替卡松與布地奈德治療慢阻肺的臨床效果及致肺炎風(fēng)險(xiǎn)對(duì)比*

顏小艷 徐亮 彭世秀

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）又稱慢阻肺，是臨床常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，主要特征為進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限。據(jù)報(bào)道，全球范圍內(nèi)COPD的患者數(shù)超過2.8億，且發(fā)病率、死亡率均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，給患者生活質(zhì)量及社會(huì)環(huán)境帶來了極大的不良影響[1]。在臨床治療方面，吸入性皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）是治療COPD的理想藥物，可快速作用于炎癥部位，抑制與慢阻肺相關(guān)的炎癥細(xì)胞釋放介質(zhì)，改善患者臨床癥狀[2-3]。需要指出的是，長期應(yīng)用ICS治療可能會(huì)增加肺炎、分歧桿菌感染、骨折等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此在實(shí)際治療中如何選擇ICS藥物種類對(duì)患者用藥安全性至關(guān)重要[4]。另一方面，長效β2受體激動(dòng)劑具有較強(qiáng)的脂溶性，可特異性選擇β2受體，有助于舒張支氣管平滑肌，在治療COPD方面展現(xiàn)了良好的臨床優(yōu)勢(shì)。替卡松、布地奈德作為治療COPD的常用藥物，都含有長效ICS和β2受體激動(dòng)劑，但目前關(guān)于二者治療COPD的臨床效果及安全性對(duì)比研究較少。為此，本研究選取了2019年1月-2020年2月廣漢市人民醫(yī)院收治的200例COPD患者為研究對(duì)象，分析了替卡松與布地奈德治療COPD的實(shí)際效果及致肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)將研究結(jié)果匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2020年1月本院收治的200例COPD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合文獻(xiàn)[5]2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)對(duì)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥40歲；（3）近1年內(nèi)≥2次急性加重或≥1次住院的患者；（4）臨床資料齊全；（5）依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神病或嚴(yán)重意識(shí)障礙癥；（2）對(duì)本研究用藥過敏；（3）惡性腫瘤；（4）肝、腎、心功能嚴(yán)重不全；（5）合并全身性急、慢性感染；（6）患有哮喘、鼻炎、支氣管擴(kuò)張等呼吸系統(tǒng)疾病；（7）近期或正在參與其他臨床試驗(yàn)研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為替卡松組（n=100）和布地奈德組（n=100）。替卡松組男64例，女36例；年齡45～75歲，平均（67.43±5.19）歲；病程2～13年，平均（6.71±3.32）年。布地奈德組男61例，女39例；年齡48～77歲，平均（68.13±5.31）歲；病程2～14年，平均（6.89±3.46）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料經(jīng)SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均給予止咳、祛痰、速效β2受體激動(dòng)劑等常規(guī)對(duì)癥治療和基礎(chǔ)護(hù)理。在此基礎(chǔ)上，替卡松組患者給予沙美特羅替卡松（商品名：舒利迭，生產(chǎn)廠家：Glaxo Wellcome Productin，注冊(cè)證號(hào)H20150325）治療，用藥方案為：經(jīng)由準(zhǔn)納器吸入治療，50 μg/500 μg，1吸/次，每12小時(shí)給藥一次。布地奈德組患者給予福莫特羅布地奈德（商品名：信必可都保，生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，注冊(cè)證號(hào)20090773）治療，用藥方案為：經(jīng)由準(zhǔn)納器吸入治療，4.5 μg/320 μg，1吸 /次，2次 /d。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月，治療期間定期進(jìn)行門診隨訪，觀察臨床癥狀改善情況和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，并適當(dāng)調(diào)整用藥劑量和頻次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組臨床療效，以顯效、有效、無效判定。治療后，患者臨床癥狀、體征基本消失或改善明顯，與治療前比較癥狀積分減少率超過70%，且痰培養(yǎng)為陰性，判定為顯效；治療后，患者臨床癥狀、體征有所改善，與治療前比較癥狀積分減少率為30%～69%，且痰培養(yǎng)為陰性，判定為有效；治療后未達(dá)到顯效、有效的標(biāo)準(zhǔn)，判定為無效[6]。治療有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者治療前后癥狀改善情況：①采用臨床癥狀評(píng)分系統(tǒng)從咳嗽、痰液量、肺部啰音、氣促四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，每個(gè)方面計(jì)0～3分，評(píng)估得分越低，說明患者癥狀改善越明顯，病情越輕[7]。②采用英國醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(huì)呼吸困難量表（MRC）評(píng)估兩組患者呼吸困難程度，根據(jù)患者呼吸困難表現(xiàn)計(jì)0～4分，0分為無呼吸困難表現(xiàn)，4分表示呼吸困難明顯，評(píng)估得分越高說明患者呼吸困難越嚴(yán)重[8]。③采用6 min步行距離（6MWT）評(píng)估兩組患者運(yùn)動(dòng)耐力，選擇呼吸內(nèi)科住院部一條走廊為測(cè)試場(chǎng)地，囑咐患者來回行走，期間可適當(dāng)休息，休息結(jié)束后繼續(xù)行走，記錄6 min內(nèi)的步行距離。（3）比較兩組治療前后肺功能指標(biāo)。采用肺功能儀檢測(cè)兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)，主要包括第1秒最大呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及一秒率（FEV1/FVC）。（4）治療期間記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，主要包括心悸、聲嘶、口咽部念珠菌感染、口干等。（5）治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪兩組1年，隨訪方式包括門診隨訪、電話隨訪、上面隨訪，記錄兩組隨訪期間急性加重的發(fā)作次數(shù)和肺炎發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

替卡松組治療總有效率為93.0%，略低于布地奈德組的95.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組隨訪期間急性加重的發(fā)作次數(shù)和肺炎發(fā)生情況比較

治療后繼續(xù)隨訪1年時(shí)間，兩組患者急性加重次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；布地奈德組肺炎發(fā)生率2.0%，替卡松組為11.0%，布地奈德組低于替卡松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組隨訪期間急性加重的發(fā)作次數(shù)和肺炎發(fā)生情況比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)價(jià)指標(biāo)比較

治療6個(gè)月后，兩組臨床癥狀評(píng)分、MRC評(píng)分均低于治療前，6MWT長于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組治療后臨床癥狀評(píng)分、MRC評(píng)分、6MWT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)價(jià)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)價(jià)指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 臨床癥狀評(píng)分（分）MRC評(píng)分（分）6MWT（m）治療前 治療6個(gè)月后 治療前 治療6個(gè)月后 治療前 治療6個(gè)月后替卡松組（n=100） 7.85±2.90 4.15±1.17* 3.13±1.02 1.62±0.55* 211.36±38.21 287.89±41.32*布地奈德組（n=100） 7.93±2.82 3.99±1.25* 3.19±0.97 1.56±0.64* 209.71±40.36 290.42±43.87*t值 0.198 0.935 0.426 0.711 0.297 0.420 P值 0.843 0.351 0.670 0.478 0.767 0.675

2.4 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

治療前，兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 但 兩 組 FEV1、FVC、FEV1/FVC比 較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

組別 FEV1（L）FVC（L）FEV1/FVC（%）治療前 治療6個(gè)月后 治療前 治療6個(gè)月后 治療前 治療6個(gè)月后替卡松組（n=100） 1.22±0.34 1.71±0.52 2.15±0.48 2.87±0.71 56.74±6.01 59.58±8.30布地奈德組（n=100） 1.19±0.36 1.74±0.55 2.17±0.53 2.92±0.74 55.84±5.76 59.59±7.87 t值 0.606 0.396 0.279 0.488 1.080 0.010 P值 0.545 0.692 0.780 0.626 0.281 0.993

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

替卡松組治療期間口咽部念珠菌感染的發(fā)生率（9.0%）高于布地奈德組（1.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

COPD患者在臨床上主要表現(xiàn)出咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，并且受不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展氣流受限的影響，患者肺功能會(huì)隨著時(shí)間的推移逐漸下降，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者勞動(dòng)力喪失。COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，諸多學(xué)者普遍認(rèn)為該疾病是以氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥為特征的炎癥反應(yīng)性疾病。有研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放的IL-8、IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)可破壞肺結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步促進(jìn)中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，破壞肺實(shí)質(zhì)[9]。也有學(xué)者指出，TNF-α是啟動(dòng)COPD最初的炎癥細(xì)胞因子，其與中性粒細(xì)胞趨化因子IL-8共同參與了COPD氣道炎癥反應(yīng)，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞導(dǎo)致肺損傷[10]。因此，控制氣道炎癥對(duì)延緩肺功能降低、改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量至關(guān)重要。

沙美特羅替卡松是一種復(fù)合吸入劑，不僅可以激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，提高細(xì)胞cAMP水平，降低氣道高反應(yīng)性，并且可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕支氣管痙攣。國內(nèi)相關(guān)研究表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用沙美特羅替卡松治療COPD可以顯著提高治療有效率，改善肺功能，降低血清IL-8、TNF-α等炎癥因子水平。福莫特羅布地奈德屬于復(fù)方制劑，其中福莫特羅屬于長效β2受體激動(dòng)劑，可有效擴(kuò)張支氣管，布地奈德屬于糖皮質(zhì)激素，具有高效的局部抗炎效果[11-13]。在國內(nèi)的一項(xiàng)研究中，范金茂等[14]選取了115例COPD患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分組后分別給予福莫特羅布地奈德、沙美特羅替卡松治療，結(jié)果顯示兩組患者療程療效、不良反應(yīng)、肺功能指標(biāo)、臨床癥狀評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），認(rèn)為二者對(duì)于COPD的療效相當(dāng)，這與本研究結(jié)果相似。在本研究中，替卡松組和布地奈德組患者治療有效率比差異不顯著，兩組治療6個(gè)月后的肺功能、臨床癥狀評(píng)分、MRC評(píng)分、6WMT均優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，替卡松、布地奈德對(duì)COPD均具有理想的治療效果，可有效改善患者肺功能和臨床癥狀。

在COPD的治療中，沙美特羅替卡松和福莫特羅布地奈德作用機(jī)制相似，但二者都是獨(dú)立的ICS藥物，具有不同的藥理特性。臨床認(rèn)為，藥物的親脂性和親水性與藥物在體內(nèi)的吸收與分布密切相關(guān)，理想的ICS藥物應(yīng)當(dāng)具有可變的親脂性：當(dāng)ICS藥物吸入至氣道中時(shí)，良好的親脂性可確保藥物快速溶解而發(fā)揮藥效，并停留在親脂性高的細(xì)胞漿中，延長藥效時(shí)間；當(dāng)藥物通過血液循環(huán)進(jìn)入全身時(shí)，低親脂性可以避免藥物在全身組織中的分布，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前，關(guān)于替卡松和布地奈德治療COPD的臨床效果研究較多，但對(duì)于二者用藥安全性以及致肺炎風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，替卡松組患者治療期間口咽部念珠菌感染的發(fā)生率高于布地奈德組（P＜0.05），且不良反應(yīng)總發(fā)生率略高于布地奈德組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明長期應(yīng)用替卡松治療COPD可能具有增加不良反應(yīng)發(fā)生率的趨勢(shì)，需要后續(xù)納入足夠樣本量加以證實(shí)。通過隨訪兩組患者1年時(shí)間里發(fā)現(xiàn)，替卡松組患者隨訪期間肺炎發(fā)生率高于布地奈德組（P＜0.05），提示長期應(yīng)用替卡松治療COPD的患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能高于應(yīng)用布地奈德治療的患者。相比較替卡松，布地奈德具有更為適中的親脂性和親水性。除此之外，藥理學(xué)研究表明，布地奈德具有獨(dú)特的酯化作用：吸入的布地奈德進(jìn)入細(xì)胞后，可以糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮抗炎效果，一部分布地奈德可以與長鏈脂肪酸結(jié)合形成高親脂的布地奈德酯化物，保存于細(xì)胞中，必要時(shí)可在經(jīng)過脂解作用分解出布地奈德，再次發(fā)揮抗炎作用[15-16]。需要指出的是，布地奈德這一酯化作用主要發(fā)生在肺部，不僅對(duì)肺部炎癥具有長效的抗炎效果，同時(shí)降低了布地奈德的全身分布容積，減少了藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，替卡松與布地奈德治療COPD的臨床效果明顯，均可有效改善患者臨床癥狀和肺功能，但長期應(yīng)用替卡松可能增加念珠菌感染和肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在臨床中應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者病情選擇合適的藥物治療。