紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑化療對中晚期宮頸癌患者T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤標(biāo)志物的影響

袁永興，高建建，逯蕾

西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院婦科，西安 710100

宮頸癌是一種發(fā)生于宮頸的惡性腫瘤，目前宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，嚴(yán)重影響女性生命健康和生活質(zhì)量[1]。目前宮頸癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但多與人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染密切相關(guān)[2]。早期宮頸癌多無特異性的癥狀或體征，隨著病情進(jìn)展可引起陰道出血，且不同的病灶累及范圍會出現(xiàn)不同的繼發(fā)癥狀，臨床常采用手術(shù)切除病灶以抑制疾病進(jìn)展[3]。中晚期宮頸癌患者常予以放化療治療，以抑制腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)。細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗 原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、CD105 均為血清腫瘤標(biāo)志物，其水平與患者的疾病進(jìn)展、預(yù)后相關(guān)。既往研究報道顯示，紫杉醇脂質(zhì)體具有良好的抗腫瘤效果，對發(fā)病率較高的卵巢癌、胃癌、宮頸癌及乳腺癌等的治療效果均較好[4-5]。但關(guān)于紫杉醇脂質(zhì)體對中晚期宮頸癌患者CYFRA21-1、CD105 影響的研究較為少見。為提高臨床對中晚期宮頸癌的治療效果，本研究探討紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑化療對中晚期宮頸癌患者T 淋巴細(xì)胞亞群、CYFRA21-1、CD105的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年10 月至2021 年7 月西安國際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院收治的中晚期宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)檢查確診為宮頸癌；②病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重器官衰竭；②合并精神疾病，依從性差；③妊娠期或哺乳期女性；④存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤治療不耐受。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入83例中晚期宮頸癌患者，根據(jù)治療方式的不同分為對照組（n=41）和觀察組（n=42），對照組患者給予紫杉醇+順鉑化療，觀察組患者給予紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑化療。對照組患者年齡33～62 歲，平均（47.19±6.33）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌32例，腺鱗癌9例；TNM分期：Ⅱb期21 例，Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期7 例，Ⅳa 期1 例；分化程度：高分化17 例，中分化14 例，低分化10 例。觀察組患者年齡35～64 歲，平均（48.73±6.92）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌31 例，腺鱗癌11 例；TNM 分期：Ⅱb 期19 例，Ⅲa 期13 例，Ⅲb 期8 例，Ⅳa 期2 例；分化程度：高分化15 例，中分化16 例，低分化11 例。兩組患者年齡、病理類型、分化程度、TNM 分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

患者化療前均給予苯海拉明、雷尼替丁、地塞米松等常規(guī)處理，予以鹽酸托烷司瓊進(jìn)行止吐處理。并采用西門子直線加速器進(jìn)行體外盆腔照射治療，每次劑量2 Gy，每天1 次，總劑量30 Gy；宮旁照射治療，每次劑量2 Gy，每天1 次，總劑量25 Gy；第2 天改用后裝治療機(jī)進(jìn)行腔內(nèi)照射，每次劑量6 Gy，每天1 次，總劑量40 Gy。21 天為1 個療程，共治療3 個療程。對照組患者在放療的基礎(chǔ)上給予紫杉醇+順鉑化療：第1 天，紫杉醇135 mg/m2靜脈滴注；第2 天，順鉑30 mg/m2靜脈滴注；21 天為1個療程，共治療3 個療程。觀察組患者在放療的基礎(chǔ)上給予紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑化療：第1 天，紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2持續(xù)靜脈滴注3 h；第2 天，順鉑30 mg/m2靜脈滴注；21 天為1 個療程，共治療3 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療前1 天和治療后2 天，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。②治療前1 天和治療后2 天，抽取兩組患者外周靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括CYFRA21-1、CD105，操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。③比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、腹瀉等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者CYFRA21-1、CD105 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CYFRA21-1、CD105 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CYFRA21-1、CD105 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清CYFRA21-1、CD105 水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為42.86%（18/42），低于對照組患者的68.29%（28/41），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.452，P=0.035）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

宮頸癌是由于鱗狀上皮、儲備細(xì)胞、鱗狀上皮化生出現(xiàn)非典型增生，且宮頸癌的發(fā)病年齡跨度比較大，50～55 歲為發(fā)病高峰期[6]。此外，宮頸癌的發(fā)病率較高，病死率居女性惡性腫瘤第四位，嚴(yán)重威脅女性生命健康，尋找一種有效的治療方案成為國內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)[7]。

研究顯示，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的同步放化療治療宮頸癌的療效較為顯著，是目前臨床治療中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]。紫杉醇是一類廣譜細(xì)胞毒性藥物，可有效阻斷微管的解聚，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂，以發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[9]。研究顯示，紫杉醇聯(lián)合鉑類治療宮頸癌能在一定程度上提高療效[10]。但有研究指出，紫杉醇的水溶解度較小，易溶于無水乙醇及聚氧乙基蓖麻油，容易誘發(fā)嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，明顯限制了其臨床應(yīng)用[11]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體與紫杉醇結(jié)合后，可有效提高紫杉醇在生物體內(nèi)的循環(huán)時間和穩(wěn)定性，增強(qiáng)阻斷腫瘤細(xì)胞生長的效果[12]。

T 淋巴細(xì)胞亞群對機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)有很好的調(diào)控作用[13]。在免疫學(xué)上，CD3+為總T 細(xì)胞，可反映人體總細(xì)胞免疫的情況；CD4+為輔助性T細(xì)胞，能輔助誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的抗腫瘤功效[14]。CD3+、CD4+水平降低，患者免疫功能亦會下降。CD8+為抑制性T 細(xì)胞，可通過自身及抑制因子在免疫反應(yīng)中發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，抑制抗體形成及細(xì)胞免疫反應(yīng)。王祝榮等[15]的研究指出，T 淋巴細(xì)胞亞群水平可反映宮頸癌患者的細(xì)胞免疫功能，臨床分期越晚，宮頸癌患者的免疫功能越差。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，與舒方和陳端思[16]的研究結(jié)果相似，表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑化療更能有效改善患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平。

CYFRA21-1 為細(xì)胞角蛋白19 的一種可溶性片段，是存在于上皮細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白。研究顯示，CYFRA21-1 為宮頸癌診斷、療效及預(yù)后評估的重要標(biāo)志物，其在宮頸癌中高表達(dá)，且與細(xì)胞惡變、浸潤、發(fā)展密切相關(guān)[17]。CD105 是一種與轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合的同源異體細(xì)胞膜糖蛋白，可參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在腫瘤組織與周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CYFRA21-1、CD105 水平均低于本組治療前，且觀察組患者CYFRA21-1、CD105 水平均低于對照組。表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑化療對CYFRA21-1、CD105 的調(diào)節(jié)效果更為顯著。此外，化療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、白細(xì)胞減少，但經(jīng)對癥處理后患者均能耐受，且觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（42.86%vs68.29%），這可能是因?yàn)樽仙即荚谥|(zhì)體的包裹下溶解性明顯降低，避免藥物在體內(nèi)降解時釋放組胺，從而減少了藥物不良反應(yīng)。雖然患者化療過程中不良反應(yīng)不可避免，但可通過針灸治療進(jìn)行防治，以減輕不良反應(yīng)對治療和預(yù)后的影響。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑化療可有效改善中晚期宮頸癌患者的T 淋巴細(xì)胞亞群水平，降低CYFRA21-1、CD105 水平，同時不良反應(yīng)較少。