維生素D水平對早產(chǎn)兒呼吸暫停的影響

溫志杰，楊 鵬，張王芳，戴擎?zhèn)?，?芳

(武安市第一人民醫(yī)院，河北 武安 056300)

早產(chǎn)兒呼吸暫停是指呼吸停止≥20 s，或呼吸停止<20 s伴有心動過緩(心率<100次/min)和(或)血氧飽和度下降(發(fā)紺或蒼白)，早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率與胎齡相關(guān)。胎齡越小，呼吸暫停的發(fā)生率越高，胎齡<28周的早產(chǎn)兒幾乎全部受累，隨著胎齡的增長，發(fā)生率逐漸下降，胎齡30周者85%發(fā)生呼吸暫停，胎齡34周者發(fā)生率降至20%[1]。近年來大量研究結(jié)果提示維生素D與新生兒呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良、肺炎、呼吸道感染等多種疾病具有相關(guān)性[2-3]，但對神經(jīng)系統(tǒng)的影響還是一個新領(lǐng)域。本研究分析了出生24 h內(nèi)血清維生素D水平與早產(chǎn)兒呼吸暫停的關(guān)系，旨在探討早產(chǎn)兒呼吸暫停的防治策略。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①出生胎齡27～32周；②生后7d內(nèi)發(fā)生的原發(fā)性呼吸暫停；③病例資料完善；④出生24h內(nèi)、補充維生素D之前靜脈采血行維生素D檢測。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重先天性畸形和死亡者；②新生兒有甲狀腺功能減退者；③母親孕期服用抗癲癇等藥物影響維生素D代謝者；④體溫異常、感染等原因?qū)е碌暮粑鼤和Ｕ摺?/p>

1.3研究方法 本研究經(jīng)武安市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(倫審號2020002)，患兒家屬對研究知情同意。選取2019年7月—2021年9月本院收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒100例，胎齡27～31+6周，出生體重860～1 580 g。入選早產(chǎn)兒均于生后24 h內(nèi)，采用美國安捷倫的高效液相色譜儀串聯(lián)質(zhì)譜儀，以化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清25-羥維生素D[25-(OH)D]水平，將血清25-(OH)D水平≥選取的早產(chǎn)兒平均水平(12.9 ng/mL)者作為高水平組，血清25-(OH)D水平<選取的早產(chǎn)兒平均水平者作為低水平組。收集2組早產(chǎn)兒母親情況(妊娠期并發(fā)癥、胎膜早破情況、產(chǎn)前激素使用情況、分娩方式)及早產(chǎn)兒人口學(xué)資料(胎齡、出生體重、性別、5 min Apgar 評分、出生季節(jié))、呼吸暫停次數(shù)、入住NICU期間治療情況(肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用情況、有創(chuàng)呼吸機通氣時間、無創(chuàng)呼吸機通氣時間及用氧持續(xù)時間)、并發(fā)癥發(fā)生情況[呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良(指出生28 d仍需吸氧及有胸部X射線表現(xiàn))]、住院時間。

1.4呼吸暫停治療方法 根據(jù)呼吸暫?；純呵闆r，給予侵入性和非侵入性方法給氧，保持呼吸道通暢，應(yīng)用枸櫞酸咖啡因注射液(商品名：倍優(yōu)諾，意大利凱西制藥公司，進口藥品注冊證號H20120001，規(guī)格：1 mL∶20 mg)靜脈輸注(30 min)，初始劑量20 mg/kg，維持劑量10 mg/kg，間隔24 h 1次，患兒呼吸暫停消失7 d后停藥。

2 結(jié) 果

2.12組早產(chǎn)兒母親情況及早產(chǎn)兒人口學(xué)資料、血清25-(OH)D水平比較 高水平組32例，低水平組68例，2組早產(chǎn)兒母親妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率、產(chǎn)前激素應(yīng)用率、分娩方式及早產(chǎn)兒胎齡、出生體重、性別、5 min Apgar評分、出生季節(jié)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，2組血清25-(OH)D水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組早產(chǎn)兒母親情況及早產(chǎn)兒人口學(xué)資料、血清25-(OH)D水平比較

2.22組早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)、入住NICU期間治療情況及住院時間比較 低水平組呼吸暫停次數(shù)明顯多于高水平組，有創(chuàng)呼吸機通氣時間、無創(chuàng)呼吸機通氣時間、用氧時間和住院時間均明顯長于高水平組，肺泡表面活性物質(zhì)應(yīng)用率高于高水平組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組早產(chǎn)兒呼吸暫停次數(shù)、入住NICU期間治療情況及住院時間比較

2.32組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較 低水平組呼吸衰竭、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率明顯高于高水平組(P均<0.05)，2組肺出血及氣胸發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組早產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

早產(chǎn)兒尤其是極早和超早早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不完善，呼吸暫停的發(fā)生率高，嚴(yán)重、反復(fù)的呼吸暫停會導(dǎo)致呼吸衰竭，造成各臟器損傷、缺氧，尤其缺氧性腦損傷，嚴(yán)重還會影響遠(yuǎn)期腦神經(jīng)發(fā)育，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、腦癱甚至死亡[4]。雖然隨著醫(yī)學(xué)的進步與發(fā)展，極早和超早早產(chǎn)兒成活率越來越高，但如何有效預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，提高早產(chǎn)兒生活質(zhì)量仍是目前所面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前氣道正壓通氣配合藥物刺激呼吸中樞是治療原發(fā)性呼吸暫停的主要方法，非藥物治療如不同體位、感覺刺激、避免干擾等因簡單實用，不良反應(yīng)少也在臨床得到了廣泛應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上，對維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺發(fā)育中的作用研究越來越多，也為防治早產(chǎn)兒呼吸暫停提供了新思路。

維生素D是一種具有神經(jīng)活性的類固醇激素，25-羥維生素D3是其重要的活性形式。維生素D對新生兒肺發(fā)育成熟及肺部疾病的影響已經(jīng)得到肯定，Olaloko等[5]證明25-羥維生素D3缺乏是新生兒呼吸窘迫綜合征的危險因素，Mao等[6]研究發(fā)現(xiàn)支氣管肺發(fā)育不良新生兒血清25-羥維生素D3水平低。25-羥維生素D3能夠在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中經(jīng)CYP27B1作用轉(zhuǎn)化為1α,25(OH)2D3，后者與維生素D受體特異性結(jié)合而誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)靶基因的表達(dá)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮生物學(xué)作用[7]。維生素D受體在胚胎期以及成年大腦組織的不同區(qū)域均有表達(dá)[8]，其通過1α-羥化酶激活受體，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，在調(diào)控呼吸中樞、促進覺醒和保護神經(jīng)因子方面具有重要作用[9]。目前維生素D對神經(jīng)系統(tǒng)的作用研究主要集中于動物實驗及成人[10-12]，在新生兒尤其早產(chǎn)兒中缺乏研究。故本研究探討了維生素D水平對早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的影響。

胎兒主要從母親胎盤獲得維生素D，如果母親在妊娠期間維生素D攝入不足，一方面可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局及早產(chǎn)的發(fā)生[13]，另一方面早產(chǎn)兒從胎盤中獲得維生素D的時間減少，成為維生素D缺乏的高發(fā)人群，對其生后并發(fā)癥也具有重要影響[14-15]。血中維生素D主要以25-(OH)D的形式存在，可敏感反映體內(nèi)維生素D水平[16]。故本研究根據(jù)早產(chǎn)兒生后24 h內(nèi)血清25-(OH)D水平進行分組觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組分娩方式、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破和產(chǎn)前激素使用率以及早產(chǎn)兒胎齡、體重、性別、5 min Apgar評分、出生季節(jié)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而血清25-(OH)D低水平組呼吸暫停次數(shù)更多。早產(chǎn)兒原發(fā)性呼吸暫停的發(fā)生目前大多認(rèn)為與呼吸中樞、外周化學(xué)感受器、上氣道呼吸肌、肺臟發(fā)育不成熟及咽喉反射敏感等因素有關(guān)[17]，呼吸的產(chǎn)生是由周圍及中樞化學(xué)感受器的神經(jīng)沖動經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合后由呼吸中樞輸出的結(jié)果，中樞神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)不具備自律性，中間任何環(huán)節(jié)被打破，就會導(dǎo)致呼吸暫停的發(fā)生[18]。維生素D廣泛存在于神經(jīng)元中，并與神經(jīng)元有較強的親和力，維生素D信號通路不僅與大腦神經(jīng)分化過程有關(guān)[19]，而且在胚胎發(fā)育的腺體期和囊泡期維生素D信號通路相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，而此期間是近端氣道和遠(yuǎn)端氣道發(fā)育的關(guān)鍵期，如果維生素D水平過低會影響肺的發(fā)育。陳君等[20]發(fā)現(xiàn)人類的肺泡Ⅱ型細(xì)胞可以將1, 25(OH)2D3轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3-3-epi-D3，二者可以通過影響肺泡數(shù)量、肺泡隔厚度、氣道阻力等而影響肺發(fā)育。李曉鷗等[21]研究顯示呼吸衰竭患兒血清25(OH)D水平明顯降低。余仁強等[22]報道早產(chǎn)兒生后24 h內(nèi)血清25(OH)D水平的高低與支氣管肺發(fā)育不良具有相關(guān)性，維生素D水平低是導(dǎo)致支氣管發(fā)育不良的危險因素。本研究也顯示維生素D低水平組呼吸衰竭和支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率高于高水平組，這些并發(fā)癥的發(fā)生導(dǎo)致患兒呼吸支持治療時間、住院時間延長。說明維生素D水平與早產(chǎn)兒呼吸衰竭、支氣管肺發(fā)育不良均有關(guān)系，檢測維生素D水平有望成為早期預(yù)測早產(chǎn)兒呼吸衰竭的新指標(biāo)。

綜上所述，維生素D水平對肺發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等有重要的影響，早產(chǎn)兒出生時維生素D水平低可能增加呼吸暫停次數(shù)及呼吸衰竭、支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，延長呼吸機輔助通氣時間、用氧時間及住院時間。早期補充維生素D可能有助于輔助治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，減少呼吸衰竭、支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生。