補陽還五湯對急性缺血性腦卒中患者炎性因子、氧化應激指標及腦神經(jīng)功能影響

林 琳，晏麗麗，王 崢，王昌在，張 偉

(1. 唐山市中醫(yī)醫(yī)院，河北 唐山 063000；2. 灤南縣醫(yī)院，河北 灤南 063500)

急性缺血性腦卒中是臨床最常見的卒中類型，且具有較高致殘率、致死率。近年來，隨著臨床對疾病研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中急性發(fā)作時，機體會產(chǎn)生大量炎性因子及氧自由基，繼而引發(fā)神經(jīng)元炎性損傷及過氧化應激反應，并由此進一步損傷腦神經(jīng)元，加重神經(jīng)功能缺損[1]。因此，臨床治療需盡早恢復腦缺血區(qū)血流再灌注的同時，減輕氧化應激反應及炎性損傷，以抑制腦組織進一步損傷，保護腦神經(jīng)功能。以往臨床多采用溶栓、抗凝、神經(jīng)保護、自由基清除劑、改善微循環(huán)等西藥治療，但仍有部分患者達不到理想的治療效果。中醫(yī)治療急性缺血性腦卒中積累了豐富的臨床經(jīng)驗，認為其多呈氣虛血瘀之證，因臟腑功能虛損等因素，導致氣虛無力不能運血，血行瘀滯使脈絡瘀阻而致病，因此臨床治療應以補氣益血、活血化瘀為治法[2]。補陽還五湯是治療氣虛血瘀中風之名方，具有補氣、活血、通絡等功效，對改善臨床預后有積極作用，但該方劑能否影響炎性和氧化應激反應損傷，以保護腦神經(jīng)功能的研究報道相對較少。為此本研究觀察了補陽還五湯治療急性缺血性腦卒中的療效及對炎性因子、氧化應激指標的影響和腦神經(jīng)功能保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①西醫(yī)診斷符合《各類腦血管病疾病診斷要點》[3]中的診斷標準，且經(jīng)顱CT或MRI檢查證實為急性缺血性腦卒中；②中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]中的氣虛血瘀型標準，癥見半身不遂，口眼斜，語言謇澀，感覺減退或消失，口角流涎，小便頻數(shù)或遺尿失禁，舌暗淡，舌下有瘀斑，苔白或有齒痕，脈緩無力；③首次發(fā)病，單側(cè)病灶；④發(fā)病至入院時間5～24 h；⑤年齡39～75歲；⑥美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NHISS)評分6～22分。

1.2排除標準 ①伴嚴重心肝腎功能障礙、免疫功能障礙及機體慢性病者；②短暫性腦缺血發(fā)作患者，顱內(nèi)出血、有出血傾向者及3個月有嚴重出血病史者；③對本研究用藥存在嚴重變態(tài)反應者；④合并急慢性感染疾病、頭顱外傷史、惡性腫瘤、腦膿腫等疾病者；⑤既往腦血管疾病導致神經(jīng)功能障礙者；⑥神志不清、意識障礙，不能配合本研究者；⑦近期接受抗凝藥、抗血小板藥物、抗感染藥物、自由基清除劑、免疫調(diào)節(jié)劑等治療而影響本研究結(jié)果者；⑧觀察及隨訪期間病情加重危及生命、死亡、失聯(lián)及臨床資料不全者。

1.3一般資料 本研究選取2019年4月—2020年3月在唐山市中醫(yī)醫(yī)院治療的84例急性缺血性腦卒中患者，將上述病例按隨機平行法分為2組：觀察組42例，其中男22例，女20例；年齡39～73(58.4±2.7)歲；發(fā)病部位：腦干10例，小腦8例，基底部24例。對照組42例，其中男25例，女17例；年齡40～75(56.3±2.3)歲；發(fā)病部位：腦干9例，小腦7例，基底部26例。2組年齡、性別等資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>均0.05)。本研究納入患者或家屬均簽署知情同意書，且研究經(jīng)院倫理委員會批準(tz202008010)。

1.4治療方法

1.4.1基礎治療 對處于溶栓窗患者積極進行溶栓、脫水降顱壓、控制血壓、維持水電解質(zhì)平衡、清除氧自由基、營養(yǎng)支持、預防感染及應激性消化道出血治療，高熱者給予冰帽等物理降溫等對癥規(guī)治療。

1.4.2對照組 給予常規(guī)西藥治療，具體給藥方案：阿司匹林腸溶片(沈陽奧吉娜藥業(yè)有限公司，國藥準字H20065051，規(guī)格：100 mg/片)口服，100 mg/次，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20180029，規(guī)格：75 mg/片]口服，75 mg/次，1次/d。雙聯(lián)抗血小板治療3周后，改為單抗血小板聚集維持治療。

1.4.3觀察組 在對照組治療基礎上予以補陽還五湯治療，方劑組成：黃芪60 g、當歸15 g、川芎10 g、地龍10 g、紅花10 g、赤芍15 g、桃仁15 g。將上述諸味中藥加清水1 000 mL浸泡2 h后，武火煮沸，文火煎至300 mL，1劑/d，每日分早、晚2次溫服，連服3周。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效 根據(jù)NIHSS評分、病殘程度及《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]評估治療效果。治愈：NIHSS評分較治療前降低≥91%，臨床癥狀消失，日常生活可自理，病殘程度0級，中醫(yī)癥狀積分減少≥95%；顯著進步：NIHSS評分降低46%～90%，盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，日常生活能基本自理，病殘程度1～3級，中醫(yī)癥狀積分減少70%～94%；進步：NIHSS評分降低18%～45%，日常生活可在不需幫助下部分自理，中醫(yī)癥狀積分減少30%～69%；穩(wěn)定：NIHSS評分降低<18%，日常生活不能自理，需他人從旁幫助，中醫(yī)癥狀積分減少<30%；惡化：NIHSS評分較治療前增加>18%，日常生活完全依賴他人，或死亡。臨床以治愈、顯著進步及進步為總有效。

1.5.2血清炎性因子水平 2組于治療前后取空腹狀態(tài)下的肘部靜脈血，應用法國梅里埃公司提供的全自動生化分析儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因了-α(TNF-α)水平，采用免疫投射比濁法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平；檢測試劑均由美國R&D公司提供。

1.5.3血清氧化應激標志物水平 取空腹靜脈血，應用北登醫(yī)療有限公司提供的全自動酶標儀，采用酶標多克隆抗體夾心方法測定氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)水平，采用鄰苯三酚自氧化比色法測定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛(MDA)水平，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，試劑盒均由北京中山生物技術有限公司提供。

1.5.4腦神經(jīng)功能 采用NIHSS評分評估腦神經(jīng)功能缺損程度，該量表包含15個項目，分別對意識、語言、運動、感覺、共濟運動、眼球運動、視野等方面進行評判，總分為0～42分，分數(shù)越高，神經(jīng)缺損程度越嚴重。

1.6統(tǒng)計學方法 將本研究觀測的各數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進行統(tǒng)計學分析，組間計數(shù)資料比較用2檢驗。計量資料數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，以表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療3周后，觀察組有效率為90.5%，明顯高于對照組的78.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組急性缺血性腦卒中患者治療3周后療效比較 例(%)

2.22組血清炎性因子水平比較 治療前2組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性缺血性腦卒中患者治療前后炎癥指標水平比較

2.32組血清氧化應激標志物水平比較 治療前2組患者血清ox-LDL、SOD、MDA、GSH-Px水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組血清ox-LDL、MDA水平均顯著降低(P均<0.05)，血清SOD、GSH-Px水平均顯著增高(P均<0.05)，且觀察組治療后血清ox-LDL、MDA水平均顯著低于對照組(P均<0.05)，血清SOD、GSH-Px水平均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組急性缺血性腦卒中患者治療前后血清氧化應激標志物水平比較

組別例數(shù)MDA/(μmol/L)治療前治療3周后tPGSH-Px/(IU/mL)治療前治療3周后tP觀察組4215.36±1.796.71±0.8315.903<0.0548.69±5.3690.27±10.1517.159<0.05對照組4215.87±1.589.36±0.9210.276<0.0549.31±4.8768.49±9.8510.277<0.05t0.7198.3790.8719.368P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.42組腦神經(jīng)功能比較 治療前2組患者NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組NIHSS評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組急性缺血性腦卒中患者治療前后NIHSS評分比較分)

3 討 論

急性缺血性腦卒中是當今三大主要致死疾病之一，發(fā)病3個月病死率高達9.6%，殘疾率為34.5%～37.1%，針對該類患者在黃金時間窗內(nèi)及早開通閉塞血管，并恢復大腦局部血流是臨床治療的關鍵，但對于超過時間窗無法溶栓者，則更需注重腦神經(jīng)功能保護，以減少后遺癥，避免病情進展惡化[6]。有研究指出，炎性反應、氧化應激反應在急性缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，缺血性腦卒中發(fā)生后，因腦組織缺血、缺氧可引起局部腦組織發(fā)生一系列生理病理反應，導致大量有害氧自由基合成和釋放，使體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積，誘導機體發(fā)生氧自由基連鎖反應；還可增加血-腦屏障通透性，誘導神經(jīng)毒性損傷，致使神經(jīng)元凋亡，并會進一步損傷缺血病灶周圍神經(jīng)組織，激活小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞，釋放大量炎性介質(zhì)和細胞活性因子，增加神經(jīng)元及突觸功能障礙，導致腦組織和神經(jīng)細胞變性、受損、凋亡，繼而進一步加重腦組織損傷程度[7-9]。因此，有效抑制氧化應激和炎癥反應，對減輕急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損尤為重要。

中醫(yī)認為，急性缺血性腦卒中屬于“中風”“卒中”等范疇，病位在腦，但多因機體臟腑功能衰退、勞倦內(nèi)傷、情志所傷、飲食不節(jié)等積因致?lián)p，使正氣虛衰，氣虛則血行無力，氣不攝血，以致血行緩慢，氣血瘀滯，使腦脈瘀阻不通而發(fā)病[10-11]。由此可見，該病呈本虛標實之證，氣虛為本虛，血瘀為標實，且血瘀是疾病發(fā)生發(fā)展的核心。針對上述病機，臨床應采用補氣活血化瘀之法，恢復臟腑氣機，使氣血運行通暢，同時祛除血瘀之標實[12]。本研究采用補陽還五湯輔助治療，該方劑出自《醫(yī)林改錯》，是治療氣虛血瘀型腦卒中的經(jīng)典方劑，方中黃芪為君藥，作為補氣之要藥，能補胸中之氣，氣足有利于血行，能促進血脈通暢，以滋養(yǎng)腦脈，同時，氣旺還有助于攝血，氣旺則血行，有助于溫經(jīng)散瘀通絡；川芎、赤芍、當歸均具有活血化瘀之效，且能養(yǎng)血行血，三味共為臣藥，以助君藥活血行氣，使氣旺血行，瘀去絡通；桃仁、紅花為佐藥，具有破結(jié)散瘀的功效；地龍為使藥，能通經(jīng)活絡，且其性善走竄，可周行全身，以行藥力。全方配伍共奏益氣活血、通經(jīng)活絡開竅之效，且可養(yǎng)血活血，使瘀祛而不傷正?，F(xiàn)代藥理研究證實，黃芪中的有效成分可清除腦內(nèi)及血液中的氧自由基，減輕腦缺血區(qū)域腦組織過氧化損傷，發(fā)揮良好的抗氧化損傷作用[13]；川芎、赤芍等活血化瘀之藥不但能提高缺血再灌注后SOD活性，降低MDA水平，減輕自由基對血管內(nèi)皮的損傷，抑制氧化應激反應對組織的進一步損傷，提高腦組織抗氧化能力，還可降低血黏度，改善局部微循環(huán)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，增強纖溶蛋白溶解活性，且可減少炎性因子釋放，減輕炎癥細胞因子對缺血腦組織的損傷，抑制神經(jīng)元凋亡，保護腦神經(jīng)功能[14]；桃仁、地龍等通經(jīng)活絡之藥能改善血流動力學，避免血小板聚集及血栓形成，且可穩(wěn)定頸動脈斑塊，促進內(nèi)皮細胞修復，抑制缺血早期星形膠質(zhì)細胞過度表達，以延緩病情惡化，促進神經(jīng)功能修復[15]。

炎性因子、氧化應激反應與缺血性腦卒中腦神經(jīng)功能保護作用密切相關。其中IL-6、TNF-α、hs-CRP均是臨床重要的炎癥標志物，IL-6、TNF-α為主要炎癥核心因子，能激活炎癥細胞和免疫細胞釋放更多的炎癥細胞及血管內(nèi)皮細胞生長因子、神經(jīng)生長因子、纖維細胞生長因子等細胞活性因子，進一步促進神經(jīng)細胞凋亡，加重神經(jīng)功能損傷[16]；hs-CRP能特異性結(jié)合低密度脂蛋白，刺激黏附分子生成，損傷血管內(nèi)皮功能[17]。MDA是脂質(zhì)過氧化的代謝物，能反映氧自由基的生成量；SOD、GSH-Px是參與局部組織抗氧化機制形成的催化酶，也是自由基清除連鎖的標志物，在氧自由基不斷生成的病理條件下會被大量消耗[18]；oxLDL作為氧化應激、炎癥反應的產(chǎn)物，貫穿于頸動脈粥樣硬化斑塊的形成中，是反映缺血性腦卒中的獨立危險因素[19]。NIHSS是評估腦卒中神經(jīng)功能缺損嚴重程度的臨床工具，可較為準確地評估病情及預后[20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，血清IL-6、TNF-α、hs-CRP、ox-LDL、MDA水平及NIHSS評分均低于對照組，血清SOD、GSH-Px水平高于對照組。提示相較于單純西醫(yī)治療，結(jié)合補陽還五湯治療能進一步提高療效，并有助于抑制炎性和氧化應激損傷，降低腦神經(jīng)功能缺損程度。

綜上所述，補陽還五湯輔助治療急性缺血性腦卒中能取得更為滿意的治療效果，該方藥可能通過抑制氧化應激反應及炎癥反應減輕腦神經(jīng)功能損害程度，繼而對改善臨床預后有重要價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。