多囊卵巢綜合征患者腹型肥胖、高雄、胰島素抵抗及脂代謝的相關(guān)性分析

陳 麗，郝麗娟

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401147）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種發(fā)生在育齡婦女的病因不明的、臨床表現(xiàn)存在異質(zhì)性的復(fù)雜綜合征[1]。目前，對于PCOS的診斷是采用排除性診斷，主要基于臨床或（和）血清雄激素過多、稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變以及可能伴發(fā)的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及高胰島素血癥等，但需要排除其他引起激素或雄激素過多的疾病。盡管PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，但在國際上有關(guān)PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，臨床高雄表現(xiàn)或（和）生化高雄均是其診斷標(biāo)準(zhǔn)的基本條件之一。其次，PCOS 也被認(rèn)為是一種代謝生殖綜合征，其中肥胖、IR 或高胰島素血癥、脂代謝紊亂是PCOS 的主要代謝性特征，高雄、肥胖與PCOS 的IR、脂代謝異常等密切相關(guān)。本研究擬對143 例PCOS 進(jìn)行回顧性對比分析，評價(jià)臨床高雄與生化高雄的一致性，分析肥胖、臨床高雄及生化高雄與IR 及脂代謝的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月-10 月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院收治的143 例PCOS 患者為研究對象，年齡15～36 歲，平均年齡（25.54±4.40）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照2003 年美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，具備以下3 條中的任意2 條即可診斷為PCOS：①無排卵或排卵不規(guī)則；②有雄激素水平升高的臨床（如多毛、痤瘡）或生物化學(xué)改變的依據(jù)；③卵巢增大，每側(cè)至少有直徑2～9 mm 的小卵泡12 個(gè)以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素的其他內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺疾病、柯興氏綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等；②糖尿病家族史；③近3 個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 人體學(xué)測量 測量研究對象的身高（height，H）、體 重（weight，W）、腰 圍（waist circumference，WC），并計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）[BMI=W（kg）/H2（m2）]。初診時(shí)由同一人采用同樣工具測量。在測量時(shí)，受試者脫鞋、只穿輕薄的衣服，排空大小便。稱量體重用電子稱，讀數(shù)精確到100 g。測量身高應(yīng)赤足，讀數(shù)精確到0.5 cm。腰圍測量位置在水平位髂前上嵴和第12 肋下緣連線的中點(diǎn)。將測量尺緊貼軟組織，在正常呼氣末測量，測量值精確到0.1 cm。參照《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)—成人體重判定》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS/T428-2013），即女性WC≥85 cm 定義為腹型肥胖，并根據(jù)結(jié)果分為腹型肥胖組和非腹型肥胖組；WHO 亞太地區(qū)人群肥胖標(biāo)準(zhǔn)，BMI≥25 kg/m2定義為整體肥胖，并根據(jù)結(jié)果分為整體肥胖組和非整體肥胖組。

1.2.2 生化檢測 患者在月經(jīng)周期的早卵泡期（月經(jīng)第3～5 天，月經(jīng)不規(guī)律者在B 超檢查未見優(yōu)勢卵泡時(shí)）抽肘靜脈血，先禁食8～12 h 以上，休息30 min抽空腹血。檢測指標(biāo)包括①空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）；②血性激素：雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、總睪酮（testosterone，T）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、泌乳素（prolactin，PRL）；③血脂：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）；④甲狀腺功能：促甲狀腺激素（thyrotropin，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）；⑤早上8 點(diǎn)和下午4 點(diǎn)時(shí)的皮質(zhì)醇PTC（8/16），以上指標(biāo)均在我院檢驗(yàn)科檢測。高雄評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：有以下任一高雄表現(xiàn)或高雄激素血癥則為高雄，其中臨床高雄：痤瘡（復(fù)發(fā)性痤瘡，常位于額頭、雙頰、鼻及下頜、背部等位）；多毛體征（常位于身體中線部位如上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線、背上部等激素相關(guān)部位中任一部位出現(xiàn)粗硬長毛；根據(jù)改良式Ferriman-Gallway（mF-G）評分標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算多毛評分，根據(jù)我國漢族人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示以mF-G≥5 分為多毛診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并根據(jù)其結(jié)果分為臨床高雄組和非臨床高雄組。而生化高雄（高雄激素血癥）：血清總睪酮＞0.7 ng/ml 者即為生化高雄（本檢驗(yàn)科數(shù)據(jù)），并根據(jù)其結(jié)果分為生化高雄組和非生化高雄組。

1.3 觀察指標(biāo) 分析不同標(biāo)準(zhǔn)下的肥胖率及高雄率情況，肥胖與高雄、IR 及脂代謝的關(guān)系，高雄與肥胖、IR 及血脂指標(biāo)的關(guān)系。IR：采用穩(wěn)態(tài)模型指數(shù)（HOMA-IR）評估IR[3，4]。HOMA-IR=FINS（mIU/L）×FPG（mmol/L）/22.5（以HOMA-IR≥2.77 定義為IR）。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同標(biāo)準(zhǔn)下的肥胖率及高雄率情況 納入的143例PCOS 患者中，整體肥胖率（BMI≥25 kg/m2）為31.47%（45/143），腹型肥胖率（WC ≥85 cm）為48.25%（69/143），總IR 率（HOMA-IR≥2.77）為58.74%（84/143），總高雄率為85.31%（122/143），其中臨床高雄（有痤瘡或/和多毛癥）率為80.42%（115/143），生化高雄率為（T＞0.7 ng/ml）40.56%（58/143）；在臨床高雄中有多毛癥患者（mF-G≥5 分）占70.43%（81/115）。多毛癥mF-G 評分與T 進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，其Kappa 值為0.284，說明mF-G 評分與T有一致性。

2.2 肥胖與高雄、IR 及脂代謝的關(guān)系

2.2.1 不同肥胖標(biāo)準(zhǔn)下HOMA-IR、高雄指標(biāo)及代謝指標(biāo)比較 腹型肥胖組與非腹型肥胖組T、TC、TG、HDL-C、HOMA-IR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組mF-G 評分、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1；整體肥胖組與非整體肥胖組TC、TG、HDL-C、HOMA-IR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組T、mF-G 評分、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 腹型肥胖組與非腹型肥胖組高雄指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

表1 腹型肥胖組與非腹型肥胖組高雄指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

表2 整體肥胖組與非整體肥胖組高雄指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

表2 整體肥胖組與非整體肥胖組高雄指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

2.2.2 肥胖與HOMA-IR 及脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性WC 和BMI 與HOMA-IR、TC、TG呈正相關(guān)，與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；二者均與LDL-C 無相關(guān)性（P＞0.05），見表3。

表3 肥胖與HOMA-IR 及脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 高雄與肥胖、IR 及血脂指標(biāo)的相關(guān)性

2.3.1 不同高雄標(biāo)準(zhǔn)下肥胖指標(biāo)、HOMA-IR 及脂代謝指標(biāo)比較 臨床高雄組與非臨床高雄組及生化高雄組與非生化高雄組肥胖指標(biāo)、HOMA-IR 及脂代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4、表5。

表4 生化高雄組與非生化高雄組肥胖指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

表4 生化高雄組與非生化高雄組肥胖指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

表5 臨床高雄組與非臨床高雄組肥胖指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

表5 臨床高雄組與非臨床高雄組肥胖指標(biāo)、代謝指標(biāo)及HOMA-IR 比較（±s）

2.3.2 多因素回歸分析高雄與BMI、WC、HOMA-IR及血脂指標(biāo)的相關(guān)性 分別將生化高雄指標(biāo)（T）與臨床高雄指標(biāo)（mF-G 評分）與肥胖指標(biāo)（WC、BMI）、IR 指標(biāo)（HOMA-IR）及血脂相關(guān)指標(biāo)（TC、TG、LDL、HDL）進(jìn)行Logistic 多因素分析，結(jié)果顯示不論是否存在肥胖或是IR 均與生化高雄和臨床高雄無相關(guān)性；血脂相關(guān)指標(biāo)亦與高雄無明顯相關(guān)性，見表6。

表6 高雄與BMI、WC、HOMA-IR 及血脂指標(biāo)的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

PCOS 是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的一種內(nèi)分泌性疾病，其主要臨床特征包括高雄、IR、肥胖及代謝綜合征（metabolic syndrome，MS），嚴(yán)重影響育齡期女性的身體及心理健康。其中，肥胖、臨床高雄、痤瘡、多毛等嚴(yán)重影響患者的外貌美觀，給PCOS 患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)；而生化高雄（高雄激素血癥）、IR 也是引起排卵障礙和代謝異常的直接原因[5]，影響患者的生理健康。

肥胖是PCOS 的主要臨床表現(xiàn)之一，更是促使發(fā)生IR、MS 發(fā)生的關(guān)鍵因素[6]。目前對于肥胖的評判標(biāo)準(zhǔn)不一，臨床上一般采用BMI 作為評價(jià)整體肥胖指標(biāo)。但大多研究已證明，腹型肥胖與PCOS 及代謝障礙等的相關(guān)性更強(qiáng)[7]。判定腹型肥胖的金標(biāo)準(zhǔn)主要是通過影像學(xué)測定內(nèi)臟脂肪面積（visceral adipose fat area，VAA）[8]，而前期研究已證實(shí)[9]，WC 在衡量腹型肥胖中更經(jīng)濟(jì)簡單。故本研究采用WC 作為腹型肥胖的判定指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)143 例PCOS 患者中整體肥胖率為31.47%，而腹型肥胖率為48.25%，可見PCOS 患者主要表現(xiàn)為腹型肥胖。IR 是PCOS中最常見的糖代謝紊亂，有50%～80%的PCOS 存在IR[10]。本研究中總IR 率為58.74%，與既往研究報(bào)道一致[10]，且WC 作為肥胖判斷標(biāo)準(zhǔn)，腹型肥胖組的IR 發(fā)生率更高。本研究通過對BMI 及WC 與HOMA-IR、血脂相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析得出，BMI、WC 均與HOMA-IR 及HDL-C、TC 及TG 有相關(guān)性（P＜0.05），且WC 與HOMA-IR、TC 及HDL-C的相關(guān)系數(shù)越高，可見WC 與IR 及脂代謝異常相關(guān)性更強(qiáng)，這同樣支持腹型肥胖是PCOS IR 及脂代謝障礙的重要危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)。因此，WC 可作為臨床上簡單易行的評價(jià)腹型肥胖的指標(biāo)，能更好的篩查出某些以腹部脂肪堆積為主而整體肥胖不明顯的腹型肥胖患者，以便及早的進(jìn)行生活方式干預(yù)及改善糖脂代謝紊亂。

高雄是PCOS 的另一主要臨床特征之一，約50%以上的PCOS 可合并高雄。本研究中總高雄率為85.31%（122/143），與既往報(bào)道相符[11]。PCOS 高雄可分為臨床高雄和生化高雄，兩者可同時(shí)存在、互相影響，亦可單獨(dú)存在。本研究結(jié)果顯示，80.42%的PCOS 患者存在臨床高雄（有痤瘡或/和多毛癥），而有生化高雄者卻只有40.56%。由以上數(shù)據(jù)可以看出，不是所有的PCOS 患者都同時(shí)存在臨床高雄和生化高雄。對于生化高雄（高雄激素血癥）的診斷主要通過檢驗(yàn)患者血清雄激素水平來評估，由于受檢驗(yàn)人群及檢測方法不同的影響，至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2018 年的PCOS 國際循證指南[12]推薦，游離睪酮是評價(jià)高雄激素血癥的最敏感指標(biāo)，由于測定游離睪酮在臨床上實(shí)行較難，臨床上一般采用總睪酮（T）、游離睪酮指數(shù)或者性激素結(jié)合球蛋白來大致判定生化高雄，且游離睪酮指數(shù)較T 更為準(zhǔn)確。因本研究系回顧性分析，對游離睪酮指數(shù)及性激素結(jié)合球蛋白這兩項(xiàng)指標(biāo)存在數(shù)據(jù)收集缺陷，故本文采用T 作為生化高雄的評價(jià)指標(biāo)存在一定不足，需要進(jìn)一步更全面的數(shù)據(jù)分析加以補(bǔ)充。其次，臨床上以多毛、痤瘡及脫發(fā)作為臨床高雄的評價(jià)指標(biāo)，存在一定主觀性。目前國際上通常采用mF-G 評分作為多毛評分標(biāo)準(zhǔn)，為較好的量化指標(biāo)，但評分結(jié)果因種族的不同而仍有差異。Zhao X 等[2]對2988 例患者進(jìn)行橫斷面研究，建議mF-G 評分≥5 分作為診斷多毛癥的臨界值。而痤瘡及高雄激素性脫發(fā)作為臨床高雄判定指標(biāo)尚缺乏大量臨床研究，還需排除其他雄激素過多的疾病，且受主觀因素影響較大[13]。故本研究主要采用多毛指標(biāo)mF-G 評分作為臨床高雄的評判標(biāo)準(zhǔn)。在鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)、AES 標(biāo)準(zhǔn)、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的NIH 標(biāo)準(zhǔn)[14]及我國PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)中，臨床高雄和生化高雄兩者在診斷PCOS 時(shí)具有同等效力。本研究將mF-G 評分與T 進(jìn)行一致性分析得出，兩者雖具有一致性，但一致性較差，這可能是由于總T 并非是生化高雄的準(zhǔn)確判定指標(biāo)，而單純以mF-G 評分作為臨床高雄指標(biāo)亦存在選擇偏移，故需下一步的大樣本前瞻性研究以及測定更準(zhǔn)確的生化高雄指標(biāo)來加以證實(shí)。

此外，高雄作為PCOS 的重要臨床特征之一，與IR 及脂代謝紊亂相互影響，互為因果。根據(jù)我國2011 年制定的PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將PCOS 分為經(jīng)典型PCOS 和無高雄型PCOS[15]，經(jīng)典型PCOS 必須同時(shí)合并排卵障礙和高雄（臨床高雄或生化高雄）。有研究顯示[16]，不論是否存在高雄，均可能發(fā)生IR及肥胖，且合并高雄者的發(fā)病率最高。而本研究采用臨床高雄（主要是多毛癥）及生化高雄（高雄激素血癥） 各自進(jìn)行分組，較非高雄患者而言，其HOMA-IR 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），即使沒有臨床高雄或生化高雄，仍有IR 的發(fā)生。其次，生化高雄指標(biāo)（T）與臨床高雄指標(biāo)（mF-G 評分）分別與WC、BMI、HOMA-IR 及血脂指標(biāo)進(jìn)行多因素分析得出，不論是否存在肥胖或是IR 均與生化高雄和臨床高雄無相關(guān)性；血脂相關(guān)指標(biāo)亦與高雄無明顯相關(guān)性，說明這些因素并不是促成POCS 患者高雄的危險(xiǎn)因素，這可能是由于本研究檢測的總T 并非評價(jià)高雄激素血癥的敏感指標(biāo)以及臨床高雄的評估主觀性太強(qiáng)所致。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟流行病預(yù)防工作組聯(lián)合過渡聲明（JIS）標(biāo)準(zhǔn)[17]，符合其中至少3項(xiàng)（WC≥80 cm、FPG＞5.6 mmol/L、TG≥1.7 mmol/L、HDL＜1.29 mmol/L）是MS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有研究指出[18]，PCOS 患者是MS 的高發(fā)人群，其發(fā)生率是正常人的2 倍。脂代謝異?？赡苁荘COS 患者最常見的代謝紊亂，主要表現(xiàn)為TG、LDL-C 的升高及HDL-C 的降低，有IR 的PCOS 患者脂代謝異常更嚴(yán)重[19]。由于人種、生活環(huán)境及方式的不同，PCOS 患者脂代謝異常的發(fā)病率報(bào)道不一。張鳳等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的脂質(zhì)代謝異常發(fā)生率高達(dá)48.3%；Peigné M等[21]研究結(jié)果顯示，PCOS 伴IR 患者中65%～81%存在脂代謝紊亂。本研究中肥胖組較非肥胖組的TG、TC 均較高，HDL-C 更低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示W(wǎng)C 增加、HDL-C 降低是評估PCOS 患者代謝異常最主要的兩項(xiàng)指標(biāo)。

綜上所述，腹型肥胖是IR、脂代謝異常及高雄的主要危險(xiǎn)因素，合并腹型肥胖的PCOS 患者更易發(fā)生代謝異常。臨床高雄及生化高雄均具有同等診斷價(jià)值，無論患者是否存在高雄，均要重視IR 及脂代謝紊亂的診治，以提高對PCOS 患者的治療效果。