聚乙二醇洛塞那肽注射液(PEX168)聯(lián)合胰島素對(duì)2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者糖代謝、骨代謝的影響

張夢(mèng)瑤 牛姝 張弛 馮嵐 趙志剛 董麗娜

近年來(lái)隨著生活水平的提高和人口老齡化，我國(guó)2型糖尿病患者呈上升趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2040年我國(guó)2型糖尿病患者數(shù)量將增至1.507億。糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis,DOP)是一種全身代謝性骨病，指糖尿病患者合并骨密度下降、骨的細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞、骨的易脆性增大，發(fā)生骨折事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[1]。最近的研究表明胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)受體激動(dòng)劑可通過(guò)多種機(jī)制影響骨代謝，從而延緩糖尿病性骨質(zhì)疏松癥[2]。GLP-1受體激動(dòng)劑是2型糖尿病的新型治療藥物，通過(guò)血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，增加外周組織對(duì)葡萄糖利用，改善胰島素抵抗，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能；并且能降低食欲、延緩胃排空，減輕體重等作用。目前正成為新型降糖藥物的治療熱點(diǎn)。聚乙二醇洛塞那肽注射液(PEX168)是一種新型的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，其對(duì)骨質(zhì)疏松治療效果的相關(guān)研究鮮見。因此本研究納入2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者，旨在探究洛塞那肽對(duì)糖代謝、骨代謝的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2020年5～12月接受治療的2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者76例，按治療方法分為觀察組(n=40)和對(duì)照組(n=36)。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2組在年齡、性別比、病程、體重指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和骨密度(BMD)、Ⅰ型原膠原N端前肽(PINP)、骨鈣素(OC)、ALP、血鈣及β-CTX等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年版的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②符合WHO推薦的關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)(骨密度T值≤-2.5)[4]。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤患者；肝腎功能受損者；1型糖尿病患者；正在服用影響骨代謝的藥物，如激素等。

1.3 治療方法 對(duì)照組和觀察組均給予糖尿病健康教育、飲食方案和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。

1.3.1 對(duì)照組：每周口服1片阿侖磷酸鈉維D3片(石藥集團(tuán)，批號(hào)1161847)70 mg，每日早晚2次皮下注射門冬胰島素50(0.3～0.6 U·kg-1·d-1) (丹麥諾和諾德，批號(hào)807422)。監(jiān)測(cè)餐前和餐后2 h以及睡前的血糖，從而調(diào)整胰島素劑量依據(jù)血糖變化。

1.3.2 觀察組：另給予PEX168皮下注射(商品名：孚來(lái)美，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)512210301，每只0.5 ml∶200 μg)，1次/周，0.2 mg/次；余治療方案同對(duì)照組。2組治療時(shí)間均為3個(gè)月，同時(shí)將治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)記錄下來(lái)。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前和治療3個(gè)月后檢測(cè)糖代謝和骨代謝變化等臨床代謝指標(biāo)，同時(shí)記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4.1 糖代謝指標(biāo)及BMI：2組患者治療前后采集5 ml 空腹靜脈血，應(yīng)用高效液相色譜法測(cè)定HbA1c；測(cè)定治療前后的空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2hPG)，采用葡萄糖氧化酶法；對(duì)比治療前后BMI在2組患者的變化。

1.4.2 骨代謝指標(biāo)及骨密度：用雙能X線吸收測(cè)定法(DEXA)測(cè)量BMD，用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)Ι型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物(β-CTX)、Ι型原膠原N端前肽(PINP)、骨鈣素(OC)。用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定堿性磷酸酶(ALP)及血鈣；矯正血糖后，比較觀察組和對(duì)照組骨代謝指標(biāo)的差異。

1.4.3 不良反應(yīng)：治療期間分別觀察并記錄2組患者的胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)和低血糖癥狀的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前和治療3個(gè)月后的糖代謝和BMI比較 治療前，對(duì)照組和觀察組的HbA1c、FPG、2hPG以及BMI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組HbA1c、FPG、2hPG以及BMI較治療前均降低(P<0.05)，觀察組HbA1c、FPG、2hPG以及BMI較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者糖代謝指標(biāo)及BMI比較

2.2 2組患者基線和治療3個(gè)月后骨代謝比較 治療前，2組血鈣和堿性磷酸酶水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組血鈣和堿性磷酸酶水平較治療前均升高(P<0.05)，觀察組血鈣和堿性磷酸酶較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者骨代謝指標(biāo)比較

2.3 2組患者基線和治療3個(gè)月后骨質(zhì)疏松相關(guān)因子比較 治療前，2組骨質(zhì)疏松相關(guān)因子P1NP、OC、BMD及β-CTX比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3個(gè)月后，2組P1NP、OC、BMD較治療前均升高(P<0.05)，觀察組P1NP、OC、BMD較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)；治療3個(gè)月后，2組β-CTX較治療前均下降(P<0.05)，觀察組β-CTX較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者骨質(zhì)疏松相關(guān)因子比較

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.349，P=0.555)。對(duì)照組36例患者中，惡心、嘔吐1例，腹瀉1例，低血糖1例。觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，腹瀉1例，低血糖2例。

3 討論

近來(lái)隨著糖尿病發(fā)病率的不斷上升，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥越來(lái)越受到關(guān)注。DM患者極易合并OP，高血糖在2型糖尿病患者的骨代謝受損過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，其機(jī)制可能是：高血糖阻止成骨細(xì)胞分化增殖[5]，促進(jìn)破骨細(xì)胞的生物活性[6]；高血糖時(shí)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)生成和分泌不足，導(dǎo)致骨礦化作用減弱，易發(fā)生骨質(zhì)疏松[7]。高血糖通過(guò)抑制骨形成和加速骨吸收，從而導(dǎo)致鈣平衡失調(diào)；臨床表現(xiàn)為原發(fā)性和繼發(fā)性海綿小梁的骨量減少。目前已證實(shí)高血糖誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的凋亡增加。糖尿病患者存在胰島素分泌不足或敏感性降低。胰島素可通過(guò)刺激成骨細(xì)胞的受體而增加成骨代謝，促進(jìn)骨膠原和骨基質(zhì)的合成[8-10]。此外胰島素還通過(guò)激活25-羥化酶，抑制腺苷酸環(huán)化酶與環(huán)磷酸腺苷合成，進(jìn)而抑制了高糖對(duì)成骨細(xì)胞的分化、增殖的毒性作用[11,12]，上述機(jī)制均增加了糖尿病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的概率。

GLP-1是由結(jié)腸、直腸和回腸末端中的L細(xì)胞分泌的30個(gè)氨基酸殘基。其在N端氨基酸酶解切除并在C端酰胺化后，以兩種具有生物活性的形式存在：GLP-1(7-36)NH2和GLP-1(7-37)NH2。GLP-1可以提高血清OC水平，降低骨硬化蛋白，增加骨密度，抗骨質(zhì)疏松[13]；GLP-1還通過(guò)影響OPG、受體結(jié)合核因子KB(RANK)和受體結(jié)合核因子KB配體(RANKL)的比例，起到增加骨形成和抑制骨吸收的作用[14]。GLP-1與其受體結(jié)合后作用在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bonn mesenchymal stem cell,BMSC)，能增加成骨細(xì)胞的分化，骨形成增加[15]。既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)OPG的表達(dá)，進(jìn)而阻止破骨細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟[16-18]。GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)大鼠有明顯的預(yù)防骨質(zhì)疏松的作用：可以上調(diào)大鼠的堿性磷酸酶和骨鈣素的表達(dá)，提高大鼠的骨密度、骨礦化率和骨形成率[19]。因此本研究擬探討長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑PEX168對(duì)2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨代謝影響。

GLP-1受體激動(dòng)劑目前是針對(duì)2型糖尿病治療的研究熱點(diǎn)，具有血糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖利用，從而改善胰島素抵抗，并保護(hù)胰島β細(xì)胞功能；并且能降低食欲、延緩胃排空，有助于減重。PEX168是中國(guó)研制的一種GLP-1類似物，根據(jù)艾塞那肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行經(jīng)聚乙二醇化修飾和氨基酸修飾，它可以通過(guò)抵抗體內(nèi)二肽基肽酶4的降解，最終延長(zhǎng)藥物的半衰期和作用時(shí)間。只需每周給藥1次，提高患者的依從性。張志梅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1類似物利拉魯肽可以提高糖尿病骨質(zhì)疏松患者的糖代謝和骨代謝。彭灣灣等[21]研究發(fā)現(xiàn)，PEX168可以有效改善DKD患者的腎功能。但關(guān)于PEX168對(duì)于糖尿病骨質(zhì)疏松患者的療效有待進(jìn)一步探究。

本研究結(jié)果顯示，PEX168可以顯著改善糖代謝：與基線相比，治療3個(gè)月后，對(duì)照組和觀察組的HbA1c、FPG、2hPG以及BMI均降低較治療前(P<0.05)，與對(duì)照組相比，觀察組的HbA1c、FPG、2hPG以及BMI顯著降低(P<0.05)。P1NP以及β-CTX是骨細(xì)胞通過(guò)代謝活動(dòng)分泌的。PINP的濃度變化可反映Ι型膠原的變化。PINP是在骨形成過(guò)程中Ι型前膠原分解進(jìn)入循環(huán)的片段。升高的PINP表示骨形成活躍，表明Ι型膠原合成率增加。β-CTX是骨吸收過(guò)程中Ι型膠原降解產(chǎn)物，是特異性骨吸收標(biāo)志物。升高的β-CTX表示骨吸收活躍[22]。高血糖時(shí)通過(guò)成骨細(xì)胞與膠原蛋白分子的黏附導(dǎo)致成骨細(xì)胞障礙，使骨形成減少，骨吸收增加，從而導(dǎo)致骨形成和骨吸收失衡。在本研究中對(duì)照組和觀察組的患者與基線相比，在治療3個(gè)月后對(duì)照組和觀察組的堿性磷酸酶、血鈣、骨密度、Ι型原膠原N端前肽及骨鈣素均升高較治療前(P<0.05)，且觀察組升高更顯著(P<0.05)，提示觀察組比對(duì)照組患者骨形成更活躍；治療3個(gè)月后對(duì)照組和觀察組患者的β-CTX較基線顯著下降，且觀察組的β-CTX更低(P<0.05)，說(shuō)明觀察組的骨吸收強(qiáng)度比對(duì)照組低。以上研究結(jié)果表明PEX168通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞代謝，促進(jìn)骨形成，抑制破骨細(xì)胞活性，從而改善患者的骨質(zhì)疏松癥狀，增加患者的骨密度。本次研究發(fā)現(xiàn)PEX168在2型糖尿病骨質(zhì)疏松患者中具有良好的安全耐受性，整個(gè)研究過(guò)程中藥物相關(guān)不良反應(yīng)以輕度胃腸道反應(yīng)和低血糖反應(yīng)為主，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組和觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，PEX168作為新型降糖藥物可在臨床上進(jìn)一步推廣，能有效改善2型糖尿病骨質(zhì)疏松糖代謝指標(biāo)，并增加患者的骨密度，改善骨代謝。