基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接探討半夏-藿香抗新型冠狀病毒肺炎作用機(jī)制

滕龍飛 陳佳麗 王鎵 周慶偉

摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選半夏-藿香藥對治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的潛在活性成分、核心靶點、信號通路。方法：通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）篩選半夏-藿香藥對活性成分和靶點，與GeneCards、NCBI數(shù)據(jù)庫中COVID-19基因集相互映射獲取關(guān)鍵靶點，同時通過STRING數(shù)據(jù)庫和Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建關(guān)鍵靶點相互作用網(wǎng)絡(luò)。利用DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因本體（GO）-生物過程（BP）及KEGG通路富集分析，獲得分子對接證據(jù)支持。結(jié)果：半夏-藿香藥對有效活性成分24個，關(guān)鍵靶點45個，共富集出生物過程、細(xì)胞組分和分子功能條目443條，通路103條。分子對接結(jié)果顯示在半夏-藿香藥對中，與3CLpro結(jié)合最好的是β-谷甾醇;與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合最好的為槲皮素。結(jié)論：半夏-藿香藥對關(guān)鍵化合物可能從結(jié)構(gòu)上作用于嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）入侵及從多成分多靶點多通路抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，廣譜抗病毒、抑菌及免疫調(diào)節(jié)，干預(yù)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)起到治療作用。

關(guān)鍵詞 半夏-藿香藥對;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);新型冠狀病毒肺炎;分子對接

Mechanism of Pinelliae Rhizoma-pogostemonis Herba Against COVID-19 Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

TENG Longfei1，CHEN Jiali1，WANG Jia1，ZHOU Qingwei2

（1 Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China; 2 The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China）

Abstract Objective：To screen the potential active components，core targets，and signaling pathways of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba for the treatment of Coronavirus Disease 2019（COVID-19） based on network pharmacology.Methods：The active components and targets of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba were screened out by the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），and the key targets were obtained by mutual mapping with COVID-19 gene sets in GeneCards and NCBI.Meanwhile，the key target interaction network was constructed by STRING and Cytoscape 3.6.1.Enrichment analysis of Gene Ontology（GO）-biological process（BP） and KEGG pathways was performed using DAVID，which was supported by molecular docking evidence.Results：There were 24 active components and 45 key targets of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba，443 entries of biological processes，cellular components，and molecular functions，and 103 pathways.Molecular docking results showed that in Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba，β-sitosterol and quercetin showed best binding to 3CLpro and angiotensin-converting enzyme 2（ACE2），respectively.Conclusion：The key compounds of Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba may structurally act on the invasion of the severe acute respiratory syndrome（SARS）-CoV-2 and inhibit cytokine storm from multiple components，multiple targets，and multiple pathways.Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba exert the therapeutic role by virtue of broad-spectrum antiviral，antibacterial，immunomodulatory effects and intervening in the reticular activation system.

Keywords Pinelliae Rhizoma-Pogostemonis Herba; Network pharmacology; COVID-19; Molecular docking328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.002

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），是由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染導(dǎo)致的急性呼吸道傳染疾病[1]。其主要通過飛沫、密切接觸及糞口傳播，臨床癥狀以發(fā)熱、干咳或咳痰、呼吸困難為主，可伴惡心、乏力和腹瀉等癥狀，病情進(jìn)展可能促使急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭、凝血障礙、甚至休克等嚴(yán)重并發(fā)癥的產(chǎn)生[2]，中位潛伏期為4 d[3]。目前針對新冠病毒尚無特效藥，尋找安全、有效的治療藥物是當(dāng)前研究工作的關(guān)鍵[4]。

COVID-19屬中醫(yī)“疫病”范疇，病因為感受“疫戾”之氣;中醫(yī)治療COVID-19，在用藥歸經(jīng)上，肺、胃、脾3經(jīng)的使用頻率最高，“溫邪上受，首先犯肺”，疫戾之氣從口鼻而入[5]，肺開竅于鼻，脾開竅于口，疫戾之邪遂客于肺，傳于脾胃[6]。COVID-19處方中的核心藥物組合半夏-藿香藥對共出現(xiàn)32次，排在核心藥對第4位[7]。藿香芳香化濕，半夏燥濕化痰，降逆止嘔，二藥配伍即可調(diào)氣治肺，亦可祛濕醒脾，在最新版診療方案中均可見二者配伍。

1 材料與方法

1.1 篩選半夏-藿香藥對的有效成分及靶基因 以“半夏”“藿香”為關(guān)鍵詞，以口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%，類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18為條件，通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）查找半夏-藿香藥對的化學(xué)成分及對應(yīng)靶蛋白。通過UniProt數(shù)據(jù)篩選出物種為“Homo sapiens”的靶點蛋白用基因表示，最終得到潛在成分的基因靶點。

1.2 獲取疾病基因 基于NCBI、GeneCards平臺，以“Novel Coronavirus Pneumonia”為檢索詞，篩選COVID-19相關(guān)基因。

1.3 半夏-藿香藥對作用靶點預(yù)測 通過Venny2.1平臺，將半夏-藿香靶點與COVID-19靶點相映射。

1.4 構(gòu)建“藥物-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò) 利用Cytoscape 3.6.1構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點（Node）代表（半夏-藿香）、藥物活性成分、關(guān)鍵靶基因。邊（Edge）代表（半夏-藿香）與對應(yīng)活性成分、活性成分與靶基因相互作用關(guān)系。

1.5 構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò) 將映射后的靶點蛋白導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，設(shè)置高置信度，利用Cytoscape 3.6.1構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，獲取拓?fù)鋮?shù)。

1.6 基因富集分析 運用DAVID6.8富集分析交集基因所涉及的基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析-生物過程（Biological Process，BP）和京都基因和基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，并利用R語言可視化。

1.7 分子對接 為了支撐預(yù)測的可靠性，進(jìn)行分子對接。通過PDB數(shù)據(jù)庫下載SARS-CoV-2靶點蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin-converting Enzyme，ACE）2（PDB ID：1r42）、3CLpro（PDB ID：6lu7）分子結(jié)構(gòu)，利用Pymol軟件刪除水和配體，通過AutoDock軟件加氫后保存成pdbqt文件，通過ZINC15（http：//zinc.docking.org/）獲取臨床常用抗病毒藥Ribasphere（ZINC1035331）作為對照，利用Autodock Vina把ACE2、3CLpro受體與關(guān)鍵成分小分子配體進(jìn)行分子對接，篩選結(jié)合能最低的結(jié)構(gòu)為最優(yōu)結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果

2.1 半夏-藿香藥對治療COVID-19潛在靶標(biāo) 根據(jù)篩選條件得到半夏-藿香活性化合物共24個。見表1。刪除重復(fù)后共預(yù)測靶標(biāo)200個;其中半夏有效成分13個，預(yù)測靶點86個;藿香有效成分11個，預(yù)測靶點164個。

2.2 獲取COVID-19潛在基因 剔除重復(fù)基因，共獲得潛在基因259個。

2.3 半夏-藿香治療COVID-19靶點預(yù)測 映射共得到45個交集靶點。見圖1。

2.4 構(gòu)建“藥物-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò) 共篩選出半夏-藿香藥對24個活性化合物和200個靶點。見圖2。其中，根據(jù)“Degree”值大小排名前8個化合物包括Quercetin（槲皮素）、Beta-sitosterol（β-谷甾醇）、Baicalein（黃芩素）、Irisolidone（鳶尾酮）、Cavidine（卡維丁）、Stigmasterol（豆甾醇）、Coniferin（松柏苷）、Genkwanin（芫花素），其中“Degree”值最大的為槲皮素，其涉及靶點最多，說明其作用效果可能最顯著。

2.5 構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò) PPI網(wǎng)絡(luò)共涉及45個節(jié)點、302條邊，節(jié)點Degree值>13.4（均值）的核心靶蛋白共20個。見圖3。其中節(jié)點大小代表度值，邊粗細(xì)代表連接評分，Degree值越大代表其作用越關(guān)鍵，其可能是半夏-藿香藥對治療COVID-19的關(guān)鍵靶蛋白。通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析得知TNF、IL-6、IL-1β、MAPK1、TP53、RELA、IL-10、CXCL8、CCL2、MAPK14等靶點是半夏-藿香藥對治療COVID-19的主要作用靶點。328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

2.6 基因富集分析 共富集出生物學(xué)過程、細(xì)胞組分和分子功能條目443條。以P<0.01為篩選條件，獲得GO-BP過程361條，KEGG通路103條。選取排名前20的GO-BP條目及KEGG通路繪制氣泡圖。見圖4。其中涉及炎癥反應(yīng)、細(xì)胞對脂多糖的反應(yīng)、對藥物的反應(yīng)、RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、免疫反應(yīng)、凋亡過程、轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控DNA模板、凋亡過程的負(fù)調(diào)控、核因子κB活性的正調(diào)控、一氧化氮生物合成過程的正調(diào)控、對抗生素的反應(yīng)等生物學(xué)過程，在甲型流感、百日咳、結(jié)核、癌癥、瘧疾等通路富集較集中。

2.7 半夏-藿香藥對核心成分的分子對接驗證 半夏-藿香藥對治療COVID-19的關(guān)鍵靶點主要集中在槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、芫花素，故選取其作進(jìn)行分子對接以驗證預(yù)測結(jié)果。一般認(rèn)為結(jié)合能越低構(gòu)象越穩(wěn)定，分子對接結(jié)果顯示，槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、芫花素均能較好地與ACE2、3CLpro結(jié)合，結(jié)合能均小于抗病毒藥Ribasphere。見表2。與ACE2結(jié)合最好的為槲皮素（結(jié)合能為-7.8 kcal/mol）（1 kcal=4.184 kJ）。見圖5 A-C。與3CLpro結(jié)合最好的是β-谷甾醇（結(jié)合能為-7.5 kcal/mol）。見圖5D-F。

3 討論

目前新冠病毒尚無特效藥，我國中西醫(yī)結(jié)合防治COVID-19取得了一定成績，目前疫情已基本控制，在新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）中在各個治療時期始終注重祛濕，而半夏-藿香藥對又貫穿始終，均可見二者配伍。本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理及分子對接從痰濕角度探尋半夏-藿香藥對治療COVID-19的潛在機(jī)制，共篩選出半夏-藿香藥對24個活性化合物和200個靶點。其中，根據(jù)“Degree”值大小排名前8個化合物包括Quercetin（槲皮素）、Beta-sitosterol（β-谷甾醇）、Baicalein（黃芩素）、Irisolidone（鳶尾酮）、Cavidine（卡維?。?、Stigmasterol（豆甾醇）、Coniferin（松柏苷）、Genkwanin（芫花素），其中“Degree”值最大的為槲皮素，說明其作用效果最顯著。有研究表明槲皮素具有抗炎抑菌、抗病毒、抗氧化的藥理活性[8]，可以抑制中東呼吸綜合征-冠狀病毒（Middle East Respiratory Syndrome-coronavirus，MERS-CoV）3C樣蛋白酶的活性[9]。β-谷甾醇具有良好的抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理活性[10]。有研究顯示，β-谷甾醇可防止肺組織組織病理學(xué)中的氣道炎癥[11]。豆甾醇屬植物甾醇，具有抗炎退熱、降膽固醇、抗癌作用[12]。黃芩素具有抗病毒、抗炎、抗補(bǔ)體的作用[13]?？ňS丁可通過抑制炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生以及核因子κB信號通路的激活，預(yù)防和治療急性肺損傷等肺炎性疾病[14]。鳶尾酮是一種異黃酮代謝物，具有抗病毒作用，研究發(fā)現(xiàn)鳶尾酮通過抑制人膠質(zhì)細(xì)胞中TATA（T胸腺嘧啶，A腺嘌呤）框Sp1-Ⅱ的結(jié)合來抑制JC病毒的基因表達(dá)[15]。芫花素對目前在中國和歐洲流行的高毒力非洲豬瘟病毒分離株顯示出有效的抗病毒活性，強(qiáng)調(diào)了其作為抗病毒藥物候選開發(fā)的價值[16]。

半夏-藿香藥對的靶點類型眾多，篩選出核心靶點共20個。通過PPI網(wǎng)絡(luò)分析得知腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、促分裂原活化蛋白激酶1、腫瘤蛋白P53、RELA、白細(xì)胞介素10、趨化因子C-X-C基序配體（Chemokine（C-X-C Motif）Lligand，CXCL）8、CC趨化因配體（CC Chemokine Ligand，CCL）2、促分裂原活化蛋白激酶14等靶點是半夏-藿香藥對治療COVID-19的主要作用靶點。COVID-19與嚴(yán)重急性呼吸綜合征和MERS-CoV感染都由β-冠狀病毒引起[17]。早期研究表明，嚴(yán)重急性呼吸綜合征患者血清中炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素1β，白細(xì)胞介素6，白細(xì)胞介素12，γ干擾素，誘導(dǎo)蛋白10和單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte Chemoattractant Protein，MCP）1的含量增加。感染MERS-CoV病毒促使機(jī)體炎癥介質(zhì)γ干擾素、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素15、白細(xì)胞介素17的含量增多。而COVID-19患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素1β、γ干擾素、誘導(dǎo)蛋白10、MCP1增多，可能是Th1細(xì)胞反應(yīng)的原因[18]。半夏-藿香藥對中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、CXCL8炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞介素10抗炎因子相互作用，可能是抑制中性粒細(xì)胞趨化蛋白發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)而引起急性呼吸窘迫綜合征的重要靶點[19-20]。促分裂原活化蛋白激酶1和促分裂原活化蛋白激酶14是絲裂原活化蛋白激酶家族成員，它們可在氧化應(yīng)激、病毒感染的應(yīng)激下被激活[21]。CCL2在促炎性刺激（如白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α）或病毒等病理性條件下形成，通過促炎反應(yīng)和免疫應(yīng)答等反應(yīng)可以促使免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位[22]。

半夏-藿香藥對治療COVID-19靶點GO生物過程富集涉及炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、凋亡過程、核因子κB轉(zhuǎn)錄因子活性的正調(diào)控、一氧化氮生物合成過程的正調(diào)控、對抗生素的反應(yīng)等，這些生物過程在半夏-藿香藥對治療新型冠狀病毒肺炎中起到了關(guān)鍵作用。通過KEGG富集分析可知，半夏-藿香藥對主要活性成分靶點涉及參與甲型流感、百日咳、結(jié)核、癌癥、瘧疾等途徑，參與腫瘤壞死因子、Toll樣受體、缺氧誘導(dǎo)因子-1、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（Nucleotide Binding Oligomerization Domain，NOD）樣受體（NOD-like Receptor，NLR）等信號通路作用于COVID-19。人體免疫系統(tǒng)激活后，T細(xì)胞分化釋放白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)參與免疫過程[23]。有研究發(fā)現(xiàn)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α可以降低腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素的表達(dá)，表明缺氧誘導(dǎo)因子-1α在炎癥介質(zhì)的分泌起關(guān)鍵作用[24]。各種Toll樣受體參可調(diào)節(jié)病毒復(fù)制，進(jìn)而影響病毒的發(fā)病[25]。328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

綜上所述，半夏-藿香藥對治療COVID-19可能的有效成分是槲皮素、β-谷甾醇、黃芩素、芫花素等，可能通過上述多靶點、多通路，從結(jié)構(gòu)上作用于SARS-CoV-2入侵，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，共同參與抗病毒、抑菌、免疫調(diào)節(jié)，干預(yù)腎素-血管緊張素系統(tǒng)起到治療作用。本研究具有一定局限性，有待實驗進(jìn)一步驗證。

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（2020-08-15收稿 本文編輯：魏慶雙）328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2