化療聯(lián)合帕博利珠單抗對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的影響

柯彩屏 林華明 陸小玲

肺癌是一種十分常見的惡性腫瘤疾病，是導(dǎo)致死亡的最常見疾病因素，臨床中具有較高的發(fā)病率，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生率約占原發(fā)性肺惡性腫瘤的80%[1]。臨床中醫(yī)生多采取腫瘤完全切除的方式進行治療，雖然能夠有效地提升患者的生存率，然而仍然有30%的Ⅰ期患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況[2]。對于局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，容易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移情況，手術(shù)后需要進行化療治療來消滅癌細(xì)胞。晚期非小細(xì)胞肺癌化療是主要治療手段之一，但是由于在化療過程中機體同時也會遭受損害，副作用較大[3]。因此，免疫治療成為可供醫(yī)生選擇的另一種治療方案。新型pd-1抑制劑帕博利珠單抗可以激活T細(xì)胞及宿主的免疫系統(tǒng)，有效識別并消除癌細(xì)胞，同時提升患者的機體免疫力，具有良好治療效果[4-6]。本研究將對晚期非小細(xì)胞肺癌患者采取化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療的效果進行分析討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年1月60例茂名市人民醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理診斷為肺癌，為晚期非小細(xì)胞肺癌；未接受過相關(guān)的抗腫瘤治療；具有可測量或可評價的腫瘤病灶；任意PD-L1表達狀態(tài)；EGFR、ALK基因野生型；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分≤1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的藥物過敏史；合并自身免疫性疾病或間質(zhì)性肺炎；合并其他惡性腫瘤；嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟疾病，血液系統(tǒng)疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；有認(rèn)知功能障礙、存在精神異常；未按規(guī)定用藥，不愿配合隨訪。采用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和研究組，各30例。對照組中男女分別為20、10例；年齡52～72歲，平均（62.5±0.9）歲；其中Ⅲb期11例，Ⅳ期19例。研究組中男女分布為21、9例；年齡52～73歲，平均（62.9±0.7）歲；其中Ⅲb期12例，Ⅳ期18例。兩組年齡、性別等基本資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)開展，患者對本次研究知情同意且自愿參與。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)化療，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030561）75 mg/m2d1+順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358）25 mg/m2d1～3靜脈滴注治療，每3周為1個療程，每個治療周期監(jiān)測患者藥物不良反應(yīng)，6個療程后，在患者毒性可耐受的情況下，給予多西他賽75 mg/m2d1 ，每3周一次單藥維持治療。研究組給予化療聯(lián)合帕博利珠單抗[MSDIreland（Carlow），注冊證號S20180019]治療，常規(guī)化療方式與對照組相同；每個治療周期的第1天將200 mg的帕博利珠單抗與100 ml的氯化鈉注射液進行混合，采取靜脈滴注方式，每次持續(xù)滴注至少30 min，每3周為1個療程，4個療程后予帕博利珠單抗200 mg每3周一次維持治療，每治療2個周期評估效果及毒副反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）免疫功能：比較兩組治療前后免疫功能指標(biāo)， 包 括 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。（2） 生活質(zhì)量：比較兩組治療前后生活質(zhì)量，采用肺癌患者生活量表（FACT-L）和健康狀況調(diào)查簡表（SF-36）進行生活質(zhì)量評估。FACT-L的評估內(nèi)容包括生理、功能、情感、社會家庭、醫(yī)患關(guān)系及附加狀況6方面，總分為220分，分值越高，表明生活質(zhì)量越好[7]。SF-36量表包含生理機能、生理職能、軀體疼痛、精力、一般健康狀況、情感職能、社會功能、精神健康等方面，粗分換算為100分標(biāo)準(zhǔn)分，得分與生活質(zhì)量正相關(guān)[8]。（3）臨床療效：比較兩組治療后臨床效果，具體評價標(biāo)準(zhǔn)，CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)（包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)）直徑減少至＜10 mm；PR：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；SD：靶病灶減小的程度沒達到PR水平，介于PR與PD兩者之間；PD：所有測量靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%，出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進展?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù) ×100%。（4）無進展生存期（PFS）：PFS為自患者應(yīng)用化療或化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療方案第1天至第1次發(fā)生疾病進展或任何原因死亡的時間。治療后每個月隨訪1次，中位PFS又稱半數(shù)無進展生存期，表示恰好有50%的患者未出現(xiàn)疾病進展的時間。（5）治療期間不良反應(yīng)：包括白細(xì)胞減少、血小板降低、惡心嘔吐、皮疹、甲狀腺功能異常及肝肺功能異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組免疫功能比較

治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組免疫功能比較（±s）

表1 兩組免疫功能比較（±s）

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 66.15±3.46 65.31±2.14 37.01±3.49 34.26±2.34 25.91±3.21 25.41±1.71 1.19±0.23 1.12±0.24研究組（n=30） 66.83±5.24 70.23±3.12 37.26±2.58 41.04±2.03 26.42±4.16 23.12±0.98 1.11±0.42 1.43±0.26 t值 0.596 7.123 0.316 11.988 0.532 6.364 0.915 4.799 P值 0.554 0.000 0.754 0.000 0.597 0.000 0.364 0.000

2.2 兩組生活質(zhì)量比較

治療前兩組FACT-L、SF-36評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組FACT-L、SF-36評分升高。治療后研究組FACT-L、SF-36評分均明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

表2 兩組生活質(zhì)量比較[分，（±s）]

組別 FACT-L評分SF-36評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 121.98±13.86 147.15±14.85 75.11±9.49 79.14±5.82研究組（n=30） 123.79±14.21 178.84±16.83 75.46±9.96 89.26±2.97 t值 0.499 7.733 0.139 7.529 P值 0.619 0.000 0.890 0.000

2.3 兩組臨床療效比較及中位PFS

對照組中位PFS為5.2個月，研究組中位PFS為9個月，治療后研究組客觀緩解率為76.67%，明顯高于對照組的50.00%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

研究組白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），兩組血小板減少、惡心嘔吐、皮疹、肝肺功能異常、甲狀腺功能異常發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

非小細(xì)胞肺癌在當(dāng)前全世界范圍內(nèi)屬于發(fā)病率最高的癌癥，由于早期患者臨床表現(xiàn)通常是無明顯癥狀，造成病情拖延發(fā)展，最終確診時已達晚期，讓患者錯過早期的最佳治療時機[9]。而晚期患者即使通過手術(shù)治療，預(yù)后效果也不理想。目前臨床上療效比較好的是采用鉑劑化療的方式來幫助患者清除癌細(xì)胞，延長患者的生存周期。但是化療的過程通常會給患者的消化系統(tǒng)和肝、腎等器官造成一定的副作用，長期的化療過程也對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響[10-11]。近年來通過調(diào)動激活機體免疫系統(tǒng)的免疫療法成為治療癌癥的一種新方案，該方案目前已取得突破性的進展。細(xì)胞免疫是抗腫瘤免疫反應(yīng)的主要免疫方式，而T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫的核心[12]。多項研究表明，帕博利珠單抗在抗腫瘤機制中能起到協(xié)同作用，可以通過激活T細(xì)胞的方式來激活人體免疫系統(tǒng)，協(xié)助免疫系統(tǒng)消除腫瘤細(xì)胞[13-14]。CD3是存在于T淋巴細(xì)胞表面的特有分子標(biāo)志，T淋巴細(xì)胞可以細(xì)分為CD4+T和CD8+T細(xì)胞，而CD4+T在抗腫瘤免疫中具有核心作用，促進機體產(chǎn)生抗體；CD8+T具有抑制細(xì)胞免疫的作用，因此CD8+T細(xì)胞的增長會抑制機體免疫功能；CD4+/CD8+比值的下降會削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的清除能力，抑制機體免疫系統(tǒng)。本研究結(jié)果顯示，在使用化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療4個療程后研究組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。表明帕博利珠單抗能促進機體激活免疫系統(tǒng)，增加機體抗腫瘤能力。治療后，兩組FACT-L、SF-36評分升高，研究組治療后FACT-L、SF-36評分均明顯高于對照組（P＜0.05），表明化療聯(lián)合帕博利珠單抗對患者生活質(zhì)量具有改善作用。治療后研究組客觀緩解率為76.67%，明顯高于對照組的50.00%（P＜0.05）。研究組中位PFS為9個月，對照組中位PFS為5.2個月。研究組白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），說明研究組的骨髓抑制的概率比對照組低。通過化療聯(lián)合帕博利珠單抗治療，部分患者會血小板減少、出現(xiàn)惡心嘔吐、皮疹、甲狀腺功能異常、肝肺功能異常的情況，但其發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且未出現(xiàn)其他不適。

綜上所述，化療聯(lián)合帕博利珠單抗在改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫系統(tǒng)方面具有積極作用，同時也提升了患者的生活質(zhì)量，延長患者PFS，值得臨床推廣。