疏風(fēng)解毒膠囊輔助治療成人社區(qū)獲得性肺炎有效性和安全性的Meta分析

楊江，李宣霖，王建新，謝洋，3，劉輝國(guó)，李素云，3，王明航，3*

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎［1］。CAP是常見的感染性疾病之一，其發(fā)病率高，疾病負(fù)擔(dān)重，致病菌和耐藥情況在不同國(guó)家和地區(qū)之間差異顯著，且發(fā)病率、治療失敗率、病死率等隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)［2-4］。經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療是CAP治療的基礎(chǔ)，然而近年來隨著人口老齡化、免疫宿主增多、抗生素的濫用，CAP病原體變遷及抗生素耐藥率逐年上升，盡管診斷技術(shù)在不斷進(jìn)步，新型抗菌藥物在陸續(xù)上市，但CAP的發(fā)病率和病死率仍然較高，治療面臨新的困境［5-6］。

CAP歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱病”范疇，中醫(yī)辨證論治具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可發(fā)揮減毒、增效的作用［7］。中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下加工而成的中藥制品，調(diào)查顯示約70%的中成藥由西醫(yī)醫(yī)師開具［8］，然而由于缺乏明確適應(yīng)證為CAP的中成藥，導(dǎo)致西醫(yī)醫(yī)師在使用中成藥的過程中普遍存在按病種選藥和缺乏辨證施治的問題，不僅具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，而且降低了中成藥的臨床應(yīng)用價(jià)值。故本研究基于國(guó)家中醫(yī)藥管理局標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目子課題——“中西醫(yī)聯(lián)合防治成人社區(qū)獲得性肺炎臨床應(yīng)用指南”（SATCM-2015-BZ402-047），以疏風(fēng)解毒膠囊為研究對(duì)象，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其治療CAP的當(dāng)前最佳證據(jù)，旨在指導(dǎo)臨床用藥，也為同境地中成藥的推廣應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、EMBase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年11月。根據(jù)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略，中文檢索詞為“疏風(fēng)解毒”“肺炎”“肺部感染”“肺部炎癥”“風(fēng)溫肺熱”，英文檢索詞為“Shufeng Jiedu”“Shufeng-Jiedu”“Shu Feng Jie Du”“Shu-Feng-Jie-Du”“CAP”“Pneumonia”“Pneumonitis”“Lung Inflammation”“Pulmonary Inflammation”。同時(shí)，追溯納入研究引用的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)。此外，檢索世界衛(wèi)生組織（WHO）國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（https://trialsearch.who.int/）以獲取已完成臨床試驗(yàn)但尚未發(fā)表的試驗(yàn)結(jié)果。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.2.2 研究對(duì)象 患者需符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［9］中CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗感染（抗生素種類、劑量、用法和療程不限）、祛痰、吸氧及對(duì)癥治療等。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服疏風(fēng)解毒膠囊治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局是痊愈率、總有效率；次要結(jié)局包括抗生素使用時(shí)間、臨床癥狀/體征（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音）消失時(shí)間、感染性指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)）、影像學(xué)吸收情況；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非科技核心期刊文獻(xiàn)；（2）試驗(yàn)組樣本量＜30例；（3）單中心、單作者且研究地點(diǎn)為縣級(jí)及以下醫(yī)院；（4）納入患者合并其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ绶伟⒎谓Y(jié)核、支氣管擴(kuò)張等）；（5）兒科文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、會(huì)議摘要；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取信息最全的1篇。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位研究員嚴(yán)格參照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過組內(nèi)討論或者根據(jù)第3位研究員討論解決，并最終確定納入文獻(xiàn)。制定“文獻(xiàn)信息提取表”，提取內(nèi)容包括：納入研究的基線資料、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)及研究方法學(xué)等。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook 5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)價(jià)［10］，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)實(shí)施者和研究對(duì)象施盲、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。最終對(duì)文獻(xiàn)做出“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”的判定。評(píng)價(jià)過程由2位研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，互相復(fù)核評(píng)價(jià)結(jié)果。如遇分歧，與第三方協(xié)商解決。

1.6 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法［11］，使用GRADEpro（https：//gradepro.org/）在線工具對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個(gè)方面，將證據(jù)質(zhì)量分成高、中、低、極低4級(jí)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類變量采用比值比（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示；連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。當(dāng)各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小時(shí)（P≥0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大（P＜0.10，I2＞50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性過大，則進(jìn)一步行亞組分析。對(duì)痊愈率繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)433篇，排除重復(fù)252篇，閱讀標(biāo)題和摘要后排除160篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后排除8篇，最終納入13篇文獻(xiàn)［12-24］，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入研究基本特征 納入的13項(xiàng)研究均為2014—2020年在中國(guó)進(jìn)行的單中心臨床試驗(yàn)，共計(jì)1 355例CAP患者，其中試驗(yàn)組677例，對(duì)照組678例，單個(gè)研究樣本量為60 ～172例。納入研究中，近一半患者（655/1 355）為男性，年齡為30 ～71歲。所有研究對(duì)照組為單用抗生素治療，其中6 項(xiàng)研究［13，15，18-19，22，24］使用莫西沙星，2 項(xiàng)研究［14，17］使用頭孢呋辛，2項(xiàng)研究［21，23］使用左氧氟沙星，各有1項(xiàng)研究使用頭孢唑肟［12］、哌拉西林他唑巴坦［16］、頭孢哌酮舒巴坦［20］。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服疏風(fēng)解毒膠囊（3次/d，4粒/次）治療。7項(xiàng)研究對(duì)納入患者的中醫(yī)證候進(jìn)行了描述（5項(xiàng)研究［12，15，19-20，24］為風(fēng)熱襲肺證、1 項(xiàng)研究［13］為痰熱壅肺證、1 項(xiàng)研究［14］為肺熱證）。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征表Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的13項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”字樣，其中 7 項(xiàng)研究［14-17，19，21，24］采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究［18］采用計(jì)算機(jī)軟件隨機(jī)，1項(xiàng)研究［20］采用隨機(jī)抽簽法，其余未說明具體隨機(jī)方法。此外，所有研究未提及分配隱藏、盲法。數(shù)據(jù)的完整性方面，1項(xiàng)研究［21］報(bào)告因患者轉(zhuǎn)診而失訪，但并未納入結(jié)果分析。選擇性報(bào)告結(jié)果方面，所有研究擬觀察指標(biāo)在結(jié)果部分有報(bào)告。其他偏倚方面，李賢英等［13］、汪周華［17］、巫霞等［20］研究存在一定的男女比例失衡，評(píng)為“不清楚”，余偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，見圖2、3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估百分圖Figure 2 Risk of bias graph of included studies

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估散點(diǎn)圖Figure 3 Risk of bias assessment graph for included RCTs

2.4 Meta分析

2.4.1 痊愈率 共 10 項(xiàng)研究［12，14-15，17，19-24］報(bào)告了痊愈率，包括1 071例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.98，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組痊愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.49，95%CI（1.28，1.74），P＜0.000 01〕。根據(jù)納入研究關(guān)于“痊愈”判定標(biāo)準(zhǔn)的不同，將其分為 3個(gè)亞組。其中7項(xiàng)研究［12，15，19，21-24］參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行判定，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組痊愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.54，95%CI（1.27，1.87），P＜0.000 01〕；2 項(xiàng)研究［14，17］參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組痊愈率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.76，95%CI（1.08，2.87），P=0.02〕；1項(xiàng)研究［20］主要參考癥狀恢復(fù)、影像學(xué)吸收情況，結(jié)果顯示，兩組痊愈率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.23，95%CI（0.91，1.66），P=0.17〕，見圖4。

圖4 兩組痊愈率比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparing the cure rate between the two groups

2.4.2 總有效率 共12項(xiàng)研究［12-17，19-24］報(bào)告了總有效率，包括1 271例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.96，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.18，95%CI（1.13，1.24），P＜0.000 01〕。根據(jù)“有效”判定的標(biāo)準(zhǔn)不同，將其分為 3個(gè)亞組。其中 8項(xiàng)研究［12-13，15，19，21-24］的療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行判定，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.18，95%CI（1.12，1.25），P＜0.000 01〕；2 項(xiàng)研究［14，17］參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.13，95%CI（1.02，1.24），P=0.01〕；2項(xiàng)研究［16，20］主要參考癥狀恢復(fù)、影像學(xué)吸收情況，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.23，95%CI（1.11，1.37），P=0.000 1〕，見圖5。

圖5 兩組總有效率比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparing the overall response rate between the two groups

2.4.3 抗生素使用時(shí)間 共2項(xiàng)研究［12，14］報(bào)告了抗生素使用時(shí)間，包括152例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.60，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)抗生素使用時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.25，95%CI（-1.90，-0.61），P=0.000 1〕，見圖6。上述2項(xiàng)研究樣本量偏少，且2項(xiàng)研究間雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但抗生素療程、使用劑量不一致，因此結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖6 兩組抗生素使用時(shí)間比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparing the time of antibiotic use between the two groups

2.4.4 發(fā)熱消失時(shí)間 共 10項(xiàng)研究［13-14，16-17，19-24］報(bào)告了發(fā)熱消失時(shí)間，包括1 059例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=98%，P＜0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)熱時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.15，95%CI（-1.93，-0.37），P=0.004〕，見圖7。各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，為尋找異質(zhì)性來源，逐一剔除各個(gè)研究行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除李賢英等［13］、汪周華［17］、巫霞等［20］研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.93。比較納入研究的基本特征發(fā)現(xiàn)，李賢英等［13］、汪周華［17］、巫霞等［20］研究男女比例相差＞20%，余7項(xiàng)研究男女比例基本均衡。根據(jù)男女比例差異將10項(xiàng)研究分為2個(gè)亞組，≤20%亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.93，提示各研究間同質(zhì)性較好，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組發(fā)熱消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.60，95%CI（-0.78，-0.42），P＜0.000 01〕。＞20%亞組的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=99%，P＜0.000 01，提示仍存在異質(zhì)性。通過對(duì)結(jié)果的分析，初步考慮男女比例相差20%可能是研究間的異質(zhì)性來源之一。但由于＞20%亞組I2=99%，考慮可能還存在其他異質(zhì)性因素。

圖7 兩組發(fā)熱消失時(shí)間比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparing the time of fever disappearance between the two groups

對(duì)比男女比例相差＞20%的亞組研究發(fā)現(xiàn)，首先，巫霞等［20］研究中女性占比為100%（86/86），汪周華［17］研究中女性占比為39.06%（50/128），李賢英等［13］研究中女性占比為7.5%（6/80），效應(yīng)量顯示疏風(fēng)解毒膠囊在女性患者中退熱作用更為明顯，但目前尚缺乏對(duì)不同性別患者退熱作用的比較。其次，CAP的病原檢出率較低，臨床上抗感染藥物的選擇多為經(jīng)驗(yàn)性，李賢英等［13］、汪周華［17］、巫霞等［20］研究抗生素治療方案分別為莫西沙星，口服，0.4 g，1次/d，治療10 d；頭孢呋辛，靜脈滴注，1.5 g，1次/d，治療7 d；頭孢哌酮舒巴坦，靜脈滴注，2.0 g，2次/d，治療7 d，在抗生素種類、用藥途徑、使用劑量、療程等方面的不同也可能導(dǎo)致治療結(jié)果的異質(zhì)性。

2.4.5 咳嗽消失時(shí)間 共 10 項(xiàng)研究［12-14，16-17，19，21-24］報(bào)告了咳嗽消失時(shí)間，包括979例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.74，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咳嗽消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.96，95%CI（-1.13，-0.80），P＜0.000 01〕，見圖 8。

圖8 兩組咳嗽消失時(shí)間比較的森林圖Figure 8 Forest plot comparing the time of cough disappearance between the two groups

2.4.6 咳痰消失時(shí)間 共 8 項(xiàng)研究［13，16-18，20，22-24］報(bào)告了咳痰消失時(shí)間，包括848例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=98%，P＜0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咳痰消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.44，95%CI（-2.40，-0.48），P=0.003〕，見圖9。

圖9 兩組咳痰消失時(shí)間比較的森林圖Figure 9 Forest plot comparing the disappearance time of expectoration between two groups

各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高，為尋找異質(zhì)性來源，逐一剔除各個(gè)研究行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除李賢英等［13］、巫霞等［20］研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.63。再次回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，這兩項(xiàng)研究男女比例相差＞90%，故以男女比例差異將其分為2個(gè)亞組，≤90%亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.63，提示各研究同質(zhì)性較好，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咳痰消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.04，95%CI（-1.23，-0.85），P＜0.000 01〕。＞90%亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=99%，P＜0.000 01，考慮可能還存在其他異質(zhì)性因素。

再次復(fù)核李賢英等［13］、巫霞等［20］研究發(fā)現(xiàn)，在排除研究數(shù)據(jù)提取和分析錯(cuò)誤的情況下，與發(fā)熱時(shí)間異質(zhì)性過高的可能因素基本一致，主要考慮由性別差異、基礎(chǔ)治療方案的不同導(dǎo)致。此外，對(duì)“在發(fā)熱消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間這兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)中，疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)男性患者的改善情況低于女性患者”這一現(xiàn)象進(jìn)行探討，考慮男女生理特點(diǎn)的不同以及“中醫(yī)病理病機(jī)學(xué)說”（男性屬陽(yáng)，嗜食煙酒，感受外邪，易入里化熱，煉液為痰）差異導(dǎo)致，但目前尚缺乏有力的證據(jù)支持。

2.4.7 肺部啰音消失時(shí)間 共 10 項(xiàng)研究［12-14，16-18，20，22-24］報(bào)告了肺部啰音消失時(shí)間，包括1 000例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=97%，P＜0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組肺部啰音消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.60，95%CI（-2.33，-0.87），P＜0.000 1〕，見圖10。

圖10 兩組肺部啰音消失時(shí)間比較的森林圖Figure 10 Forest plot comparing the time of lung rales disappearance between the two groups

各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高，為尋找異質(zhì)性來源，逐一剔除各個(gè)研究行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除李賢英等［13］、汪周華［17］、王波太［18］、巫霞等［20］研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.67，提示各研究同質(zhì)性較好，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組肺部啰音消失時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.94，95%CI（-1.24，-0.65），P＜0.000 1〕。但上述4項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=98%，P＜0.000 01，故再進(jìn)一步拆分這4項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)剔除巫霞等［20］研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.64。除李賢英等［13］、汪周華［17］、巫霞等［20］研究存在男女比例相差＞20%之外，未能從抗生素種類、受試者年齡、樣本量、隨機(jī)方法、統(tǒng)計(jì)方法、發(fā)表年限等方面尋找到各個(gè)亞組研究之間的共通點(diǎn)，因此，異質(zhì)性的來源可能為多種因素混合導(dǎo)致。

2.4.8 C反應(yīng)蛋白 共9項(xiàng)研究［13，16-22，24］報(bào)告了C反應(yīng)蛋白，包括999例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=98%，P＜0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-4.12，95%CI（-6.95，-1.30），P=0.004〕，見圖11。

圖11 兩組C反應(yīng)蛋白比較的森林圖Figure 11 Forest plot comparing C-reactive protein between the two groups

各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高，為尋找異質(zhì)性來源，逐一剔除各個(gè)研究行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除汪周華［17］、巫霞等［20］研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.52。分析納入的9項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)根據(jù)平均年齡將其分為2個(gè)亞組，年齡＞50歲亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.52，具有較好的同質(zhì)性，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組C反應(yīng)蛋白水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.02，95%CI（-2.17，-1.88），P＜0.000 01〕。年齡＜50歲亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=88%，P=0.004，提示仍存在異質(zhì)性。分析仍存在異質(zhì)性的2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這2項(xiàng)研究在療程、受試者年齡、樣本量方面區(qū)別不大，但在抗生素種類、受試者性別比例方面存在較大差異，考慮可能為導(dǎo)致異質(zhì)性的主要原因。

2.4.9 白細(xì)胞計(jì)數(shù) 共 8項(xiàng)研究［13-14，16-18，20-22］報(bào)告了白細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括859例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=92%，P＜0.000 01，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.20，95%CI（-3.36，-1.05），P=0.000 2〕，見圖 12。

圖12 兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較的森林圖Figure 12 Forest plot comparing white blood cell count between the two groups

各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高，為尋找異質(zhì)性來源，逐一剔除各個(gè)研究行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除李賢英等［13］、瞿香坤等［16］、汪周華［17］、王波太［18］、巫霞等［20］研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.81，再進(jìn)一步拆分這5項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)剔除瞿香坤等［16］、汪周華［17］的研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.38，遂將其分為3個(gè)亞組。但未能從抗生素種類、受試者年齡、性別比例、樣本量、隨機(jī)方法、發(fā)表年限等方面尋找到各個(gè)亞組研究之間的共通點(diǎn)，因此，異質(zhì)性的來源考慮為多重因素導(dǎo)致。

此外，有5項(xiàng)研究［16-19，22］報(bào)告了降鈣素原（PCT），結(jié)果顯示試驗(yàn)組PCT水平均低于對(duì)照組，但由于計(jì)量單位不一致，無法查證系筆誤還是其他原因?qū)е?，故放棄Meta分析。

2.4.10 影像學(xué)完全吸收率 共7項(xiàng)研究［14-16，19，21-23］報(bào)告了影像學(xué)完全吸收率（3項(xiàng)研究［19，21-22］為胸部DR，1項(xiàng)［16］為胸部CT，3項(xiàng)［14-15，23］為混合），包括719例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.68，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組影像學(xué)完全吸收率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=1.57，95%CI（1.31，1.89），P＜0.000 01〕，見圖13。

圖13 兩組影像學(xué)完全吸收率比較的森林圖Figure 13 Forest plot comparing the imaging complete absorption rate between the two groups

2.4.11 不良反應(yīng) 共 10 項(xiàng)研究［12-16，19-21，23-24］報(bào)告了不良反應(yīng)，其中7項(xiàng)研究［12-16，20，24］報(bào)告在治療期間未發(fā)生不良反應(yīng)，3項(xiàng)研究［19，21，23］報(bào)告了具體的不良反應(yīng)，見表2。3項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0，P=0.63，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.84，95%CI（0.26，2.67），P=0.76〕，見圖14。

圖14 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Figure 14 Forest plot comparing adverse events between the two groups

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 2 The occurrence of adverse events

2.5 發(fā)表偏倚檢測(cè) 對(duì)痊愈率繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示各研究點(diǎn)左右分布不對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚，可能與療效判定標(biāo)準(zhǔn)、具體干預(yù)措施不一致等有關(guān)，見圖15。

圖15 痊愈率漏斗圖Figure 15 Funnel chart of the cure rate

2.6 GRADE證據(jù)分級(jí) GRADE證據(jù)分級(jí)結(jié)果顯示，痊愈率、總有效率、咳嗽消失時(shí)間以及影像學(xué)完全吸收率為中等質(zhì)量證據(jù)，發(fā)熱消失時(shí)間、咳痰消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)為低質(zhì)量證據(jù)，抗生素使用時(shí)間、不良反應(yīng)為極低質(zhì)量證據(jù)，見表3。

表3 疏風(fēng)解毒膠囊輔助治療成人CAP結(jié)局指標(biāo)的GRADE證據(jù)分級(jí)Table 3 GRADE evidence classification of outcomes of CAP in adults treated with Shufeng Jiedu capsules

3 討論

CAP是常見的感染性疾病之一，其發(fā)病率高，疾病負(fù)擔(dān)重，尤其是老年CAP患者，其呼吸道癥狀不典型、感染癥狀不突出、常以肺外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，反復(fù)住院，預(yù)后較差［7］。一直以來，抗感染治療是CAP治療的基石，然而近年來隨著人口老齡化、免疫宿主增多、抗生素的濫用，CAP病原體變遷及抗生素耐藥率逐年上升，盡管診斷技術(shù)在不斷進(jìn)步，新型抗菌藥物在陸續(xù)上市，但CAP的發(fā)病率和病死率仍然較高，因此迫切地需要尋找其他療法來減少甚至替代抗生素的使用。CAP歸屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)溫肺熱病”范疇，其主要病因病機(jī)為感受外邪、肺失宣肅或臟腑失調(diào)、兼受外邪。疾病早期，外感風(fēng)熱之邪，經(jīng)口鼻侵襲肺臟，或風(fēng)寒之邪入里化熱，煉津?yàn)樘?，而致痰熱壅肺。若治之不?dāng)，風(fēng)熱邪盛、逆?zhèn)餍陌?，則可出現(xiàn)邪陷正脫之危象［25］。因此，在疾病早期，風(fēng)熱初感之際，既應(yīng)加以干預(yù)，減少惡變的可能性。

疏風(fēng)解毒膠囊源于湘西土家族家傳秘方“袪毒散”，由虎杖、板藍(lán)根、連翹、柴胡、蘆根、馬鞭草、敗醬草、甘草8味藥物組成，具有疏風(fēng)清熱、解毒利咽之效，推薦用于CAP疾病早期風(fēng)熱襲肺者。方中虎杖苦寒，歸肝、肺經(jīng)，清肺降氣，祛風(fēng)解毒，用以為君；板藍(lán)根深入營(yíng)血，清熱解毒；連翹清解肺熱，散結(jié)消腫，具升浮宣散之力，能透肌解表，兩者相伍則表里之熱可解，內(nèi)陷之毒可清，共用為臣；柴胡入肝、肺經(jīng)，疏散外邪，解表和里；蘆根甘寒，清降肺胃，生津止渴；馬鞭草苦涼，解毒清熱，散瘀活血；敗醬草辛苦微寒，善除熱結(jié)、癰腫，且歸大腸經(jīng)，肺與大腸相表里，大腸熱清，大便得通，肺臟之熱可解，四者共為佐藥；甘草甘平為使，養(yǎng)胃氣以助行藥，兼具調(diào)和諸藥之效。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，疏風(fēng)解毒膠囊可以通過降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）和炎性遞質(zhì)環(huán)氧化酶2（COX-2）水平發(fā)揮抗炎作用［26］，并通過減少血清免疫球蛋白（IgM、IgG）、血管舒緩激肽（BK）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）水平，升高CD4+/CD8+及自然殺傷細(xì)胞（NK）比例發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［27-28］。疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)多種細(xì)菌和病毒具有一定的抑制作用，具有減少甚至替代抗生素使用的潛能［29］。

本研究結(jié)果顯示，疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合抗生素治療CAP與單用抗生素相比，可提高痊愈率、總有效率，減少抗生素使用時(shí)間，縮短臨床癥狀/體征（發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音）消失時(shí)間，降低感染性指標(biāo)（C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)）水平，改善影像學(xué)完全吸收情況，且安全性較好。亞組分析結(jié)果顯示，在痊愈率、總有效率方面，根據(jù)不同療效判定標(biāo)準(zhǔn)得出的結(jié)果不盡相同，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》得出的結(jié)果更為貼近混合效應(yīng)量，且目前應(yīng)用最為廣泛。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示，性別、年齡可能是影響疏風(fēng)解毒膠囊療效的重要因素。

值得注意的是，疏風(fēng)解毒膠囊藥品說明書標(biāo)注的適應(yīng)證為急性上呼吸道感染屬風(fēng)熱證者，將其用于治療CAP屬于超說明書用藥。為此，經(jīng)由項(xiàng)目組專家討論制定了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除了非科技核心期刊發(fā)表、低質(zhì)量的文獻(xiàn)，以期形成更穩(wěn)健的證據(jù)體。此外，根據(jù)指南前期進(jìn)行的兩輪“臨床問題與結(jié)局指標(biāo)遴選”專家調(diào)查問卷結(jié)果顯示，重要性排在前5位的結(jié)局指標(biāo)分別為：不良反應(yīng)發(fā)生率、總有效率、抗感染藥物使用強(qiáng)度、臨床癥狀/體征評(píng)分、痊愈率。提示對(duì)于此類超說明書用藥，在“循證為主”的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)注重不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

本次Meta分析尚存在以下局限性：（1）受試者年齡、性別的不均衡以及抗生素治療方案的差異可能會(huì)增加臨床異質(zhì)性并影響結(jié)果。（2）所有研究為國(guó)內(nèi)的單中心試驗(yàn)，且未進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)論的可靠性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。（3）結(jié)局指標(biāo)選擇不一致、不規(guī)范，計(jì)量單位之間相差太大，導(dǎo)致無法合并分析，造成資源浪費(fèi)。同時(shí)缺乏對(duì)抗生素使用強(qiáng)度、住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用等重要結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告。（4）不良事件方面，盡管試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率間無顯著差異，但所有試驗(yàn)中的不良事件只是簡(jiǎn)要描述，這可能會(huì)限制其廣泛應(yīng)用。

針對(duì)以上不足，筆者提出了以下建議：（1）病例選擇方面：應(yīng)首先明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)嚴(yán)格參照指南或教材進(jìn)行診斷，避免“自創(chuàng)證候”。（2）隨機(jī)分配：建議采用分層區(qū)組中央隨機(jī)分配方法，按照中央隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)對(duì)隨機(jī)分配方案進(jìn)行實(shí)施與管理，研究者通過網(wǎng)絡(luò)獲取受試者分配編碼，減少因隨機(jī)分配而導(dǎo)致的偏倚。（3）盲法：建議使用雙盲設(shè)計(jì)，分別對(duì)研究者和研究對(duì)象使用盲法，并設(shè)置安慰劑對(duì)照組試驗(yàn)，應(yīng)保證安慰劑在外觀、重量、顏色、氣味上與試驗(yàn)組保持基本一致，分別對(duì)試驗(yàn)藥物及其包裝盒的編碼進(jìn)行設(shè)盲。同時(shí)，應(yīng)注意對(duì)研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)。（4）治療方案：所有入組病例應(yīng)按照指南推薦進(jìn)行規(guī)范的治療，并記錄治療過程，尤其是抗生素的使用強(qiáng)度等信息。（5）加強(qiáng)對(duì)失訪、退出和脫落病例以及不良事件的記錄，建議增加隨訪，以觀察再住院發(fā)生率和間隔時(shí)長(zhǎng)等遠(yuǎn)期影響。（6）結(jié)局指標(biāo)：現(xiàn)有的證據(jù)尚未能形成核心結(jié)局指標(biāo)集，根據(jù)專家意見，推薦使用不良反應(yīng)發(fā)生率、總有效率、抗感染藥物使用強(qiáng)度、臨床癥狀/體征評(píng)分、痊愈率、肺炎嚴(yán)重指數(shù)（PSI）評(píng)分、CURB-65評(píng)分、PCT、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、影像學(xué)評(píng)價(jià)等結(jié)局指標(biāo)對(duì)療效進(jìn)行較為全面的評(píng)價(jià)。（7）在正式開始試驗(yàn)前，應(yīng)完成倫理審查和研究方案的注冊(cè)，試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)遵循CONSORT報(bào)告規(guī)范［30］，以提高研究結(jié)果的可信度和資源利用率。

綜上，現(xiàn)有證據(jù)表明，疏風(fēng)解毒膠囊輔助治療CAP的療效顯著，安全性較好。但由于納入的研究方法學(xué)質(zhì)量欠佳，仍需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、多中心、大樣本的RCT證據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)：楊江進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，Meta分析的結(jié)果解讀，撰寫文章；李宣霖、王建新負(fù)責(zé)檢索策略的制定、文獻(xiàn)篩選、風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估；謝洋負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉輝國(guó)、李素云、王明航負(fù)責(zé)項(xiàng)目的牽頭、指南的實(shí)施和文章的修訂；楊江、王明航對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。