CKD已經(jīng)成為全球最主要的公共衛(wèi)生問題之一，其發(fā)病率逐年升高，帶來沉重的社會負(fù)擔(dān)。CKD患者早期大都無明顯癥狀，只有在較晚期才會出現(xiàn)明顯的腎功能障礙和各種并發(fā)癥。因此，如何早期診斷、早期治療CKD是臨床中的關(guān)注焦點(diǎn)。傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)中沒有明確提出CKD的病名，依據(jù)其臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點(diǎn)可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“水腫”“風(fēng)水”“虛勞”等范疇。目前，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為[8-10]，本虛標(biāo)實、虛實夾雜是CKD的病機(jī)特點(diǎn)。中醫(yī)診病，望聞問切，四診合參，病證相互結(jié)合，這對CKD患者的早期診療非常有意義。然CKD的病因眾多，機(jī)制復(fù)雜，在疾病的進(jìn)展中表現(xiàn)出多種多樣的癥狀，其中醫(yī)辨證往往主觀性強(qiáng)。目前，臨床上亟需建立一個可量化、客觀、統(tǒng)一的CKD中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)體系。

“證素辨證”是朱文鋒教授提出的，證素主要包括病位證素和病性證素，是構(gòu)成證名的基本要素[11]。證素是最小的辨證單元，動態(tài)觀察疾病的證素變化，可以更好地把握疾病每個時期的病機(jī)特點(diǎn)和更準(zhǔn)確地辨證用藥。將證素辨證引入CKD的中醫(yī)辨證中，可以動態(tài)觀察CKD患者不同時期下證素分布特點(diǎn)，更準(zhǔn)確地辨證，從而為CKD患者不同時期的治療更加恰當(dāng)?shù)厍卜教幩帯?/p>

中醫(yī)目診認(rèn)為，眼睛和五臟六腑之間關(guān)系密切，是五臟六腑的縮影，臟腑發(fā)生病理變化時可以映射到眼睛上[12-13]。腎，作為“五臟”之一，與眼睛在生理、病理上存在著諸多的聯(lián)系。因此，通過對眼睛神、色、形、態(tài)及眼底的觀察，可以作為中醫(yī)辨病辨證的依據(jù)，也就是說通過對眼睛全方位觀察、分析可以用以輔助診斷CKD及其辨證。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，眼睛和腎臟在組織、結(jié)構(gòu)、發(fā)育等方面存在相似之處[14]。視網(wǎng)膜微血管和腎臟微小血管同屬于機(jī)體的微循環(huán)系統(tǒng)，兩者相互聯(lián)系、相互影響。眼底血管參數(shù)的變化可以一定程度上反映腎臟疾病的情況。而且，眼底血管是唯一可以通過非侵入性方式觀察的微小血管，眼底被認(rèn)為是觀察人體微循環(huán)最好的窗口，是腎病的觀察之窗。目前，多項臨床研究表明，眼底血管參數(shù)的異常變化和CKD的進(jìn)展有關(guān)，眼微循環(huán)的改變和腎功能障礙之間密切相關(guān)[15-20]。因此，眼底血管（主要為視網(wǎng)膜血管和脈絡(luò)膜血管）的相關(guān)參數(shù)有望成為CKD患者早期診斷、治療實時監(jiān)測、病情預(yù)后評估和中醫(yī)辨證的客觀化參考指標(biāo)之一。

眼底檢查設(shè)備的蓬勃發(fā)展，使眼底的組織結(jié)構(gòu)，如黃斑、視乳頭、視網(wǎng)膜血管、脈絡(luò)膜等清晰可見。其中，OCT技術(shù)的發(fā)展，可以有效捕獲高分辨率的視網(wǎng)膜組織的橫斷面結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)對活體視網(wǎng)膜無創(chuàng)檢查和定量化分析。而EDI SD-OCT技術(shù)的出現(xiàn)，將零延遲線推向脈絡(luò)膜層面，提高了圖像分辨率，更好地顯示脈絡(luò)膜組織結(jié)構(gòu)，從而獲得高分辨率脈絡(luò)膜成像[21]。脈絡(luò)膜是眼睛最重要的血管層，負(fù)責(zé)眼內(nèi)大部分的血液供應(yīng)。全身性疾病可以影響脈絡(luò)膜厚度的改變，同樣，脈絡(luò)膜厚度的改變也一定程度上暗示著全身性疾病的發(fā)生、發(fā)展。在當(dāng)代中醫(yī)診斷數(shù)字化發(fā)展浪潮下，中醫(yī)目診進(jìn)行大膽嘗試，利用圖像處理技術(shù)對拍攝得到的眼底圖像參數(shù)進(jìn)行半自動化、定量分析，獲取數(shù)字化的信息，嘗試用眼底客觀、量化的數(shù)據(jù)作為疾病發(fā)生、發(fā)展和中醫(yī)辨證的依據(jù)。

本研究依據(jù)《證素辨證學(xué)》，運(yùn)用“WF文鋒-Ⅲ中醫(yī)（輔助）診療系統(tǒng)”規(guī)范提取了107例CKD患者證素分布數(shù)據(jù)，共提取證素30項，其中高頻證素（出現(xiàn)頻率>12%）14項，涉及的證素涵蓋臟腑、氣血、陰陽、津液等多個方面。通過對高頻證素的歸納總結(jié)，可以更好地把握CKD的證素分布特點(diǎn)，更準(zhǔn)確地辨證。同時，本研究利用ImageJ圖像處理軟件測得CKD患者的SFCT，通過SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析了CKD患者高頻證素與SFCT的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，病性證素“濕”與SFCT具有相關(guān)性，存在“濕”病性證素的患者SFCT小于不存在“濕”病性證素的患者SFCT，這提示SFCT對病性證素“濕”較為敏感，SFCT的大小對病性證素“濕”地判定有一定的貢獻(xiàn)度。“濕”是中醫(yī)學(xué)的概念，它有內(nèi)濕和外濕之分。內(nèi)濕多是由于肺、脾、腎等臟腑功能失常、水液代謝障礙，導(dǎo)致水停濕聚于體內(nèi);外濕多是由于氣候潮濕、淋雨涉水等因素，使外來水濕浸入人體。CKD多為本虛標(biāo)實之證，主要以脾腎虧虛為本，以濕、濁、瘀、毒等邪為標(biāo)。脾腎虧虛，則水液代謝障礙，水濕停留體內(nèi)，再加上本虛，外邪更易侵襲，內(nèi)外相互合邪，濕邪更盛。在CKD的發(fā)生發(fā)展中，“濕”邪貫穿疾病始終?！皾瘛奔仁遣±懋a(chǎn)物又是導(dǎo)致CKD不斷進(jìn)展的病理因素。而當(dāng)腎功能進(jìn)行性減退時，脈絡(luò)膜會呈現(xiàn)漸進(jìn)性的變薄[20]，這與隨著CKD病情的進(jìn)展，病理產(chǎn)物（這里主要指濕）越來越盛具有一致性。本研究結(jié)果初步表明了SFCT對“濕”較為敏感，SFCT可以反映“濕”的證候，即SFCT變薄，一定程度上既提示了CKD病情的進(jìn)展，也提示了體內(nèi)濕邪越來越盛。本研究中，其他高頻證素與SFCT均顯示沒有相關(guān)性，考慮原因主要為收集的樣本量偏少，加之SFCT受諸多因素的影響。本研究無法一一排除諸多因素對SFCT的影響，結(jié)果可能會有所偏差，今后可進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，進(jìn)一步探索其他證素與SFCT是否也存在相關(guān)性。

本研究旨在嘗試將眼底客觀、量化的指標(biāo)與證素相關(guān)聯(lián)，把眼底的定量化指標(biāo)引入整體辨證中，使中醫(yī)的辨證更具客觀性。這種研究過程是推動中醫(yī)目診數(shù)字化發(fā)展的過程，順應(yīng)現(xiàn)代中醫(yī)診斷數(shù)字化發(fā)展浪潮。數(shù)字化的前提是數(shù)據(jù)客觀化，客觀化的基礎(chǔ)是數(shù)據(jù)定量化，眼底定量化的指標(biāo)有望成為中醫(yī)辨證客觀化的依據(jù)之一。

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