感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與干預(yù)中的價(jià)值與探索

馬云云，宋玉磊，王蒙蒙，梁曉，張薛晴，徐桂華，杜丹丹，柏亞妹*

隨著人體的衰老，感官功能障礙和認(rèn)知功能障礙發(fā)生率逐漸升高，嚴(yán)重威脅老年人的健康［1］。認(rèn)知功能障礙疾病泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能損害［2］，包括主觀認(rèn)知功能障礙（subjective cognitive decline，SCD）、輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）等。《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》已明確指出嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)功能障礙可以協(xié)助早期識(shí)別認(rèn)知功能下降［3］，感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病的早期識(shí)別、評(píng)估、治療中具有巨大價(jià)值。目前臨床認(rèn)知功能評(píng)估主要采用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，而感官功能障礙會(huì)對(duì)認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果產(chǎn)生影響，在進(jìn)行認(rèn)知功能篩查時(shí)，忽略感官功能障礙可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙被高估和過(guò)度治療，造成資源浪費(fèi)［4］。同時(shí)，感官功能障礙會(huì)增加健康老年人向認(rèn)知功能障礙轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)對(duì)感官功能的檢測(cè)可有效協(xié)助識(shí)別SCD、MCI等認(rèn)知功能障礙初期的患者，減少向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)［5-7］。

諸多學(xué)者已對(duì)感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病診治方面的價(jià)值進(jìn)行了探索，但尚無(wú)系統(tǒng)總結(jié)，本文通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的梳理，明確感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與干預(yù)中的價(jià)值，旨在為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年3月。英文檢索詞為“cognitive dysfunction”“Alzheimer's Disease”“Mild cognitive impairment”“Subjective Cognitive Decline”“sensory dysfunction”“hearing loss”“visual impairment”“Olfactory dysfunction”“taste dysfunction”，中文檢索詞為“認(rèn)知障礙”“阿爾茲海默”“癡呆”“輕度認(rèn)知障礙”“主觀認(rèn)知障礙”“感官障礙”“聽(tīng)力障礙”“老年性聾”“視力障礙”“青光眼”“白內(nèi)障”“嗅覺(jué)障礙”“味覺(jué)障礙”。納入涉及應(yīng)用感官功能障礙對(duì)認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與干預(yù)的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究，排除數(shù)據(jù)記錄不詳細(xì)、無(wú)法獲得全文、與本文主題不符的文獻(xiàn)。

1 感官功能障礙與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性機(jī)制的研究

感覺(jué)神經(jīng)器官主要包括鼻子、耳朵、眼睛、舌頭等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，感官功能障礙是診斷大腦從生理狀態(tài)向病理狀態(tài)轉(zhuǎn)變的重要指標(biāo)。認(rèn)知功能障礙常見(jiàn)的病理改變包括神經(jīng)炎性淀粉樣蛋白（Aβ）沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），內(nèi)側(cè)顳葉、海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮［3］。嗅覺(jué)減退被認(rèn)為是AD主要的早期臨床癥狀之一，甚至發(fā)生在認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前十年或更長(zhǎng)時(shí)間，認(rèn)知功能減退初期已可在功能性磁共振成像（fMRI）上觀察到嗅覺(jué)網(wǎng)絡(luò)或激活體積的變化［8］。鼻部嗅球中的NFTs是AD最早的病理特征，嗅覺(jué)功能障礙與NFTs及其尸檢時(shí)的投影區(qū)域相關(guān)［9］。與AD相關(guān)的海馬體萎縮和嗅覺(jué)能力的喪失有關(guān)，而不是記憶力的喪失，因此說(shuō)明嗅覺(jué)受損才是內(nèi)側(cè)顳葉退化的早期標(biāo)志［10］。在視覺(jué)功能相關(guān)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，均發(fā)現(xiàn)了與AD相關(guān)的病理改變。AD患者的上丘中存在Aβ沉積和NFTs，上丘控制著眼球運(yùn)動(dòng)，調(diào)節(jié)視覺(jué)空間注意力和各種其他相關(guān)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)任務(wù)［11］。2016年IACCARINO等［12］在Nature上發(fā)表的研究顯示通過(guò)改變伽馬震蕩可有效降低皮質(zhì)中Aβ1-40和Aβ1-42水平，為認(rèn)知功能障礙疾病的治療提供了新靶點(diǎn)。MARTORELL等［13］通過(guò)對(duì)AD小鼠進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)刺激而改變伽馬震蕩，小鼠皮質(zhì)區(qū)域的Aβ斑塊廣泛減少，進(jìn)一步證實(shí)了感官刺激在認(rèn)知功能改善方面的價(jià)值。認(rèn)知功能障礙疾病發(fā)病早，起病隱匿，其特有的認(rèn)知和執(zhí)行癥狀通常表現(xiàn)在疾病進(jìn)展的后期，此時(shí)認(rèn)知功能的損害已不可逆。感官功能障礙與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性機(jī)制的研究為認(rèn)知功能障礙疾病早發(fā)現(xiàn)提供了新指標(biāo)，使用多種感官刺激組合來(lái)改善認(rèn)知功能為臨床干預(yù)提供了新思路。

2 感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與評(píng)估中的價(jià)值

2.1 嗅覺(jué)功能障礙 相較于常規(guī)的記憶力減退等指標(biāo)，部分學(xué)者認(rèn)為嗅覺(jué)功能障礙對(duì)認(rèn)知功能障礙疾病的早期識(shí)別與評(píng)估更敏感。常用的嗅覺(jué)功能評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：閾值識(shí)別、識(shí)別能力和辨別能力，其中，氣味識(shí)別能力被認(rèn)為與認(rèn)知功能下降有關(guān)［14］。DEVANAND等［15］通過(guò)對(duì)1 037例正常老年人的長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，氣味識(shí)別能力下降在預(yù)測(cè)認(rèn)知功能衰退方面優(yōu)于言語(yǔ)情景記憶功能下降。目前認(rèn)為SCD是認(rèn)知功能障礙疾病的最早期，研究表明認(rèn)知功能障礙患者在SCD期已存在氣味識(shí)別功能障礙，并且隨著疾病嚴(yán)重程度加重而加深，氣味識(shí)別功能障礙可能有助于預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降，以及識(shí)別有發(fā)展為 AD風(fēng)險(xiǎn)的患者［7］。此外，TONACCI等［16］研究證實(shí)MCI患者的嗅覺(jué)識(shí)別評(píng)分與整體認(rèn)知狀態(tài)、AD評(píng)估量表-認(rèn)知量表（ADAS-cog）評(píng)分、即時(shí)和延遲記憶、視覺(jué)空間能力和語(yǔ)言流暢性等多項(xiàng)神經(jīng)認(rèn)知功能相關(guān)，嗅覺(jué)評(píng)估能夠有效區(qū)分MCI和健康個(gè)體。而VELAYUDHAN等［17］的研究顯示，MCI患者與健康者的嗅覺(jué)測(cè)試評(píng)分間無(wú)差異，該研究中的MCI患者多患有短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死和糖尿病等，這些均是血管性認(rèn)知功能障礙的已知危險(xiǎn)因素，嗅覺(jué)功能障礙可能在預(yù)測(cè)遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）上更具優(yōu)勢(shì)。MCI包含眾多亞型，后期的研究需進(jìn)一步明確嗅覺(jué)功能障礙究竟在何種亞型的早期識(shí)別與評(píng)估中的價(jià)值更大。

2.2 聽(tīng)覺(jué)功能障礙 1986年，UHLMANN等［18］在 The Journal of American Medical Association雜志上首次提出：老年人的聽(tīng)力障礙與患AD的可能性獨(dú)立相關(guān)，聽(tīng)力損失程度與認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。隨后，眾多學(xué)者對(duì)于聽(tīng)力功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與評(píng)估中的價(jià)值進(jìn)行了一系列研究，一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，與年齡相關(guān)的聽(tīng)力損失可能是認(rèn)知功能障礙疾病發(fā)生的先兆指標(biāo)［19］。同時(shí)認(rèn)知功能下降的速度、發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)人基線聽(tīng)力損失的嚴(yán)重程度呈線性相關(guān)，與聽(tīng)力正常的人相比，基線聽(tīng)力損失的個(gè)體發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高［20］。2017年柳葉刀預(yù)防、干預(yù)和護(hù)理協(xié)會(huì)提出了一種新型的基于壽命的癡呆風(fēng)險(xiǎn)模型，其中聽(tīng)覺(jué)損失被認(rèn)為是AD相關(guān)的、最大的潛在且可被改變的危險(xiǎn)因素，如果消除聽(tīng)力損傷，老年人患AD的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低9%［21］。蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是認(rèn)知功能障礙評(píng)估的重要工具，當(dāng)省略MoCA中所有聽(tīng)覺(jué)相關(guān)子測(cè)試（記憶力、數(shù)字計(jì)算、對(duì)數(shù)字的注意力和句子重復(fù)）時(shí)，該量表對(duì)MCI篩查的靈敏度顯著降低，表明聽(tīng)覺(jué)相關(guān)子測(cè)試對(duì)MoCA的靈敏度和特異度的貢獻(xiàn)較大［22］。國(guó)內(nèi)關(guān)于聽(tīng)覺(jué)功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與評(píng)估中的價(jià)值研究較少，在臨床實(shí)踐中充分考慮老年人聽(tīng)覺(jué)功能狀況、有效結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試與聽(tīng)覺(jué)功能測(cè)評(píng)，將進(jìn)一步提高認(rèn)知功能障礙評(píng)估的準(zhǔn)確率。

2.3 視覺(jué)功能障礙 現(xiàn)有研究表明，老年人常見(jiàn)視力疾病如黃斑變性［23］、青光眼［24］、白內(nèi)障［25］等會(huì)增加老年人患認(rèn)知功能障礙疾病的風(fēng)險(xiǎn)。MARQUIé等［26］對(duì)1 746例認(rèn)知功能障礙老年人的視覺(jué)功能及眼科護(hù)理情況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示與SCD和MCI患者相比，AD患者的視力較差且使用較少的視力矯正、眼科治療和眼科手術(shù)，即視覺(jué)障礙不僅會(huì)增加正常老年人患認(rèn)知功能障礙的可能性，也會(huì)導(dǎo)致MCI患者的認(rèn)知功能進(jìn)一步受損。GAYNOR等［27］對(duì)135例老年人進(jìn)行物體視覺(jué)辨別力和傳統(tǒng)記憶的測(cè)試，結(jié)果顯示物體視覺(jué)辨別任務(wù)可作為MCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，視覺(jué)功能障礙可有效預(yù)測(cè)認(rèn)知功能的減退。目前大部分研究重點(diǎn)關(guān)注MCI患者的視覺(jué)功能障礙與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性及其對(duì)MCI向AD轉(zhuǎn)化的影響，尚未明確視覺(jué)功能障礙在SCD早期識(shí)別的價(jià)值，仍需要深入的探索。

2.4 味覺(jué)功能障礙 目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于味覺(jué)障礙與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究較少，兩者間的關(guān)系尚不明確。STEINBACH等［28］對(duì)正常老年人、MCI患者、AD患者進(jìn)行了味覺(jué)功能測(cè)試，發(fā)現(xiàn)MCI、AD患者相較于正常老年人，其總味覺(jué)評(píng)分以及舌頭兩側(cè)的個(gè)人味覺(jué)評(píng)分均顯著降低，而MCI患者與AD患者的味覺(jué)評(píng)分間無(wú)顯著差異。味覺(jué)測(cè)試在篩查正常老年人和認(rèn)知功能障礙患者上更具優(yōu)勢(shì)，在能否區(qū)分不同認(rèn)知功能障礙程度方面需進(jìn)一步研究。

有研究顯示，早期AD患者會(huì)出現(xiàn)咸味識(shí)別受損，而中度AD患者在甜味、苦味、咸味的識(shí)別上存在顯著差異［29］。KOUZUKI等［30］研究顯示，AD患者存在味覺(jué)功能下降，但MCI患者沒(méi)有，即認(rèn)知功能下降早期階段沒(méi)有出現(xiàn)味覺(jué)功能障礙。味覺(jué)功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別與評(píng)估中的價(jià)值尚無(wú)定論，需要進(jìn)一步更大規(guī)模、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)行驗(yàn)證。

3 感覺(jué)刺激在認(rèn)知功能障礙疾病治療中的探索

感覺(jué)剝奪假說(shuō)認(rèn)為感覺(jué)功能減退導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，即由于感覺(jué)刺激減少，中樞信息加工能力退化、認(rèn)知功能減退［31］?；谠摷僬f(shuō)，眾多學(xué)者探索了感覺(jué)刺激在認(rèn)知功能障礙疾病干預(yù)中的應(yīng)用效果，常見(jiàn)的感覺(jué)刺激干預(yù)方法可分為單一感覺(jué)刺激和多感官刺激。LIM等［32］對(duì)2 478例亞洲老年人進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示認(rèn)知功能顯著下降的個(gè)體視力障礙的主要原因是屈光不正和白內(nèi)障，這兩者通常是可以預(yù)防或治療的，經(jīng)過(guò)視覺(jué)訓(xùn)練的老年人認(rèn)知功能可保持穩(wěn)定或改善。音樂(lè)療法作為最常見(jiàn)的聽(tīng)覺(jué)刺激干預(yù)方法，已被證實(shí)可改善MCI患者的認(rèn)知功能與步態(tài)參數(shù)［33］。一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示音樂(lè)療法較其他干預(yù)方法在提高老年人簡(jiǎn)易智力狀況檢查法（Mini-mental State Examination，MMSE）量表得分上效果更佳［34］。芳香療法干預(yù)周期短，療效顯著，在較短時(shí)間（≤4周）就可以顯著改善患者的躁動(dòng)和攻擊性，在認(rèn)知功能障礙疾病的治療中已被廣泛使用［35］。相較于單一感官刺激，多重感官聯(lián)合刺激在改善認(rèn)知功能上效果更佳。多重感官聯(lián)合刺激療法借助燈光、音樂(lè)、香味和觸覺(jué)等對(duì)患者的多種感覺(jué)器官進(jìn)行刺激，對(duì)認(rèn)知功能要求較低，目前多用于AD患者的治療［36］。SáNCHEZ等［37］將18例老年AD患者隨機(jī)分為多重感官聯(lián)合刺激組和音樂(lè)療法組，干預(yù)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)多重感官聯(lián)合刺激組患者焦慮情緒改善狀況顯著優(yōu)于音樂(lè)療法組?，F(xiàn)有的研究主要將感官刺激用于中度及以上認(rèn)知功能障礙患者，事實(shí)上感官功能障礙的發(fā)生可能早于認(rèn)知功能障礙，是認(rèn)知功能障礙的誘因，相較于認(rèn)知功能嚴(yán)重受損的患者，干預(yù)后認(rèn)知功能較好的患者功能改善的持續(xù)時(shí)間更久，感官功能刺激在認(rèn)知功能障礙疾病早期的應(yīng)用具有較好的潛力，需要進(jìn)一步探索。

4 總結(jié)與展望

認(rèn)知功能障礙疾病是全球公認(rèn)的健康難題，隨著年齡的增長(zhǎng)，患者的認(rèn)知功能多不斷下降，一旦發(fā)展到癡呆階段，造成的損害將無(wú)法逆轉(zhuǎn)。大量研究表明感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙早期識(shí)別、評(píng)估、干預(yù)中具有重大價(jià)值，但目前我國(guó)的認(rèn)知功能篩查多依靠神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，未納入嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)等在認(rèn)知功能障礙疾病早期識(shí)別的高敏感性感官指標(biāo)，無(wú)法準(zhǔn)確地區(qū)分正常人群與認(rèn)知功能障礙疾病患者，部分患者仍隱匿在正常人群中，未得到及時(shí)的關(guān)注。許多量表的完成對(duì)于視力和聽(tīng)力有一定的要求，而忽略感官功能狀態(tài)則無(wú)法得出有效的篩查結(jié)果。在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試基礎(chǔ)上進(jìn)一步檢測(cè)老年人感官功能狀態(tài)，將極大提高篩查的準(zhǔn)確性；明確感官功能障礙在認(rèn)知功能障礙疾病各階段的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于更早期地發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能改變；利用感官刺激改善認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能將有效降低AD發(fā)病率，現(xiàn)實(shí)意義重大。

作者貢獻(xiàn)：馬云云負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)、撰寫；王蒙蒙、梁曉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集、分析；張薛晴、杜丹丹負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理、匯總；宋玉磊、徐桂華負(fù)責(zé)論文的修訂與審校；柏亞妹對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，把控文章質(zhì)量。

本文無(wú)利益沖突。