乳腺幼年性纖維腺瘤臨床病理分析

魏勝男 蘇雅潔 李文帥

乳腺纖維腺瘤是一種乳腺最常見的良性雙相分化的腫瘤，起源于終末導(dǎo)管周圍的小葉內(nèi)間質(zhì)內(nèi)的纖維母細胞，腺體與間質(zhì)之間協(xié)調(diào)有序，80%生長停滯，15%可逐漸消退，僅有5%～10%會出現(xiàn)快速生長[1]。當纖維腺瘤大于5 cm或重量超過500 g時，稱為巨大纖維腺瘤（giant fibroadenoma，GF）[2-3]。幼年性纖維腺瘤（juvenile fibroadenoma，JF）是纖維腺瘤的一種罕見變異型，主要發(fā)生于青春期女性，其迅速增大的生物學(xué)行為特征極易引起患者的心理恐慌及臨床誤診。本文回顧性收集了5例JF病例，并結(jié)合相關(guān)文獻對其臨床特點及組織病理學(xué)特點進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析北京市順義區(qū)婦幼保健院2020年8月-2021年7月確診為乳腺JF的5例病例的臨床資料。納入標準：均在本院進行過穿刺活檢且手術(shù)均在本院進行；均經(jīng)本院病理科診斷證實病理結(jié)果；臨床資料完整，隨診可靠。排除標準：無法追蹤明確術(shù)后病理結(jié)果；失訪患者。5例患者均為青春期女性，年齡12～16歲，平均（13.2±1.6）歲；均以發(fā)現(xiàn)乳腺進行性增大腫塊20 d～5個月就診；無發(fā)熱、皮膚紅腫、乳頭溢液、凹陷；3例JF患者均無疼痛，2例幼年性巨大纖維腺瘤（juvenile giant fibroadenoma，JGF）患者有疼痛，無明顯觸痛；3例JF患者及1例JGF患者為單側(cè)單發(fā)腫物，乳腺外觀無明顯異常，1例JGF患者為雙側(cè)多發(fā)腫物，一側(cè)乳腺外觀明顯變形，雙側(cè)乳腺不對稱，表面皮膚出現(xiàn)靜脈曲張，未見潰瘍。5例患者中腫瘤最小者行麥默通微創(chuàng)旋切術(shù)，其余4例經(jīng)粗針穿刺明確診斷后，均進行了完整的腫瘤切除術(shù)，隨訪至今均無復(fù)發(fā)。

1.2 方法

所有患者均經(jīng)過彩色多普勒超聲檢查，超聲診斷均由兩名以上經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師來完成。所有標本均進行巨檢，均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，取材，石蠟包埋切片、制片，蘇木精-伊紅（HE）染色，HE染色后，光鏡下觀察所有標本組織病理學(xué)特征，所有病例標本均由兩名以上經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師診斷。采用EnVison兩步法對1例JGF標本進行免疫組織化學(xué)檢測，選用的抗體有ER、PR、CK5/6、P63、CD34、Bcl-2、CD10、CD117、p53、Ki67，均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查

3例JF及1例JGF患者超聲檢查提示，一側(cè)乳腺內(nèi)可見一低回聲結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小依次為1.4 cm×1.0 cm×1.0 cm，2.0 cm×0.9 cm×1.7 cm，3.1 cm×1.8 cm×2.4 cm，5.8 cm×3.1 cm×5.0 cm，邊界尚清，形態(tài)不規(guī)則，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊可見血流信號，BI-RADS 3級。1例JGF患者超聲檢查提示，左側(cè)乳腺可見一低回聲包塊，大小17.5 cm×15 cm×4 cm，邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均，累及皮膚，內(nèi)部及周邊可見血流信號，BI-RADS 4C級，見圖1。左側(cè)腋下可見多發(fā)偏心狀淋巴結(jié)，最大 1.6 cm×0.5 cm，皮質(zhì)厚約 0.26 cm。右乳頭深方可見一低回聲結(jié)節(jié)，大小 2.9 cm×1.8 cm×2.2 cm，邊界尚清，形態(tài)欠規(guī)則，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊可見較豐富血流信號，BI-RADS 4A級。右側(cè)腋下未見明顯腫大淋巴結(jié)。

圖1 JGF左側(cè)乳腺超聲圖

2.2 巨檢

5例標本中，1例為麥默通微創(chuàng)旋切標本，其余皆為完整腫物切除標本。腫物切除標本均為邊界清晰的結(jié)節(jié)，表面似有包膜、完整。2例單發(fā)型JF結(jié)節(jié)大小分別為 1.4 cm×1.0 cm×1.0 cm，3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白灰黃，實性，質(zhì)中。1例單發(fā)型JGF結(jié)節(jié)大小為 5.3 cm×4.5×3.5 cm，切面灰白，質(zhì)中，較細膩，觸之有少許黏液，局灶可見裂隙。1例JGF多發(fā)型結(jié)節(jié)大小分別為2.5 cm×2.1 cm×1.7 cm，13 cm×9.5 cm×6.5 cm，切面灰白灰粉、散在灰褐區(qū)，實性，質(zhì)略韌，可見較多黏液，見圖2。

圖2 JGF腫物大體標本

2.3 組織病理學(xué)特征

5例標本組織病理學(xué)特點相似，低倍鏡下，腫瘤邊界清楚，腺體及間質(zhì)均明顯增生，管周型3例，混合型2例。3例JF腺體與間質(zhì)分布較均勻，見圖3。2例JGF部分區(qū)域腺體與間質(zhì)比例失調(diào)，部分區(qū)域可見良性葉狀腫瘤結(jié)構(gòu)形成，間質(zhì)細胞過度增生，并伴有輕度異型性，核分裂偶見（圖4）；部分區(qū)域腺體與間質(zhì)分布較均勻，高倍鏡下，腺上皮顯著增生，呈乳頭狀、微乳頭狀柱狀細胞，或網(wǎng)格狀增生，細胞伴有輕度異型性，胞漿豐富，細胞核重疊、核呈流水樣排列，染色質(zhì)凝縮；腺上皮亦可見呈實性增生，部分細胞可見明顯細胞多形性及輕-中度非典型性，細胞多呈圓形、卵圓形細胞；間質(zhì)細胞明顯增多，細胞呈短梭形，核分裂少見，部分可見輕度細胞異型性（圖5）。

圖3 JF（HE染色×100）

圖4 JGF病理1（HE染色×100）

圖5 JGF病理2（HE染色×100）

2.4 免疫組化

本組5例病例中，1例JGF標本進行了免疫組化檢測，腫瘤中腺上皮細胞ER、PR、CK5/6、P63均陽性，間質(zhì)細胞CD34陽性，Ki-67＜5%，Bcl-2弱陽性，CD10局灶陽性，CD117陰性，p53野生型。

3 討論

3.1 JF超聲特點

青少年的乳腺病變較為罕見，且大多數(shù)為良性病變，JF是青少年女性最常見的良性病變，僅占所有乳腺纖維腺瘤的0.5%～4%；青春期雌、孕激素水平的升高可能是該年齡患JF的原因。然而，確切機制仍不清楚[3-6]。JGF生長迅速，可導(dǎo)致乳腺腺體變形、壓力性壞死，表面皮膚出現(xiàn)靜脈淤血，甚至潰瘍形成[2]。本組報道的5例中，1例JGF臨床表現(xiàn)為一側(cè)乳腺外觀嚴重變形，雙側(cè)乳腺不對稱，表面皮膚出現(xiàn)靜脈曲張，未見潰瘍。乳腺超聲檢查被認為是青少年乳腺檢查最為有效的輔助診斷方法，可以避免對發(fā)育中的乳腺造成不必要的輻射，多表現(xiàn)為邊界清晰的低回聲或等回聲腫塊，伴后方回聲增強，彩色多普勒超聲提示豐富血流信號[7]。本研究中，3例JF及1例JGF患者超聲檢查均表現(xiàn)為邊界尚清的低回聲包塊，結(jié)節(jié)內(nèi)部及周邊可見血流信號，BI-RADS分級提示良性可能性大。1例JGF患者超聲檢查提示腫物邊界欠清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)部回聲不均，累及皮膚，內(nèi)部及周邊可見血流信號，BI-RADS分級提示惡性可能性大，這可能與腫物過大、迅速生長的生物學(xué)行為易主觀上加重醫(yī)師的判斷有關(guān)。

3.2 病理特點

JF多發(fā)生于單側(cè)乳腺，邊界清楚，可有假包膜。組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為間質(zhì)細胞豐富和腺上皮增生，管周型多于管內(nèi)型或混合型。腺體與間質(zhì)通常分布均勻，細胞外基質(zhì)通常由膠原組成，壞死及鈣化均不易見；導(dǎo)管或小葉常發(fā)生旺熾性普通型增生，可呈網(wǎng)格狀、乳頭狀、微乳頭狀，甚至實性結(jié)構(gòu)，細胞核重疊、流水樣排列，染色質(zhì)凝縮；間質(zhì)細胞呈雙極梭形細胞，伴或不伴有輕度異型性，核分裂象罕見。極少數(shù)病例可以出現(xiàn)間質(zhì)過生長，提示伴有葉狀腫瘤結(jié)構(gòu)形成[8]。本研究報道的3例JF均表現(xiàn)為腺體與間質(zhì)同步增生，但腺體仍表現(xiàn)為典型的普通型增生的形態(tài)，間質(zhì)細胞溫和，無明顯異型性，未見明確核分裂象，提示腫瘤生物學(xué)行為傾向良性病變。而2例JGF除了典型的JF鏡下特點外，均伴有葉狀結(jié)構(gòu)的形成，部分區(qū)域腺體與間質(zhì)增生比例失調(diào)，腺體出現(xiàn)了類似篩狀增生的網(wǎng)格狀增生，以及更多見于低級別導(dǎo)管原位癌的實性增生，間質(zhì)細胞也出現(xiàn)了輕度異型性及核分裂象，提示腫瘤生長活躍，并可能伴有良性葉狀腫瘤轉(zhuǎn)化的趨勢。

3.3 鑒別診斷

JF主要與下列疾病鑒別，（1）良性葉狀腫瘤：多發(fā)生于35～55歲女性，復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風險高；鏡下以管內(nèi)型生長方式多見，可見葉狀結(jié)構(gòu)，間質(zhì)細胞過度增生是其主體病變，異型性不明顯或伴有輕度異型性，核分裂少見；上皮下間質(zhì)豐富也是其特征性表現(xiàn)，JF通常不出現(xiàn)[9-10]。（2）普通型纖維腺瘤：多見于青年女性，平均年齡越30歲，多＜3 cm；鏡下以管內(nèi)型生長方式為主，通常腺上皮細胞及間質(zhì)細胞增生不明顯，間質(zhì)常見黏液樣特化的間質(zhì)。（3）青春期乳腺肥大：多發(fā)生于10～20歲女性，臨床常出現(xiàn)性早熟現(xiàn)象，單側(cè)乳腺彌漫性增大，無腫塊形成，皮膚表面可見曲張靜脈，亦可見破潰和感染；鏡下導(dǎo)管增生，分支少，缺乏正常小葉結(jié)構(gòu)，上皮可呈旺熾性增生伴輕度異型性，纖維及脂肪組織均過度增生[8]。（4）乳腺導(dǎo)管上皮非典型增生：病變＜2個導(dǎo)管，增生的腺上皮細胞呈單一性，可呈微乳頭狀、搭橋狀，細胞核漿比輕度增大，有或無核深染，間質(zhì)幾乎無增生；免疫組化染色大部分腺上皮細胞CK5/6、34βE12表達缺失，肌上皮細胞P63、CD10、calponin陽性。（5）乳腺低-中級別導(dǎo)管原位癌：≥2個導(dǎo)管上皮細胞呈單一性增生，可呈篩狀型、實性型、微乳頭型，細胞核大小一致，染色質(zhì)增粗，核仁不明顯，核分裂象偶見，可見壞死；免疫組化染色腺上皮細胞CK5/6、34βE12全部陰性，肌上皮細胞P63、CD10、calponin表達。

3.4 治療與預(yù)后

JF作為一種罕見的良性纖維腺瘤，其迅速生長的生物學(xué)行為卻類似于惡性腫瘤。少數(shù)絕經(jīng)前患者迅速增長的復(fù)發(fā)性纖維腺瘤可轉(zhuǎn)化為葉狀腫瘤。Alghamdi等[8]報道了一例局部伴有葉狀結(jié)構(gòu)的JGF，Soewoto等[10]學(xué)者近期也報道了一例復(fù)發(fā)性JGF向交界性葉狀腫瘤轉(zhuǎn)化的病例，手術(shù)切除腫物仍然是治療JF的首選方案。本研究中，2例JGF鏡下均伴有良性葉狀腫瘤結(jié)構(gòu)，提示腫瘤增生活躍，且腫瘤復(fù)發(fā)及惡變率提高，應(yīng)積極手術(shù)治療，并密切隨訪。腫瘤切除及后續(xù)乳房重建的原則包括保留正常的乳房實質(zhì)，調(diào)整雙側(cè)乳腺皮膚和乳頭乳暈復(fù)合體的對稱定位，并通過切除異常增生的乳腺避免醫(yī)源性失乳[11]。JF發(fā)病率低，其生物學(xué)特點易導(dǎo)致誤診，結(jié)合患者年齡、腫物大小、影像學(xué)檢查及穿刺組織病理學(xué)診斷，制定合理的治療方案，并加強術(shù)后隨訪，以改善患者的預(yù)后及生活質(zhì)量[4，12-13]。