2型糖尿病患者掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)指標與尿白蛋白/肌酐比值的相關性研究

潘梓末，褚琳，陳陵霞，王晶桐

血糖監(jiān)測是糖尿病管理的重要一環(huán)，臨床上將糖化血紅蛋白（HbA1c）作為反映患者長期血糖控制水平的金標準。但近些年來，有學者提出HbA1c與平均血糖之間的關系存在個體差異［1］，且HbA1c受年齡、貧血、妊娠、肝腎疾病等影響，因此，僅根據HbA1c評估血糖情況、制定治療方案并不全面。此外，由于人體血糖具有連續(xù)、波動的特點，因此，無論是自我血糖監(jiān)測（SMBG）還是HbA1c，均無法精細地反映患者全天血糖的動態(tài)變化［2］。

持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS）作為傳統(tǒng)監(jiān)測方法的有效補充，能夠提供數天內大部分連續(xù)的血糖譜，對血糖波動的評估也具有優(yōu)勢。其中，新型CGMS——掃描式葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)（FGMS）較傳統(tǒng)CGMS易用性高、佩戴時間長、無需毛細血管血糖校準［3］，準確性與安全性良好［4-6］。FGMS指標中，葡萄糖在目標范圍內時間（TIR）是指患者24 h內葡萄糖水平在指定區(qū)間（通常為3.9 ～10.0 mmol/L）的時長或百分比，該參數簡便、直觀，與HbA1c具有線性關系［7］，早在2017年，國際共識就推薦TIR作為血糖控制的重要指標［8］。不僅如此，TIR還與糖尿病并發(fā)癥密切相關。我國賈偉平團隊研究發(fā)現，TIR與糖尿病視網膜病變（DR）的嚴重程度和頸動脈內中膜厚度（cIMT）異常的風險均呈負相關［9-10］。

糖尿病腎病是糖尿病患者重要的并發(fā)癥，以持續(xù)性白蛋白尿為主要表現。目前推薦采用隨機尿測定尿白蛋白/肌酐比值（UACR）作為白蛋白尿的評價指標［11］。明確FGMS指標與UACR之間的關系有助于FGMS的臨床應用，但目前相關研究仍較少，本研究旨在探究中國成人2型糖尿?。═2DM）患者FGMS中TIR等多種指標與UACR的相關性，為FGMS的臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月至2021年10月于北京大學人民醫(yī)院老年科就診并佩戴FGMS的T2DM患者94例。排除嚴重肝臟疾病或轉氨酶≥3倍正常上限、嚴重腎臟疾病或估算腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血清白蛋白（ALB）＜30 g/L、有惡性腫瘤病史、有糖尿病酮癥酸中毒或高滲高糖綜合征病史、近3個月內新發(fā)感染、心肌梗死、腦梗死、創(chuàng)傷等嚴重應激狀態(tài)以及重要數據缺失者，最終納入79例患者。本研究方案已通過北京大學人民醫(yī)院倫理審查委員會審批（2021PHB445）。

1.2 研究方法 采集患者年齡、性別、體質指數（BMI）、T2DM病程、既往病史、藥物使用史、吸煙史（連續(xù)吸煙≥1年，≥3支/d，無論是否戒煙）?；颊哽o息15 min后取坐位測量血壓，共測量3次取平均值?；颊呓? ～12 h后抽取肘靜脈血5 ml，以3 500 r/min離心5 min，離心半徑17.5 cm，留取血清，采用高效液相色譜法（ADAMS A1c HA-8160型色譜儀）測定HbA1c；采用美國貝克曼AU5832全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、ALB；采用電化學發(fā)光法（羅氏cobase601）測定空腹胰島素（FINS）、空腹C肽（FCP），并使用慢性腎臟病流行病學合作組（CKD-EPI）公式計算eGFR。

患者均佩戴雅培瞬感FGMS（FreeStyle Libre H）3 ～14 d，監(jiān)測期間維持原藥物治療方案。導出數據包括平均血糖（MBG）、高血糖時間（＞10.0 mmol/L，TAR）、TIR（3.9 ～10.0 mmol/L）、低血糖時間（＜3.9 mmol/L，TBR）。此外，有61例患者留存了原始txt文本，采用上海和杰健康咨詢有限公司Gplus科研級血糖管理系統(tǒng)對數據進行分析，計算以下指標：平均血糖標準差（SDBG）、血糖變異系數（CV）、平均葡萄糖波動幅度（MAGE）、最大葡萄糖波動幅度（LAGE）、日間葡萄糖平均絕對差（MODD）、連續(xù)每隔2 h血糖凈作用（CONGA2）。

在佩戴FGMS后3個月內至少留取1次尿標本（清晨首次中段尿液），采用苦味酸法測定肌酐、免疫比濁法測定尿微量白蛋白（羅氏cobas 501）。以最接近佩戴日期的UACR是否＜30 mg/g進行分組［11］：無白蛋白尿組和白蛋白尿組。

1.3 統(tǒng)計學方法 根據前期預試驗，采用Pearson相關分析計算TIR與lnUACR的相關系數r=0.356，設定α=0.05，β=0.2，采用PASS軟件，計算所需的最小樣本量為74例。采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。使用GraphPad Prism 6.0軟件作圖。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗。計數資料的分析采用χ2檢驗。因UACR非正態(tài)分布，將UACR轉換為lnUACR，采用Pearson相關、Spearman秩相關、偏相關分析探討FGMS指標與lnUACR的相關性并繪制散點圖。采用多因素Logistic回歸分析探討FGMS指數與T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的關系。使用受試者工作特征（ROC）曲線評估HbA1c及TIR對白蛋白尿的預測價值，并采用Delong檢驗比較HbA1c和TIR預測白蛋白尿的ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征、血生化參數及FGMS指標 79例患者中，男51例（64.6%），女28例（65.4%）；年齡35 ～98歲，平均年齡（66.6±13.7）歲；糖尿病病程1 ～40年，中位病程15（7，21）年；HbA1c水平為5.9% ～13.6%， 平 均 HbA1c水 平（8.3±1.8）%；UACR水平為1.74 ～1 124.24 mg/g，中位UACR水平14.74（5.26，84.3）mg/g；無白蛋白尿組50例（63.3%），白蛋白尿組29例（36.7%）。

兩組年齡、性別、BMI、高血壓病史所占比例、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）使用史所占比例、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑使用史所占比例、降壓藥物使用史所占比例、吸煙史所占比例、收縮壓、舒張壓、TC、LDL-C、HDL-C、ALB、FINS、FCP、eGFR、FGMS佩戴天數、FGMS計算次數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。白蛋白尿組T2DM病程長于無白蛋白尿組，HbA1c、TG、MBG、TAR高于無白蛋白尿組，TIR、TBR低于無白蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者的臨床特征、血生化參數及FGMS指標比較Table 1 Clinical characteristics，laboratory test parameters and blood glucose merics monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

兩組CV、MODD水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）； 白 蛋 白 尿 組 SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2水平高于無白蛋白尿組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者FGMS血糖波動指標比較（±s）Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

表2 兩組患者FGMS血糖波動指標比較（±s）Table 2 Metrics of blood glucose fluctuation monitored by a flash glucose monitoring system in T2DM patients with and without albuminuria

注：SDBG=平均血糖標準差，CV=血糖變異系數，MAGE=平均葡萄糖波動幅度，LAGE=最大葡萄糖波動幅度，MODD=日間葡萄糖平均絕對差，CONGA2=連續(xù)每隔2 h血糖凈作用

組別 例數 SDBG（mmol/L） CV（%） MAGE（mmol/L） LAGE（mmol/L） MODD（mmol/L） CONGA2（mmol/L）無白蛋白尿組 44 2.17±0.69 28.3±5.0 4.92±1.37 12.02±3.21 0.81±0.37 6.39±1.71白蛋白尿組 17 2.98±1.23 30.1±7.8 6.32±2.30 15.20±4.81 0.64±0.27 8.44±2.29 t值 -2.551 -0.898 -2.357 -3.006 1.642 -3.805 P值 0.019 0.379 0.028 0.004 0.106 ＜0.001

2.2 TIR、TAR與HbA1c的相關性分析 相關分析結果顯示，TIR與HbA1c呈負相關（r=-0.535，P＜0.001），TAR與HbA1c呈正相關（rs=0.579，P＜0.001）。

2.3 FGMS指標與lnUACR的相關性分析 相關分析結果顯示，TIR與lnUACR呈負相關（P＜0.05，圖1），MBG、TAR、SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2與lnUACR呈 正 相 關（P＜0.05）， 而 TBR、CV及 MODD與lnUACR無相關性（P＞0.05）。使用偏相關分析進一步控制變量（包括年齡、T2DM病程、收縮壓、HbA1c、TG、有無SGLT-2抑制劑及降壓藥物使用史）后，變量間相關系數減小，但相關性仍存在（P＜0.05，表3）。

圖1 TIR與lnUACR關系的散點圖Figure 1 Scatter plot of TIR and the natural logarithm-transformed UACR

表3 FGMS指標與lnUACR的相關性分析Table 3 Pearson correlation，Spearman correlation and partial correlation of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system with the natural logarithm-transformed UACR

2.4 FGMS指標與白蛋白尿的多因素Logistic回歸 以有無白蛋白尿為因變量（賦值：有=1，無=0），以TIR二分類變量為自變量，即將TIR按照是否＞70%轉換為二分類變量（參考2019年持續(xù)葡萄糖監(jiān)測國際專家共識［12］）（賦值：＞70%=2，≤ 70%=1），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，TIR＞70%是T2DM患者出現白蛋白尿的保護因素（P＜0.05）。逐步校正年齡（賦值：實測值）、T2DM病程（賦值：實測值）、收縮壓（賦值：實測值）、HbA1c（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）以及SGLT-2抑制劑使用史（賦值：有=1，無=0）、降壓藥物使用史（賦值：有=1，無=0）后，TIR＞70%仍是T2DM患者出現白蛋白尿的保護因素（P＜0.05），見表4。

另外，以有無白蛋白尿為因變量（賦值：有=1，無=0），以FGMS其他連續(xù)性指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，在校正人口學及混雜變量后，TAR升高是T2DM患者出現白蛋白尿的危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 FGMS指數與T2DM患者發(fā)生白蛋白尿關系的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression of the associations of blood glucose metrics monitored by a flash glucose monitoring system and albuminuria

2.5 ROC曲線分析HbA1c、TIR對白蛋白尿的預測價值 HbA1c預測白蛋白尿的AUC為0.705〔95%CI（0.579，0.831）〕（P=0.003），靈敏度為75%，特異度為65%，最佳切點為7.65%。TIR預測白蛋白尿的AUC為0.784〔95%CI（0.674，0.894）〕（P=0.003），靈敏度為78%，特異度為83%，最佳切點為69.71%（圖2）。兩者AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.847，P=0.362）。

圖2 HbA1c和TIR預測T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的ROC曲線Figure 2 ROC curves of HbA1c and TIR for predicting albuminuria in T2DM

3 討論

本研究發(fā)現，T2DM患者的TIR與lnUACR呈負相關，即TIR水平越高，出現白蛋白尿的風險越低。相比于TIR≤70%者，TIR＞70%者出現白蛋白尿的風險降低了96.2%。這種相關性與年齡、T2DM病程、是否有高血壓病史和有無SGLT-2抑制劑、降壓藥物使用史無關，且獨立于HbA1c。此外，TAR升高也是其獨立危險因素。然而，低血糖指標與白蛋白尿不相關。

優(yōu)化血糖控制能夠降低T2DM并發(fā)癥的發(fā)生風險或延緩其進展［13］。然而，DE BLOCK等［14］發(fā)現，在采用SMBG的48 h內，重癥監(jiān)護病房（ICU）患者的血糖水平僅有22%的時間處于目標范圍內。另有Meta分析證實，依據SMBG監(jiān)測結果實施強化胰島素治療使患者發(fā)生嚴重低血糖的風險增加了5倍［15］。ACCORD研究也發(fā)現，強化降糖組（目標HbA1c＜6%）的死亡率較標準降糖組（目標HbA1c7% ～7.9%）增加了22%［16］。說明傳統(tǒng)血糖監(jiān)測方法存在監(jiān)測盲區(qū)，在不知道患者完整血糖譜的情況下，僅根據點時血糖或HbA1c確定患者的治療方案和血糖控制目標存在潛在危險。

隨著技術的革新和發(fā)展，近些年來人們開始能夠“全景式”地監(jiān)測T2DM患者血糖水平的變化。CGMS是一項通過植入感應器從而連續(xù)觀察皮下組織間液中葡萄糖水平的技術。本研究采用的FGMS屬于按需讀取式CGMS的范疇，無需指血校正，免去了頻繁采血的痛苦，有助于提高患者的依從性［17］。已有數項隨機對照試驗提示，FGMS有助于改善1型糖尿病（T1DM）及接受胰島素治療的T2DM患者的血糖控制情況［18-19］。

國際指南推薦TIR作為重要血糖監(jiān)測指標［12］，該指標與并發(fā)癥也密切相關。我國賈偉平教授團隊率先報道了TIR與DR之間的關系，其將3 262例T2DM患者按照DR嚴重程度分組后發(fā)現，隨著TIR升高，DR患病率及嚴重程度均降低［9］。BECK等［20］利用DCCT研究中1 440例T1DM患者SMBG所測得的7個時點血糖數據計算TIR，發(fā)現當TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿發(fā)生或進展的風險將升高64%、40%。賈偉平教授團隊還對2 215例T2DM患者的TIR和CIMT進行了分析，校正常見的血管疾病危險因素后發(fā)現，TIR每升高10%，CIMT異常的發(fā)生風險降低6.4%［10］。另有韓國的一項研究分析了866例T2DM患者TIR與白蛋白尿的相關性，發(fā)現在校正混雜變量后，當TIR每增加10%，發(fā)生白蛋白尿的風險就減少6%，但在校正HbA1c后，該相關性無統(tǒng)計學意義［21］。上述研究提示TIR在評估糖尿病并發(fā)癥風險方面具有獨立于HbA1c的重要價值，本研究結果與之相符。但上述研究采用的參數來源于傳統(tǒng)CGMS設備或由SMBG計算獲得，無法反映FGMS來源的TIR與白蛋白尿的關系。本研究對兩者關系進行探究后發(fā)現，TIR與白蛋白尿呈負相關。

最新國際共識除對TIR進行重點闡述外，還強調了TAR、TBR對于優(yōu)化血糖控制的重要性［12］。因此，本研究還分析了高血糖指標TAR及低血糖指標TBR與白蛋白尿的關系，結果顯示，TAR與白蛋白尿顯著相關，在調整了HbA1c等各種混雜變量后，相關性仍顯著，而TBR與白蛋白尿不相關，與YOO等［21］研究結果一致。

在FGMS指標中，TAR是直接反映高血糖的指標，而高血糖則是白蛋白尿發(fā)生、發(fā)展的關鍵因素。持續(xù)的高血糖狀態(tài)通過激活多種代謝通路，如多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路等增強氧化應激反應，從而導致活性氧生成增多，引起腎小球血管內皮功能障礙［22-24］。高血糖還能夠激活絲裂原活化蛋白激酶，進而誘導足細胞凋亡和系膜細胞外基質沉積［25］。此外，炎癥通路上的多種分子亦參與其中［26］。

TIR作為FGMS的關鍵指標，能夠反映的信息更為豐富。本研究發(fā)現，TIR與HbA1c呈負相關，與既往多項研究結果一致［7，27-28］，說明TIR在一定程度上能夠反映平均血糖。而分析TIR降低可能的原因不難發(fā)現，一方面，當患者的血糖處于高值或低值的時間增多時，TIR會降低，因此，前述的高血糖引起白蛋白尿的機制可能也能部分解釋TIR與UACR的相關性；另一方面，當患者的血糖出現大幅波動時，TIR也會降低，表明TIR在一定程度上還可以反映血糖波動，而這也是HbA1c所不能反映的。

既往研究顯示，相比持續(xù)性高血糖，血糖波動對腎臟的損害可能更嚴重［29-30］。血糖波動不僅可以誘導氧化應激、損傷內皮細胞功能［31］，還可以通過激活凝血系統(tǒng)、加劇炎性反應等多種過程影響白蛋白尿的發(fā)生和進展［32］。一項動物實驗表明，在高糖、高脂、腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導的T2DM大鼠模型中，交替注射胰島素及葡萄糖導致的血糖波動能夠引起動物的腎損傷［33］。還有動物研究提示血糖波動可能直接導致胰島β細胞的凋亡，而胰島β細胞的功能也與糖尿病并發(fā)癥密切相關［34］。

因此，TIR與UACR呈負相關這一結論背后的機制，需從高血糖狀態(tài)及血糖波動這兩個方面共同考慮。

除TIR外，本研究結合血糖波動管理共識［8，35］，選取的血糖波動評估指標還包括：SDBG、MAGE、LAGE、MODD、CONGA2、CV。 其 中，MAGE是 反 映 日內血糖穩(wěn)定性的主要參數，MONNIER等［36］研究發(fā)現，MAGE與氧化應激指標——24 h尿8-異前列腺素F2α高度相關，是反映血糖波動的金標準。但MAGE計算過程復雜，SDBG、CV作為簡易參數，因其較高的實用性越來越受到重視。值得一提的是，CONGAn是專為CGMS設計的血糖波動參數，其優(yōu)點為能夠反映不同時間段的血糖波動，其中CONGA2尤其反映小幅及快速的血糖波動，適于血糖控制較好的糖尿病患者［37］。

目前缺乏公認的血糖波動評估參數金標準，因此血糖波動與糖尿病并發(fā)癥之間的關系尚無定論。大血管方面，SU等［38］研究發(fā)現，MAGE與糖尿病患者冠心病的嚴重程度顯著相關，其作用獨立于血糖水平本身。微血管方面，MAGE與尿微量白蛋白排泄率也有相關性［39］。此外，對于HbA1c控制達標的T2DM患者，血糖大幅波動可使視網膜毛細血管周細胞加速凋亡，從而加劇DR的發(fā)生［30］。

與上述研究結果一致，本研究顯示，SDBG、MAGE、LAGE、CONGA2等均與白蛋白尿的發(fā)生呈正相關，在校正了年齡、血壓、TG、HbA1c和SGLT-2抑制劑、降壓藥物使用史后，相關性仍顯著。但在進一步校正T2DM病程后，本研究并沒有發(fā)現上述指標與白蛋白尿之間顯著的相關性。這說明上述指標獨立于HbA1c與白蛋白尿相關，但相關關系受T2DM病程影響?？赡艿慕忉屖牵琓2DM病程越長，患者胰島β細胞功能受損更嚴重，因此血糖波動更大，T2DM相關并發(fā)癥的發(fā)生率也更高。

有數項研究提示T2DM患者的CV和白蛋白尿相關［39-40］。但本研究并未發(fā)現這種相關性，可能的原因在于當CV水平較高時（CV≥36%），該指標除反映高血糖狀態(tài)，還反映低血糖狀態(tài)［21］，而低血糖與白蛋白尿的發(fā)生風險并不相關。此外，本研究也并未發(fā)現MODD與白蛋白尿之間的關聯，提示相比日間血糖差異，日內血糖波動程度可能對白蛋白尿發(fā)生風險的提示作用更大。

本研究局限性：（1）樣本量較小，且數據來源于老年科，患者平均年齡偏大，合并疾病較多，可能存在未被控制的混雜因素；（2）患者佩戴FGMS的時長為3 ～14 d，且多數患者是在住院期間予糖尿病飲食的情況下進行血糖監(jiān)測，只能反映短期內血糖控制情況；（3）回顧性設計無法闡明TIR、MAGE等指標與白蛋白尿的因果關系。

綜上所述，在佩戴FGMS的T2DM患者中，TIR＞70%是其出現白蛋白尿的保護因素。同時，TAR及多種反映血糖波動的指標也與UACR密切相關，對評估白蛋白尿風險有重要價值。這提示在臨床中，T2DM患者理想的血糖控制不僅需HbA1c達標，還需監(jiān)測FGMS中多項指標以早期篩查T2DM慢性并發(fā)癥，同時應提高TIR、降低TAR并改善血糖波動。

作者貢獻：潘梓末、陳陵霞進行文章的構思與研究的設計；陳陵霞、王晶桐進行研究的科學性評價；潘梓末、褚琳負責數據收集和整理，統(tǒng)計學處理；潘梓末、褚琳、陳陵霞進行結果分析與解讀；潘梓末撰寫論文；陳陵霞負責論文的修訂。

本文無利益沖突。