呼出氣一氧化氮檢測(cè)在慢性阻塞性肺疾病中的研究進(jìn)展

劉琴 楊振華

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可以防治的常見呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)呼吸癥狀(呼吸困難、咳嗽和/或咳痰等)和氣流受限為特征；其呼吸癥狀在某一時(shí)期內(nèi)迅速惡化稱為COPD急性加重期(AECOPD)。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)中指出，COPD是由吸煙、空氣污染、職業(yè)粉塵等多種危險(xiǎn)因素的長(zhǎng)期影響，導(dǎo)致的以氣道炎癥為主要病理改變的慢性疾病，氣道炎癥增強(qiáng)與其急性加重密切相關(guān)[1]。一氧化氮(NO)是機(jī)體內(nèi)具有生物活性的炎癥誘導(dǎo)因子，也是存在于生物體內(nèi)的重要信號(hào)分子。其重要來源是在一氧化氮合酶(NOS)的催化下產(chǎn)生，NOS廣泛分布于神經(jīng)、血管、氣道上皮和炎性細(xì)胞中。當(dāng)氣道發(fā)生炎癥時(shí)，在炎性因子的誘導(dǎo)下，氣道上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞中的NOS活性及表達(dá)量增加，從而產(chǎn)生大量的NO，使氣道NO水平升高，因此，呼出氣一氧化氮(FeNO)可作為氣道炎癥指標(biāo)，其檢測(cè)方便，無創(chuàng)快捷，可重復(fù)性好，同時(shí)還具有較高的敏感性及特異性，被歐洲呼吸學(xué)會(huì)(european respiratory society，ERS)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(american thoracic society，ATS)首推為檢測(cè)氣道炎性反應(yīng)的方法，其水平高低在一定程度上與氣道炎癥水平呈正相關(guān)[2]。有研究顯示，F(xiàn)eNO主要反映嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，常用于哮喘、過敏性鼻炎和嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎等疾病的診斷[3]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為AECOPD患者的氣道炎癥細(xì)胞以中性粒細(xì)胞為主，但GOLD[1]中明確指出部分COPD患者存在嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多。近年來，F(xiàn)eNO測(cè)量方法已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，廣泛應(yīng)用于COPD患者的氣道炎癥監(jiān)測(cè)。FeNO檢測(cè)在COPD患者臨床中的應(yīng)用價(jià)值如何，尚待明確?，F(xiàn)就FeNO在COPD臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1COPD與FeNO

Lu等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，COPD患者的FeNO水平輕度升高(SMD 1.28，95% CI：0.60～1.96)，在穩(wěn)定期的COPD患者中也觀察到類似的結(jié)果(SMD 1.21，95% CI：0.47～1.96)，但FeNO水平與COPD急性加重之間沒有明顯聯(lián)系(SMD3.20，95% CI：-3.22～9.61)。另有研究進(jìn)一步反映FeNO水平在COPD患者中的情況，Ahn等[5]進(jìn)行的研究納入849例COPD患者，平均FeNO水平為(24.3±20.5)ppb，其中FeNO≤25 ppb的患者572例(67.4%)，F(xiàn)eNO>25 ppb的患者277例(32.6%)，提示COPD患者FeNO水平分布不同，導(dǎo)致平均FeNO值略有升高。因此并不是所有COPD患者的FeNO水平均升高，這與COPD患者中僅有部分患者存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相符合，F(xiàn)eNO水平升高人群可能只占少數(shù)，具體占比還需更多的研究來確定。

Ura等[6]進(jìn)行的研究共招募3組受試者：正常健康對(duì)照組23例，支氣管哮喘患者36例，COPD患者13例。分別在受試前、吸入短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)后的10 min和30 min測(cè)量患者的FeNO水平和肺功能。研究結(jié)果顯示，在吸入SABA后，支氣管哮喘患者組中，有8例表現(xiàn)為可逆性氣道梗阻的患者的FeNO水平明顯高于非可逆性氣道梗阻的哮喘患者、COPD患者和健康受試者。這一發(fā)現(xiàn)可能是因?yàn)橥ㄟ^吸入SABA后使阻塞的肺外周氣道擴(kuò)張，然后呼出外周氣道中產(chǎn)生的NO；提示FeNO有可能用于支氣管哮喘和COPD的鑒別診斷。Katoh等[7]研究在支氣管哮喘和COPD患者中進(jìn)行，結(jié)果顯示哮喘組FeNO水平顯著高于COPD組(P<0.001)，提示FeNO可作為區(qū)分支氣管哮喘和COPD患者的生物標(biāo)志物。Miskoff等[8]對(duì)95例哮喘、COPD和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(Asthma-COPD overlap syndrome，ACOS)患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，分別有36%、24%和22%的患者初步診斷為哮喘、COPD和ACOS，經(jīng)過FeNO檢測(cè)，最終診斷為哮喘和ACOS的患者數(shù)量增加，而COPD患者數(shù)量下降(僅為13%)，支持FeNO作為診斷和管理哮喘、COPD和ACOS的復(fù)雜病例的可行標(biāo)記物?？紤]到COPD主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞炎癥，支氣管哮喘主要為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，因此用主要反映嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的FeNO來鑒別以上三種疾病是有一定價(jià)值的。

Alcazar-Navarrete等[9]進(jìn)行的研究納入192例患者(其中COPD患者103例、健康不吸煙者16例、健康吸煙者30例和支氣管哮喘患者43例)。其中COPD患者按表型再次分組：非急性加重組(n=34，33.0%)、ACOS(n=22，21.3%)、肺氣腫伴頻繁加重組(n=13，12.6%)和慢性支氣管炎伴頻繁加重組(n=34，33.0%)。校正混雜因素后，ACOS患者的FeNO50(呼氣流量為50 ml/s時(shí)呼出的NO)值明顯高于其他患者，并且在診斷ACOS和COPD表型方面，F(xiàn)eNO50比支氣管舒張?jiān)囼?yàn)表現(xiàn)出更高的診斷準(zhǔn)確性(AUC 0.79 vs 0.74)，最佳臨界值為19 ppb(敏感性為0.68，特異性為0.75)。提示支氣管舒張?jiān)囼?yàn)主要用來檢測(cè)氣道阻塞的可逆性，而ACOS和COPD患者均存在一定程度氣道的不完全可逆，在鑒別兩者時(shí)，反映嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的指標(biāo)FeNO可能更具有優(yōu)勢(shì)。

Li等[10]進(jìn)行的研究中回顧分析134例COPD患者和48例ACOS患者的臨床資料，結(jié)果顯示ACOS患者FeNO水平和血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于COPD患者(FeNO：37.50 ppb vs 24.50 ppb，P< 0.001；血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：0.20×109/L vs 0.10×109/L，P=0.004)。在有吸煙史的患者中，鑒別ACOS和COPD的FeNO最佳臨界值為31.5 ppb(AUC=0.758，95% CI：0.631～0.886)，敏感性為70.0%，特異性為89.9%；在無吸入性皮質(zhì)類固醇激素(inhaled corticosteroid，ICS)使用史的患者中，F(xiàn)eNO的最佳臨界值為39.5 ppb(AUC=0.740，95% CI： 0.610～0.870)，敏感性為58.3%，特異性為84.9%。在無ICS使用史和吸煙史的患者中，27.5 ppb是FeNO診斷ACOS的最佳臨界值(AUC=0.744,95% CI：0.579～0.908)，敏感性為81.8%，特異性為60.7%，但當(dāng)FeNO聯(lián)合血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)，敏感性提高到91.7%。多項(xiàng)研究得出了類似的結(jié)論，但鑒別ACOS和COPD的FeNO最佳臨界值卻有所不同。Deng等[11]研究認(rèn)為FeNO高于29×109是從COPD患者中區(qū)分出ACOS患者的最佳截點(diǎn)。Takayama等[12]進(jìn)行的研究認(rèn)為鑒別診斷ACOS和COPD患者的FeNO的最佳臨界值為25.0 ppb，敏感性為60.6%，特異性為87.7%；并且FeNO(≥25.0 ppb)聯(lián)合血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(≥250/μl)的特異性為96.1%，提示FeNO和血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為鑒別ACOS和COPD單用的指標(biāo)，但兩者聯(lián)合檢測(cè)，更能反映嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，更有助于鑒別診斷這兩種疾病。

但另有研究對(duì)FeNO在COPD與其他疾病鑒別中的價(jià)值并不肯定，Turner等[13]認(rèn)為FeNO可能有助于診斷和監(jiān)測(cè)以氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多為特征的情況，如哮喘和可能的COPD，但有許多因素可影響FeNO水平升高；盡管FeNO已經(jīng)開始在兒童和成人哮喘的診斷和治療中找到了一席之地，但要將FeNO作為哮喘和COPD的客觀測(cè)量手段，還需要進(jìn)行大量的研究進(jìn)一步明確；因此目前并不推薦FeNO用于COPD患者的常規(guī)臨床檢驗(yàn)。

2 吸煙與COPD患者的FeNO水平

COPD的主要危險(xiǎn)因素是吸煙。Gong等[14]進(jìn)行的研究在穩(wěn)定期COPD患者中進(jìn)行，研究顯示非吸煙組患者的FeNO水平高于健康對(duì)照組(MD 5.04，95% CI：2.19～7.89；P<0.05)，吸煙組患者不高于健康對(duì)照組(MD 0.30，95% CI：-2.81～3.41；P=0.85)，提示吸煙患者的FeNO水平降低。Lu等[4]研究顯示，在COPD患者中，戒煙者FeNO水平高于當(dāng)前吸煙者(SMD 2.05，95% CI： 1.13～2.97)，再次提示吸煙可降低COPD患者的FeNO水平。Santini等[15]研究也得出了類似的結(jié)論。另有研究進(jìn)一步評(píng)估吸煙種類對(duì)FeNO水平的影響，Marini等[16]研究顯示吸傳統(tǒng)香煙和含尼古丁的電子香煙均能降低FeNO水平。因此在評(píng)估COPD患者的FeNO水平時(shí)，需要考慮吸煙的影響。

一項(xiàng)薈萃分析納入5項(xiàng)研究共171例COPD患者，接受ICS治療后，已戒煙的COPD患者(n=125) FeNO水平顯著降低(-7.51，95% CI：-11.51～-3.51；P=0.003)，研究對(duì)象包括吸煙者(n=46)和戒煙者(-1.99，95%CI：-3.41～-0.56；P=0.006)[17]。Hogman等[18]研究納入533例穩(wěn)定期COPD患者，分為吸煙組(n=150)和戒煙組(n=383)，研究顯示吸煙組的FeNO50低于戒煙組(P<0.001)；在吸煙組中FeNO50與血液嗜酸性粒細(xì)胞或中性粒細(xì)胞水平無關(guān)，但在戒煙組中顯著相關(guān)[分別為(r=0.23，P<0.001)和(r=-0.18，P=0.001)]；在戒煙組中，接受ICS治療的患者FeNO50低于未接受ICS治療者(P=0.024)，而在吸煙者中無差異(P=0.325)；提示在戒煙的COPD患者中，F(xiàn)eNO與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥和ICS的使用有關(guān)，但在吸煙患者中無相關(guān)性，表明FeNO作為炎癥標(biāo)志物的價(jià)值在吸煙患者中更有限。Hogman等[19]在另一篇文獻(xiàn)中顯示在同樣病例的研究中，無論吸煙組還是戒煙組，女性患者的FeNO50水平低于男性(P=0.029，P=0.022)；在戒煙和吸煙者中，F(xiàn)eNO50和FEV1%預(yù)計(jì)值之間存在正相關(guān)(P<0.001，P=0.04)，提示吸煙可顯著降低FeNO50，但在吸煙和戒煙的COPD患者中，F(xiàn)eNO50水平還與性別和肺功能有關(guān)。

3 FeNO與COPD患者的嗜酸性粒細(xì)胞

Tang等[20]回顧性分析247例AECOPD患者資料，根據(jù)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的百分比，分為嗜酸性粒細(xì)胞組和非嗜酸性粒細(xì)胞組，研究顯示嗜酸性組FeNO值高于非嗜酸性組(P=0.005)，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與FeNO水平呈正相關(guān)(P=0.004)，并且FeNO為22.5 ppb是預(yù)測(cè)血嗜酸性粒細(xì)胞的最佳臨界值(P=0.000)。Ahn等[5]研究也得出了類似的結(jié)論，并且高FeNO組患者的血嗜酸性粒細(xì)胞百分比>3%和哮喘史明顯高于低FeNO組(P=0.001，P<0.001)；在多變量分析中顯示哮喘病史、血嗜酸性粒細(xì)胞百分比是FeNO高水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(校正優(yōu)勢(shì)比：3.85，P<0.001；校正優(yōu)勢(shì)比：1.46，P=0.017)。但另有研究得出了不同得結(jié)論，Hogman等[19]納入533例穩(wěn)定期COPD患者的研究卻認(rèn)為，無論吸煙患者還是戒煙患者，F(xiàn)eNO50與COPD患者的哮喘史無關(guān)(P=0.69，P=0.38)。Price等[21]進(jìn)行的研究中對(duì)入院的AECOPD患者進(jìn)行FeNO檢測(cè)，既往有哮喘診斷的患者被排除，患者到達(dá)后24 h內(nèi)在床邊記錄FeNO，如果患者在嘗試5次后仍不能記錄結(jié)果，則被認(rèn)為無法進(jìn)行測(cè)試。研究納入61例符合檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的AECOPD患者，但只有43例(70%)患者能夠進(jìn)行檢測(cè)FeNO，并且發(fā)現(xiàn)其中6例(14%)患者在血嗜酸性粒細(xì)胞<0.3的情況下FeNO水平升高，提示FeNO檢測(cè)在AECOPD患者中是可行的，70%的患者可以進(jìn)行FeNO檢測(cè)，但需要進(jìn)一步的研究來了解FeNO在AECOPD患者中的效用，它與血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的相關(guān)性，以及它是否可以用于指導(dǎo)治療或預(yù)測(cè)結(jié)果。

另有研究提出了進(jìn)一步的觀點(diǎn)，Rio Ramirez等[22]研究表明，F(xiàn)eNO水平僅在COPD急性加重期的住院患者中和嗜酸性粒細(xì)胞顯著相關(guān)(r=0.7；P<0.001)，但不在出院期或穩(wěn)定期，并且與全身炎癥和平均住院時(shí)間無顯著相關(guān)性，提示在AECOPD患者中FeNO的測(cè)定并不比評(píng)價(jià)嗜酸性粒細(xì)胞更具優(yōu)勢(shì)。另一項(xiàng)研究也在AECOPD患者中進(jìn)行，卻得出了不同的結(jié)論，該研究共納入163例患者，根據(jù)痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比(≥2.5%)/FeNO水平(≥32 ppb)將患者分為嗜酸性粒細(xì)胞組或非嗜酸性粒細(xì)胞組。結(jié)果顯示痰嗜酸性粒細(xì)胞增多患者(n=62)的FeNO水平和血嗜酸性粒細(xì)胞百分比高于無痰嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者(P=0.015，P<0.0001)。與FeNO <32 ppb的患者相比，F(xiàn)eNO水平升高的患者的痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比更高(n=34)(P=0.007)。誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比與FeNO水平和血嗜酸性粒細(xì)胞百分比均相關(guān)(P<0.05)，但FeNO水平與血嗜酸性粒細(xì)胞百分比無相關(guān)性。當(dāng)截點(diǎn)為17.5 ppb時(shí)，F(xiàn)eNO水平可預(yù)測(cè)痰嗜酸性粒細(xì)胞增多(95% CI：0.53～0.71，P=0.012)(敏感性為65.1%，特異性為56.4%)[23]。提示痰中嗜酸性粒細(xì)胞百分比、FeNO水平、血中嗜酸性粒細(xì)胞百分比等炎性生物標(biāo)志物對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞性COPD的陽性診斷有一定的幫助，但FeNO水平與嗜酸性粒細(xì)胞之間的相關(guān)性還需要更多的研究來證實(shí)。

4 FeNO 水平與COPD患者的病情

林紅等[24]進(jìn)行的研究中選取536例老年(65～90歲)AECOPD患者，根據(jù)是否需要呼吸機(jī)輔助通氣分為危重組(n=187)和非危重組(n=349)，并將同期收治的200例非呼吸系統(tǒng)疾病老年患者(65～84歲)作為對(duì)照組，結(jié)果顯示治療前FeNO水平在危重組高于非危重組(P<0.05)，且2組患者均高于對(duì)照組(P<0.05)；危重組和非危重組FeNO水平在治療后與治療前比較均明顯下降(P<0.05)；提示FeNO水平在老年AECOPD患者中明顯增高，尤其是危重癥患者，其可作為AECOPD患者病情嚴(yán)重程度的檢測(cè)指標(biāo)。

Liu等[25]研究納入390例穩(wěn)定期COPD患者，其中167例為高FeNO組(≥25 ppb)，223例為低FeNO組(<25 ppb)；138例為高血嗜酸性粒細(xì)胞組(≥200細(xì)胞/μl)，252例為低血嗜酸性粒細(xì)胞組(<200細(xì)胞/μl)；與高FeNO組比較,低FeNO組有更高比例的GOLD3～4級(jí)患者，圣-喬治呼吸問卷(St George’s respiratory questionnaire，SGRQ)分?jǐn)?shù)更高，但上述現(xiàn)象與血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無關(guān)；提示在穩(wěn)定期COPD患者中，F(xiàn)eNO水平，而非血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與COPD嚴(yán)重程度相關(guān)，在判斷穩(wěn)定期COPD患者的嚴(yán)重程度時(shí)，F(xiàn)eNO水平似乎比血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)更為可靠。

但另有研究卻認(rèn)為FeNO水平不能反映COPD患者的病情嚴(yán)重程度。Chen等[26]研究共納入新診斷的COPD患者1 046例，其中男性949例，女性97例，平均年齡(62.6±8.71)歲。根據(jù)GOLD分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，88.1%的患者被確診為中度或以上COPD，50.0%為重度或以上COPD；347例(33.2%)患者進(jìn)一步診斷為ACOS。根據(jù)肺部聽診結(jié)果分為5組：正常呼吸音、呼吸音減弱、呼吸音減弱伴喘息、呼吸音明顯減弱、呼吸音明顯伴喘息。方差分析顯示，5種患者中FEV1、FEV1%預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC、FVC、FVC%預(yù)計(jì)值、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(modified British Medical Research Council，mMRC)問卷的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.001)，而FeNO水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.097)；提示FeNO水平可能與COPD患者的呼吸音及病情嚴(yán)重程度并無明顯關(guān)系。以上研究表明，由于氣道炎癥只是病情嚴(yán)重程度的影響因素之一，并且COPD患者并不全表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，因此，用FeNO水平來判斷患者病情的依據(jù)尚不夠充分。

肺功能是判斷COPD患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，多項(xiàng)研究探討FeNO水平與肺功能嚴(yán)重程度的關(guān)系。劉曉茜等[27]進(jìn)行的研究者中選取152例COPD穩(wěn)定期患者，根據(jù)隨訪1年前后 FeNO的變化分組，較基線水平升高>10 ppb(基線FeNO<50 ppb)或升高>20%(基線FeNO≥50 ppb)的33例患者為FeNO升高組，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)的119例患者為非FeNO升高組(包括穩(wěn)定及下降者)；結(jié)果顯示隨訪1年中2組患者氣道阻塞加重及生活質(zhì)量下降無明顯差異(P>0.05)，提示在COPD穩(wěn)定期患者管理中，隨訪FeNO水平升高可能并不能作為輔助判斷肺功能及生活質(zhì)量下降的指標(biāo)。Dilka等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，共納入112例AECOPD患者和122例支氣管哮喘患者。研究結(jié)果顯示哮喘和COPD患者FeNO水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；112例COPD患者的FeNO值，按支氣管阻塞嚴(yán)重程度劃分分別為：小氣道(13.8±9.3)SD，輕度(11.8±6.1)SD，中度(11.5±8)SD，重度(11±5.8)SD，極重度(11.6±7.7)SD，顯示FeNO是鑒別診斷支氣管哮喘和AECOPD的重要生物標(biāo)志物，但FeNO水平與COPD急性加重時(shí)支氣管阻塞程度之間無顯著差異，并不能用FeNO水平來判斷肺功能的嚴(yán)重程度。以上研究表明，肺功能反映的是氣道的通氣狀況，而FeNO主要反映氣道炎癥，兩者不能相互替代，F(xiàn)eNO水平不能用來評(píng)判患者的肺功能。

5 FeNO水平與COPD的治療

Amer等[29]進(jìn)行的研究招募了24名COPD患者，在接受吸入支氣管擴(kuò)張劑(β2受體激動(dòng)劑)治療前后進(jìn)行了多次呼氣流量的FeNO分析。在分析的21例患者中，F(xiàn)eNO50從基線時(shí)的(17.1±1.4)ppb上升到經(jīng)支氣管擴(kuò)張劑治療后的(19.3±1.3)ppb，增加了2.2 ppb(95% CI：0.7～3.6；P=0.005)。提示吸入支氣管擴(kuò)張劑治療可增加COPD患者FeNO水平，這一結(jié)論與Ura等[6]進(jìn)行的研究類似。因此，無論是在科學(xué)研究還是臨床環(huán)境中，都應(yīng)該考慮在FeNO分析之前對(duì)COPD患者進(jìn)行吸入性支氣管擴(kuò)張劑治療的標(biāo)準(zhǔn)化。

Wu等[30]研究納入112例COPD患者，分為高FeNO組(25 ppb)和低FeNO組(25 ppb)，再根據(jù)是否使用ICS和長(zhǎng)效受體激動(dòng)劑(LABA)或長(zhǎng)效膽堿受體拮抗劑(LAMA)將患者分成4組，分別是高FeNO/ICS+LABA,高FeNO/LAMA,低FeNO/ICS+LABA和低FeNO/LAMA；4組患者中，高FeNO/ICS+LABA組從基線FeNO水平降低最大(-25.80)，明顯高于高FeNO/LAMA、低FeNO/ICS+LABA和低FeNO/LAMA組(分別是-4.45、1.31和0.50，P<0.001)，CAT改善最大(-7.20)，顯著高于其他3組(分別是-2.90、-1.72和-2.03，P=0.018)，4組患者治療后肺功能無明顯差異(P=0.072)；提示高FeNO患者在使用ICS+LABA治療后FeNO降低和CAT改善最大，支持使用FeNO來確定哪些患者將受益于ICS。Lim等[17]研究進(jìn)一步顯示，接受ICS治療后，僅戒煙的COPD患者(n=125)FeNO水平顯著下降(-7.51，95% CI：-11.51～-3.51；P=0.003)，而研究對(duì)象包括吸煙者(n=46)和戒煙者(-1.99，95% CI：-3.41～-0.56；P=0.006)，提示糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低戒煙者COPD的FeNO水平，但需要更多的研究來評(píng)估在吸煙的患者中，ICS治療是否顯著影響FeNO水平。

Zhou等[31]進(jìn)行的研究納入182例COPD患者，在入院時(shí)和第7天測(cè)量FeNO、肺功能、COPD評(píng)估測(cè)試(COPD assessment Test，CAT)等。在第2次就診時(shí)，患者被要求報(bào)告自己的健康狀況；分?jǐn)?shù)從1～5，分別代表“明顯好轉(zhuǎn)”、“稍好轉(zhuǎn)”、“沒有變化”、“稍差”和“明顯變差”；根據(jù)患者報(bào)告的健康狀況和肺功能評(píng)估治療效果。結(jié)果顯示FeNO水平與FEV1和FEV1%預(yù)計(jì)值的增加呈正相關(guān)(分別為r=0.291，P<0.001；r=0.205，P=0.005)，但與CAT得分減少(r=-0.197，P=0.008)和患者報(bào)告的健康狀況(ρ=-0.408，P<0.001)負(fù)相關(guān)；入院時(shí)FeNO水平與住院時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。根據(jù)健康狀況鑒別報(bào)告患者的FeNO截點(diǎn)為18 ppb，敏感性89.7%，特異性88.9%。提示入院時(shí)FeNO水平有可能預(yù)測(cè)AECOPD患者的總體治療反應(yīng)，包括患者主觀健康狀況的緩解以及肺功能的改善。

6 FeNO與COPD患者的預(yù)后

Liu等[25]研究在穩(wěn)定期COPD患者中進(jìn)行，與高FeNO組(≥25ppb，n=167)相比,低FeNO組(<25 ppb，n=223)在過去12個(gè)月中有更多的急性加重(P<0.05)，但這一現(xiàn)象與血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)無關(guān)；并且高FeNO水平與過去12個(gè)月較低的中、重度加重相關(guān)[RR：0.541(95%CI：0.319～0.917)，P=0.023]。但另有多項(xiàng)研究卻得出了不同的結(jié)論。Alcazar等[32]進(jìn)行的研究納入226例穩(wěn)定期COPD患者，檢測(cè)FeNO值，并在6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪；在3次檢測(cè)中，F(xiàn)eNO<20 ppb出現(xiàn)的情況為：44.2%的患者3次，29.6%的患者在第1次，26.1%的患者在第2次或3次；隨訪期間，這3組患者急性加重的發(fā)生率逐漸升高(分別為0.67、0.91和1.42，P<0.001)，校正后，后一組急性加重的危險(xiǎn)比更高[1.579(95% CI：1.049～2.378)，P=0.029]，并且發(fā)生首次中度和重度急性加重的時(shí)間更短，提示持續(xù)的FeNO水平≥20 ppb的穩(wěn)定期COPD患者發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。因此，F(xiàn)eNO水平對(duì)預(yù)測(cè)患者急性加重情況，以及是否與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)還需要更多的研究證實(shí)。在日本COPD患者中進(jìn)行的一項(xiàng)為期3年的前瞻性觀察性研究顯示，與低水平患者相比，F(xiàn)eNO高水平的患者表現(xiàn)出哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的特征，高FeNO水平與更糟糕的結(jié)局(惡化、住院、全因和疾病特異性死亡率)無關(guān)[33]。提示基線FeNO水平與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)，但它并不是穩(wěn)定期COPD患者未來病情加重或預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，F(xiàn)eNO在COPD患者的氣道炎癥評(píng)估中有一定的作用，在部分COPD患者中表現(xiàn)為升高；FeNO主要反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，但FeNO與嗜酸性粒細(xì)胞之間的相關(guān)性在不同COPD患者的研究中未達(dá)成一致的結(jié)論，考慮與COPD患者中僅有部分表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞炎癥有關(guān)；在評(píng)估患者FeNO水平時(shí)需要考慮吸煙史、哮喘病史、吸入性糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑的治療等多種因素的影響，其水平的高低能否用來判斷患者的病情嚴(yán)重程度及肺功能的嚴(yán)重程度存在不同觀念；其能否作為鑒別COPD和哮喘的檢測(cè)指標(biāo)，以及能否用來預(yù)測(cè)COPD患者的急性加重等方面，均存在一定爭(zhēng)議，需要進(jìn)行大量的臨床研究進(jìn)一步明確，因此FeNO檢測(cè)在COPD患者中的臨床應(yīng)用還存在很多局限性。