頭孢他啶/阿維巴坦治療多重耐藥腸桿菌感染的有效性與安全性的Meta分析

李銳，唐志勇，彭媛，周玥，劉福，楊明*

細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，據(jù)2020年中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，71.9%的臨床病原菌為革蘭陰性菌［1］。目前認(rèn)為碳青霉烯類藥物是治療因多重耐藥腸桿菌（multidrug-resistant enterobacteriaceae bacteria，MDREB）引起的嚴(yán)重感染的首選藥物，然而耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）的檢出率呈迅速上升趨勢，超過20%的細(xì)菌已出現(xiàn)耐藥［2］。因目前治療CRE的手段有限，致使CRE感染確診患者的死亡率和治療成本顯著升高［3］。頭孢他啶/阿維巴坦（CAZ/AVI）是2019年5月獲國家藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市的一種新型β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，能對(duì)抗包括CRE在內(nèi)的多數(shù)MDR-EB引起的感染［4］。由于該藥在國內(nèi)上市時(shí)間較短，目前關(guān)于該藥的研究主要集中在微生物學(xué)或體外敏感性等方面的實(shí)驗(yàn)性研究［5-6］，但基于臨床耐藥菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用越來越多，特別是治療由CRE引起的嚴(yán)重感染，然而其相關(guān)的臨床應(yīng)用性研究國內(nèi)很少報(bào)道，且藥物臨床療效及安全性資料有限，雖然有相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)報(bào)道，但納入分析的文獻(xiàn)普遍較少且質(zhì)量不等。本文擬從循證醫(yī)學(xué)的角度對(duì)CAZ/AVI治療MDR-EB感染的療效和安全性進(jìn)行Meta評(píng)價(jià)，旨在為嚴(yán)重感染患者提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平 臺(tái)、 維 普 網(wǎng)、PubMed、EMBase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中涉及CAZ/AVI治療MDR-EB感染的文獻(xiàn)，中文主題詞為“頭孢他啶/阿維巴坦”“碳青霉烯”“多重耐藥”“產(chǎn)碳青霉烯酶”，英文主題詞為“ceftazidime avibactam”“CAZ/AVI”“carbapenem resistan*”“multidrug resistan*”“carbapenemase producing”，檢索時(shí)間為建庫至2021年2月。

1.2 篩選過程

1.2.1 篩選方法 由兩位評(píng)審人員進(jìn)行文獻(xiàn)初步篩選，若評(píng)審人員對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量存在不同觀點(diǎn)，則需第三位研究員參與分析，最后一起討論解決分歧。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和臨床對(duì)照試驗(yàn)（controlled clinical trial，CCT）；（2）試驗(yàn)組采用包含CAZ/AVI的藥物治療方案，對(duì)照組采用其他治療措施的臨床研究；（3）致病菌為MDREB；（4）結(jié)局指標(biāo)包括治愈率、細(xì)菌清除率、死亡率、藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（2）重復(fù)性研究；（3）綜述或個(gè)案報(bào)道；（4）結(jié)局指標(biāo)無可用數(shù)據(jù)的研究。

1.3 數(shù)據(jù)收集 由兩位評(píng)審人員獨(dú)立地收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)，包括：（1）第一作者；（2）發(fā)表時(shí)間；（3）研究類型（RCT或CCT）；（4）致病菌類型；（5）平均年齡；（6）隨訪時(shí)間；（7）納入例數(shù)；（8）治療方案；（9）臨床治愈率；（10）細(xì)菌清除率；（11）死亡率；（12）ADR；（13）證據(jù)質(zhì)量；（14）質(zhì)量評(píng)分。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Downs and Black清單評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量［7］。該清單既可以用于臨床RCT，也可以用于非隨機(jī)CCT的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，該清單內(nèi)容包括報(bào)告質(zhì)量、外部有效性、偏倚、混雜因素和效力5個(gè)部分共27個(gè)條目，每個(gè)條目判斷：是=1分，否或未提及=0分，得分越高，表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高［8］。結(jié)合本文納入文獻(xiàn)的特點(diǎn)，選取Downs and Black清單中27項(xiàng)中的15個(gè)條目用于本次評(píng)估，滿分15分，其中0 ～5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，6 ～10分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，11 ～15分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 12.0軟件和RevMan 5.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用比值比（OR）和均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。采用P值和I2值評(píng)估文獻(xiàn)的異質(zhì)性，若I2≤50%、P＞0.05，表示文獻(xiàn)間異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型［9］。異質(zhì)性的來源主要通過亞組分析或剔除文獻(xiàn)分析。根據(jù)Begg's漏斗圖的對(duì)稱性評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，如果漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚［10］。但是觀察Begg's漏斗圖是否對(duì)稱可能存在較大的主觀性影響，遂又采用Egger's測試的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)驗(yàn)證偏倚是否存在［11］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到中、英文文獻(xiàn)1 345篇，最終納入12 篇文獻(xiàn)［12-23］，總共 15 項(xiàng)研究（其中 3 篇文獻(xiàn)［12，19，23］各包含2項(xiàng)研究），納入文獻(xiàn)全為英文文獻(xiàn)；研究類型為RCT 7篇［12-18］，CCT 5篇［19-23］。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow diagram for literature enrollment

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 3篇文獻(xiàn)［19-21］質(zhì)量評(píng)分≤10分，為中等質(zhì)量文獻(xiàn)；其余9篇文獻(xiàn)［12-18，22-23］質(zhì)量評(píng)分均＞10分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，見表1。

表1 文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Main characteristics of included articles

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性分析

2.3.1.1 臨床治愈率 共10篇文獻(xiàn)［12，14-22］、12項(xiàng)研究分析臨床治愈率，其中試驗(yàn)組1 654例，對(duì)照組1 901例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=56%，P=0.009），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組臨床治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.02，95%CI（0.73，1.43），P=0.90〕。按照研究類型不同，將研究分為RCT和CCT 2個(gè)亞組，Meta分析結(jié)果顯示，RCT研究的兩組臨床治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.93，95%CI（0.71，1.22），P=0.61〕；CCT研究的兩組臨床治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.76，95%CI（0.65，11.68），P=0.17〕，見圖2。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床治愈率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for the comparison of the clinical cure rate betweenCAZ/AVI group and control group

2.3.1.2 細(xì)菌清除率 共5篇文獻(xiàn)［12-14，16，19］、6項(xiàng)研究分析細(xì)菌清除率，其中試驗(yàn)組645例，對(duì)照組809例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性低（I2=47%，P=0.09），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組細(xì)菌清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.23，95%CI（0.96，1.58），P=0.10〕。按照研究類型不同，將研究分為RCT和CCT 2個(gè)亞組，Meta分析結(jié)果顯示，RCT研究的兩組細(xì)菌清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.22，95%CI（0.95，1.56），P=0.13〕；CCT研究的兩組細(xì)菌清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.47，95%CI（0.31，19.89），P=0.40〕，見圖3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組細(xì)菌清除率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for the comparison of multidrug-resistant Enterobacteriaceae clearance rates between CAZ/AVI group and control group

2.3.1.3 死亡率 共6篇文獻(xiàn)［17，19-23］、8項(xiàng)研究分析死亡率，其中試驗(yàn)組573例，對(duì)照組777例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=50%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.72，95%CI（0.52，0.99），P=0.04〕。按照研究類型不同，將研究分為RCT和CCT 2個(gè)亞組，Meta分析結(jié)果顯示，RCT研究的兩組死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.29，95%CI（0.78，2.12），P=0.32〕；CCT研究的試驗(yàn)組死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.000 5〕，見圖4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組死亡率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for the comparison of mortality rates between CAZ/AVI group and control group

2.3.2 安全性分析 9篇文獻(xiàn)［12-19，22］報(bào)道了 ADR，ADR類型包括：消化道反應(yīng)、肝腎功能損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以及其他ADR（包括咳嗽、低鈉血癥、尿路感染、肺炎、皮疹、心力衰竭等）。按照ADR類型不同，將文獻(xiàn)分為4個(gè)亞組進(jìn)行安全性分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=58%，P=0.000 2），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.02，95%CI（0.85，1.22），P=0.84〕，見圖5。

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組ADR發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for the comparison of the rate of adverse reactions between the CAZ-AVI and control groups

2.4 發(fā)表偏倚分析 繪制臨床治愈率的Begg's漏斗圖，結(jié)果顯示，漏斗圖分布基本對(duì)稱，見圖6。對(duì)臨床治愈率、細(xì)菌清除率及死亡率進(jìn)行Egger's檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，三者無發(fā)表偏倚存在（P=0.234、0.679、0.056）。

圖6 臨床治愈率的Begg's漏斗圖Figure 6 Begg's funnel plot assessing the existence of publication bias in included articles regarding the clinical cure rate

2.5 敏感性分析

2.5.1 亞組分析 通過對(duì)影響異質(zhì)性的可能因素，如致病菌類型〔CRE、混合菌（MIX）〕、文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量（高、中質(zhì)量）、對(duì)照方案不同（對(duì)照藥物明確、對(duì)照藥物不明確）、治療方案不同（抗菌藥物單用、抗菌藥物聯(lián)用）以及隨訪時(shí)間長短（無隨訪、有隨訪）進(jìn)行敏感性亞組分析尋找異質(zhì)性來源。結(jié)果顯示，致病菌類型中MIX、文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量中高質(zhì)量文獻(xiàn)、治療方案中抗菌藥物單用以及有隨訪是細(xì)菌清除率異質(zhì)性來源的重要因素；文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量中高質(zhì)量文獻(xiàn)是死亡率異質(zhì)性來源的重要因素，見表2。

表2 基于異質(zhì)性來源不同影響因素的亞組分析Table 2 Subgroup analysis based on factors associated with the heterogeneity between included articles

2.5.2 剔除文獻(xiàn)分析 通過逐篇剔除臨床治愈率、細(xì)菌清除率和死亡率所納入的文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，臨床治愈率的異質(zhì)性主要來源于LUCASTI等［16］，剔除該文獻(xiàn)后，各研究間異質(zhì)性降低（I2=45%，P=0.05），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組臨床治愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.88，95%CI（0.72，1.07），P=0.20〕。細(xì)菌清除率的異質(zhì)性主要來源于CARMELI等［12］，剔除該文獻(xiàn)后，各研究間異質(zhì)性降低（I2=0，P=0.91），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組細(xì)菌清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.01，95%CI（0.77，1.34），P=0.92〕。死亡率的異質(zhì)性主要來源于TORRES等［17］，剔除該文獻(xiàn)后，各研究間異質(zhì)性降低（I2=0，P=0.43），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.47，95%CI（0.30，0.72），P=0.000 5〕。

3 討論

本文通過Meta分析比較了含CAZ/AVI與不含CAZ/AVI的抗菌藥物治療方案治療MDR-EB感染的有效性與安全性。從循證醫(yī)學(xué)的角度為治療重癥感染提供了選藥依據(jù)。

對(duì)于有效性來說，Meta分析結(jié)果顯示：含有CAZ/AVI的試驗(yàn)組與不含CAZ/AVI的對(duì)照組治療MDR-EB感染，其臨床治愈率和細(xì)菌清除率無明顯優(yōu)勢，但是能顯著降低患者的死亡率。本文納入的研究中，對(duì)照組多為含碳青霉烯類的單藥或聯(lián)用方案，臨床治愈率和細(xì)菌清除率間未發(fā)現(xiàn)顯著差異，這與CHEN等［24］已經(jīng)證明CAZ/AVI與包括碳青霉烯類在內(nèi)的其他藥物治療各種感染的療效相當(dāng)結(jié)論相似。由于耐藥菌株的出現(xiàn)和傳統(tǒng)的β-內(nèi)酰胺類抑制劑對(duì)碳青霉烯類的抑制活性低下，導(dǎo)致“第二代”β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的開發(fā)——包括AVI在內(nèi)的新一代β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是基于非β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)，其抗菌譜被擴(kuò)展到可以抑制產(chǎn)A類碳青霉烯酶的CRE（如肺炎克雷伯菌）感染，但是可能由于MDR-EB感染的患者病情重、病程長、多種疾病因素并存等復(fù)雜的醫(yī)學(xué)背景，并不能提高患者的臨床治愈率和細(xì)菌清除率。另外，由于CAZ/AVI具有較低的藥物-藥物相互作用潛力，患者耐受性良好，以及嚴(yán)重ADR幾乎未見報(bào)道，在治療MDR-EB感染時(shí)，相較于其他治療選擇可能很大程度上避免除患者疾病本身之外的藥源性的死亡不良事件，因此，其死亡率可能更低。所以，CAZ/AVI可能是重癥感染，特別是CRE感染患者的一個(gè)有價(jià)值的、新的治療選擇［24-25］。

在安全性方面，CAZ/AVI試驗(yàn)組與對(duì)照組的ADR發(fā)生率不存在顯著差異（P=0.84）。但是對(duì)照組可能發(fā)生更多嚴(yán)重的ADR，如肝腎功能損害和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)ADR，試驗(yàn)組的ADR主要為消化道反應(yīng)，且多為一過性，患者癥狀較輕，因此含CAZ/AVI的試驗(yàn)組可能更加安全且耐受性更好。然而，值得注意的是，試驗(yàn)組的ADR發(fā)生率略高于對(duì)照組，MDREB感染的患者本身病情重，即使是輕微的打擊也可能延長患者病程，影響預(yù)后，因此，臨床醫(yī)師在使用CAZ/AVI時(shí)，仍必須重視及積極處理其相關(guān)ADR。

敏感性亞組分析結(jié)果顯示：致病菌類型是否單一、文獻(xiàn)質(zhì)量高低、試驗(yàn)組是否聯(lián)合用藥或有無隨訪可能是細(xì)菌清除率異質(zhì)性來源的重要因素。究其原因，文獻(xiàn)質(zhì)量越高，其試驗(yàn)方法學(xué)設(shè)計(jì)越復(fù)雜全面，如高質(zhì)量的RCT文獻(xiàn)運(yùn)用了隨機(jī)及盲法等方法，增加了試驗(yàn)的不確定性，從而可能導(dǎo)致異質(zhì)性的發(fā)生。同樣，試驗(yàn)組聯(lián)合用藥或致病菌中包含了多種細(xì)菌，增加的其他治療藥物或其他細(xì)菌均可能導(dǎo)致異質(zhì)性。另外，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)患者所處環(huán)境各異，對(duì)治療結(jié)局影響較大，也可能導(dǎo)致異質(zhì)性。通過一一剔除各個(gè)納入文獻(xiàn)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來源于可能受納入文獻(xiàn)LUCASTI等［16］、TORRES等［17］及 CARMELI等［12］的臨床試驗(yàn)方法學(xué)影響，3項(xiàng)研究異質(zhì)性較大的共同原因可能是三者均為多中心、大型臨床試驗(yàn)，參與研究的患者來自世界各地的醫(yī)院，納入人群的個(gè)體差異較大，病原微生物的流行趨勢及耐藥程度不一，重要的是，給予患者相同的治療方案時(shí)，但不能反映藥物的使用方式相同，例如，TORRES等［17］提到，美羅培南標(biāo)準(zhǔn)給藥方式為每8 h靜脈滴注30 min，但有些機(jī)構(gòu)給予延長或連續(xù)注入，可能對(duì)治療結(jié)局有較大的影響。所以，結(jié)果可能存在一定的選擇性偏倚和處方偏倚。

本Meta分析仍存在部分局限性：（1）雖納入文獻(xiàn)研究為12篇，高質(zhì)量的研究數(shù)量足夠，但總樣本量不夠大，可能會(huì)出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果；（2）對(duì)于某些結(jié)局指標(biāo)的分析時(shí)，個(gè)別納入的文獻(xiàn)研究異質(zhì)性來源較大，基礎(chǔ)性疾病嚴(yán)重程度不同，可能會(huì)產(chǎn)生偏倚；（3）納入文獻(xiàn)的質(zhì)量高低、試驗(yàn)組是否聯(lián)合用藥、致病菌類型是否單一及有無隨訪均是造成本研究結(jié)果偏倚的潛在重要因素。

基于MDR-EB耐藥問題日益突出，抗感染治療方案十分有限，已經(jīng)成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的治療難題，該Meta分析結(jié)果顯示，CAZ/AVI能顯著降低患者的死亡率且不增加嚴(yán)重ADR的發(fā)生，可以作為MDR-EB，特別是CRE感染患者的重要可選方案之一。本文結(jié)果具有重要的臨床指導(dǎo)意義，但受研究方法學(xué)的限制，上述結(jié)論仍需設(shè)計(jì)完善的大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，旨在為CRE感染患者提供療效更佳的治療手段及寶貴經(jīng)驗(yàn)。

作者貢獻(xiàn)：楊明負(fù)責(zé)提出研究命題及研究思路，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及篩選，對(duì)論文負(fù)責(zé)；李銳負(fù)責(zé)研究方案的設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)檢索篩選，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理，繪制各個(gè)圖表，論文起草及最終版本修訂；唐志勇負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索及篩選；彭媛、周玥負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)，并對(duì)文獻(xiàn)做初步的質(zhì)量評(píng)價(jià)與評(píng)估；劉福負(fù)責(zé)論文修改及人員協(xié)調(diào)。

本文無利益沖突。