地黃飲子治療糖尿病腎?、羝诏熜Ъ皩ρ装Y狀態(tài)的影響

劉 萍，張莉云，李改仙，王 皓

(華北石油管理局總醫(yī)院，河北 滄州 061000)

糖尿病是慢性代謝紊亂疾病，隨著病情的發(fā)展，會出現(xiàn)糖尿病腎病、糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥，其中糖尿病腎病患病率呈逐年遞增趨勢，糖尿病腎病持續(xù)進(jìn)展會導(dǎo)致慢性腎衰竭[1]。目前針對糖尿病腎病的治療主要以藥物為主，但部分患者病情仍會持續(xù)進(jìn)展，嚴(yán)重者需要進(jìn)行腎臟移植。近年來隨著我國中醫(yī)藥研究的深入，中醫(yī)在糖尿病腎病的治療中取得了可觀的療效，有望成為西醫(yī)治療的補(bǔ)充與替代。本研究探討了地黃飲子方對糖尿病腎病Ⅳ期患者腎功能及相關(guān)炎癥因子的影響，以期改善疾病預(yù)后。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎?、羝诩创罅堪椎鞍啄?每日大于3.5 g)，尿白蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min，且伴有水腫和高血壓。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2007年版《糖尿病腎病診斷、分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[2]，屬于氣陰兩虛證。主癥：蛋白尿，自汗，盜汗，倦怠無力，氣短懶言；兼癥：口咽干燥喜飲，頭暈?zāi)垦Ｇ叶鄩簦蚰蝾l尿多，五心煩熱；舌脈：舌瘦紅、少津液，苔薄干，脈沉細(xì)或濡細(xì)；以上主癥符合 2 項(xiàng)、兼癥符合1 項(xiàng)、舌脈符合 1 項(xiàng)即可確診。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為糖尿病腎病Ⅳ期，中醫(yī)辨證屬于氣陰兩虛證；②年齡大于18歲但小于70歲；③患者無精神系統(tǒng)疾病，神志清楚，自愿參加該研究；④對本研究所用藥物無過敏反應(yīng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有泌尿系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒等能使尿蛋白增加的疾病者；②特殊時(shí)期如孕婦或哺乳期患者；③有嚴(yán)重肝臟、心腦血管系統(tǒng)疾病者；④惡性腫瘤晚期、伴急性并發(fā)癥者；⑤無法按時(shí)接受治療者。

1.4一般資料 最終入組2018年9月—2019年12月在華北石油管理局總醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的糖尿病腎?、羝诨颊?20例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：研究組60例，男31例，女29例；年齡38～67(46.2±5.4)歲；病程2～11(6.6±2.4)月。對照組60例，男32例，女28例；年齡40～66(49.7±6.4)歲；病程1～15(4.8±3.1)個(gè)月。2組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)華北石油管理局總醫(yī)院倫理委員會審核通過(倫理2018第35號)。

1.5治療方法 對2組患者均進(jìn)行健康指導(dǎo)和教育，包括日常生活習(xí)慣、飲食禁忌、體育鍛煉等；對照組患者給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字H20031104，規(guī)格：0.5 g/片)口服，1 g/次，2次/d，同時(shí)根據(jù)血糖值調(diào)節(jié)基礎(chǔ)胰島素用量，確?；颊呖崭寡?FPG)<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)<11.1 mmol/L。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上予以地黃飲子治療，藥物組成：熟地黃12 g、巴戟天9 g、山茱萸9 g、石斛9 g、肉蓯蓉9 g、附子6 g、五味子6 g、官桂6 g、白茯苓6 g、麥門冬6 g、石菖蒲6 g、遠(yuǎn)志6 g，并適當(dāng)隨證加減。1劑/d，水煎早晚溫服。2組治療周期均為3個(gè)月。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1腎功能指標(biāo) 分別于治療前及治療3個(gè)月后采集2組患者靜脈血，檢測血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、肌酐清除率(Ccr)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)水平；分別于治療前后采集2組患者晨起首次中段尿液，檢測白蛋白和肌酐含量，計(jì)算尿白蛋白/肌酐(ACR)比值。

1.6.2炎癥及微循環(huán)指標(biāo) 分別于治療前后采集2組患者靜脈血，采用ELISA法檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，采用免疫比濁法檢測D-二聚體水平。

1.6.3中醫(yī)癥狀評分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]，對疲倦乏力、少氣短言，自汗盜汗，口咽干燥，五心煩熱、失眠，夜尿頻多癥狀進(jìn)行評分，無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。

1.6.4臨床療效 治療3個(gè)月后評估2組臨床療效。療效評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中醫(yī)癥狀積分及各項(xiàng)檢測指標(biāo)變化情況制定。顯效：中醫(yī)癥狀總積分下降≥60%，血肌酐水平下降≥20%，或內(nèi)生肌酐清除率提高≥15%，或CRP、D-二聚體、ACR、RBP水平下降≥15%；有效：癥狀總積分下降≥30%，血肌酐水平下降 ≥10%～20%，或內(nèi)生肌酐清除率增加≥10%～15%，或CRP、D-二聚體、ACR、RBP水平下降≥10%～15%；無效：中醫(yī)癥狀無明顯改善甚至加重，血肌酐水平無變化或比治療前增加，或內(nèi)生肌酐清除率無變化甚至減少，或CRP、 D-二聚體、ACR、RBP水平無變化甚至增高。

1.6.5不良反應(yīng) 記錄用藥期間有無新發(fā)癥狀，統(tǒng)計(jì)2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組患者各項(xiàng)腎功能指標(biāo)比較 治療后，2組患者SCr、BUN、RBP水平及ACR均較治療前顯著降低，Ccr較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；治療后組間比較，研究組患者SCr、BUN、RBP水平及ACR均顯著低于對照組，Ccr顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病腎?、羝诨颊咧委熐昂竽I功能指標(biāo)指標(biāo)比較

2.22組患者CRP和D-二聚體水平比較 治療后，2組患者血清CRP、D-二聚體水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病腎?、羝诨颊咧委熐昂笱錍RP和D-二聚體水平比較

2.32組患者中醫(yī)癥狀評分比較 治療后，2組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組各項(xiàng)積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病腎?、羝诨颊咧委熐昂笾嗅t(yī)癥狀積分比較分)

2.42組患者臨床療效比較 治療3個(gè)月后，研究組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病腎?、羝诨颊咧委?個(gè)月后臨床療效比較 例(%)

2.52組患者安全性比較 2組患者在治療期間均未發(fā)生治療相關(guān)性不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病腎病是我國臨床上最常見的糖尿病并發(fā)癥之一，屬于細(xì)胞型和微血管類疾病，臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓和進(jìn)行性腎功能減退等，嚴(yán)重者甚至引起慢性腎衰竭，是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因之一。目前針對糖尿病腎病的治療尚未發(fā)現(xiàn)特效藥，主要以控制患者血糖與血壓來延緩病情發(fā)展。因此，探索研究出更安全有效的藥物十分重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病屬于消渴病的范疇，脾為后天之本，主運(yùn)化，脾胃的傳輸、升清、降濁功能與能量代謝密切相關(guān)。若脾胃虛弱則運(yùn)化失職，痰濕內(nèi)生，壅郁生熱，化燥傷津，而發(fā)為消渴；如消渴病患日久，燥熱傷陰，陰虛內(nèi)熱，耗津灼液則可形成瘀血，或陰損及陽，陽氣不足，則氣血流動失暢亦成瘀，瘀阻氣滯，水津散亂失布，致糖尿病病情加重演變?yōu)槟I病[4]。張勇[5]總結(jié)古今治療糖尿病腎病的思路，發(fā)現(xiàn)均以養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)氣滋腎為主,兼以利水固腎。筆者結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為糖尿病腎病為本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以陰虛、陽虛、氣虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀、氣滯、痰濕為主，患者最常見證型為氣陰兩虛證，因此治以益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎陽、利水濕。地黃飲子出自《圣濟(jì)總錄》，藥物組成中熟地黃滋陰補(bǔ)腎、填精益髓；山茱萸補(bǔ)益肝腎、收澀固脫；石斛益胃生津、滋陰清熱；麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺清心；五味子益氣生津、補(bǔ)腎寧心；肉蓯蓉、巴戟天溫腎壯陽、益精血；附子、肉桂補(bǔ)氣溫陽養(yǎng)下元，上述藥味以滋腎陰為主，佐以補(bǔ)氣、補(bǔ)陽，以發(fā)揮補(bǔ)其不足以治本之效。茯苓利水滲濕、健脾寧心；遠(yuǎn)志安神益智、交通心腎；石菖蒲開竅化痰散瘀。諸藥合而成方，乃有益氣養(yǎng)陰健脾、補(bǔ)腎陽之效。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，山茱萸可明顯降低糖尿病腎病大鼠血糖和血脂，機(jī)制可能與抑制糖尿病腎病大鼠腎臟中 TGF-β1/Smads 信號傳導(dǎo)通路激活有關(guān)[6-7]。茯苓多糖可通過提高糖尿病小鼠腎組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平,降低丙二醛水平，減輕自由基介導(dǎo)的氧化損傷,抑制慢性腎臟間質(zhì)纖維化[8-10]。綜上，地黃飲子有治療糖尿病腎病的物質(zhì)基礎(chǔ)。

正常生理狀態(tài)下，絕大部分的尿微量白蛋白被腎小球?yàn)V過膜濾過，病理狀態(tài)下，腎小管、腎小球等受損，毛細(xì)血管壁的通透性增大，大量血漿蛋白被濾出，增加腎小管負(fù)擔(dān)。臨床上將ACR作為診斷糖尿病腎病公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，ACR可反映腎小球的損傷程度[11-12]。RBP是一種特異性運(yùn)載蛋白，由腎小球?yàn)V過，經(jīng)過腎小管時(shí)全部被再次吸收、降解。當(dāng)腎小球受損，濾過率降低時(shí)，RBP濃度則升高，測定RBP能反映腎小管功能，可以作為評估腎病早期損害的重要指標(biāo)[13]。糖尿病腎病是一種慢性炎癥疾病，其發(fā)生發(fā)展過程中均有炎癥因子的參與，其中CRP能激活補(bǔ)體系統(tǒng)，其水平可反映腎損傷的程度[14-15]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的一種水解產(chǎn)物，可有效促進(jìn)血小板黏附、聚集，可引起慢性腎小球微血管硬化，造成微循環(huán)障礙[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者SCr、BUN、ACR、RBP、CRP、D-二聚體水平均低于對照組，Ccr水平及總有效率高于對照組。提示相較于西醫(yī)治療，聯(lián)合應(yīng)用地黃飲子治療可明顯保護(hù)糖尿病腎病Ⅳ期患者的腎功能，能明顯減輕臨床癥狀和機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善微血管循環(huán)，且安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。