加味小陷胸湯治療痰熱瘀阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛療效及對炎性因子和血管內(nèi)皮功能的影響

陸 萍，凌 望，楊 婧，瞿秋雯

(上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

穩(wěn)定型心絞痛(SAP)是冠心病常見類型之一，目前研究證實血管內(nèi)皮功能障礙、炎性因子不僅是SAP發(fā)病的重要機制之一，還是冠心病不良事件的獨立風(fēng)險因素[1]，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，對減少心血管不良事件有積極價值[2]。但現(xiàn)有的西醫(yī)治療藥物及經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)(PCI)尚無法逆轉(zhuǎn)上述改變。中醫(yī)在治療SAP中積累了豐富的經(jīng)驗，中醫(yī)認(rèn)為痰熱瘀阻是冠心病SAP常見證型，多因脾失健運，聚濕為痰，痰瘀化火，日久痰熱滯留形成瘀阻，致使心脈痹阻，因此臨床多以清熱解毒、化痰祛瘀、宣痹通脈為治法[3]。小陷胸湯出自《傷寒論》，具有清熱化痰、開痞散結(jié)功效。本研究從炎性及氧化應(yīng)激損傷、血管內(nèi)皮功能角度，觀察了西醫(yī)治療同時聯(lián)合加味小陷胸湯治療冠心病SAP的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《實用心臟病學(xué)》[4]中冠心病SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)心電圖、超聲心動圖、冠狀動脈CT確診；②臨床表現(xiàn)為心前區(qū)窒悶疼痛，可波及心前區(qū)，甚至橫貫前胸，放射至左肩、左臂內(nèi)側(cè)達(dá)無名指和小指，疼痛出現(xiàn)后常逐步加重，然后在3～5 min內(nèi)逐漸消失，每周心絞痛發(fā)作>2次，心電圖檢查提示有缺血性改變；③中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中痰熱瘀阻型胸痹的診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥見胸痛、胸悶、心悸、氣短喘促、胃脘痞滿、形體肥胖、疲乏、頭身困重、痰多黏稠、口干口苦、煩熱、便結(jié)、失眠多夢，舌質(zhì)有瘀斑、舌苔黃膩，脈弦滑或滑數(shù)；④加拿大心血管協(xié)會心絞痛分級(CCS)Ⅰ～Ⅲ級，美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅰ～Ⅱ級；⑤年齡40～79歲；⑥心絞痛病程6個月～15年；⑦患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴血液系統(tǒng)疾病、免疫功能異常、嚴(yán)重臟器功能障礙者；②近期發(fā)生急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷及有腦血管意外、重大手術(shù)史者；③不穩(wěn)定型心絞痛、NYHA分級≥Ⅲ級、重度高血壓、ST段抬高、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、重度神經(jīng)官能癥者；④頸椎病、甲亢、胃及食管反流等疾病所致的胸痛者；⑤對本研究用藥過敏者；⑥全身細(xì)菌感染、惡性腫瘤及冠脈搭橋、PCI術(shù)后血管完全重建者；⑦近期使用影響心功能的藥物者；⑧長期服用非甾體類抗炎藥及近期接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等方案治療而影響本研究結(jié)果者；⑨妊娠及哺乳期婦女。

1.3一般資料 本研究嚴(yán)格按照《赫爾辛基宣言》等倫理要求，選擇2021年1—9月在上海市中醫(yī)醫(yī)院治療且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的冠心病SAP患者76例，按隨機平行法將患者分為2組：觀察組38例，男20例，女18例；年齡40～75(58.36±2.71)歲；病程(3.12±0.82)年(6個月～13年)。對照組38例，男22例，女16例；年齡43～79(59.08±2.59)歲；病程(3.55±0.89)年(8個月～15年)。2組患者各基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法

1.4.1對照組 參考《冠心病康復(fù)與二級預(yù)防中國專家共識》[6]給予常規(guī)西醫(yī)綜合治療：降血壓、降血糖、舒張血管；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg/片)口服抗血小板聚集，100 mg/次，1次/d；他汀類調(diào)脂藥物阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051408，規(guī)格：20 mg/片)口服，20 mg/次，1次/d；β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片[阿斯利康藥業(yè)(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：25 mg/片]口服，25 mg/次，1次/d。當(dāng)心絞痛發(fā)作時，給予硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11021022，規(guī)格：0.5 mg/片)，0.5 mg/次舌下含服，每5 min可重復(fù)0.5 mg，直至疼痛緩解，15 min內(nèi)總給藥劑量最高1.5 mg。

1.4.2觀察組 在對照組給藥方案基礎(chǔ)上加用加味小陷胸湯治療，組方：黃連6 g、法半夏12 g、瓜蔞20 g、丹參10 g、赤芍12 g、紅花10 g、桂枝12 g、當(dāng)歸10 g、丹參15 g、川芎10 g、降香10 g。隨證加減：勞累后疼痛或加重者加黃芪、麥冬各20 g；胸悶痛甚者加乳香、沒藥各8 g；心悸心煩者加遠(yuǎn)志、茯神各15 g；瘀血重甚者加地龍、土鱉蟲12 g；痰熱甚者加天竺黃、梔子各15 g。每日1劑，分早晚餐后1 h溫服，連服12周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1實驗室指標(biāo) 治療前及治療12周后抽取2組患者清晨空腹外周靜脈血，應(yīng)用全自動生化分析儀，采用免疫酶聯(lián)吸附法檢測炎性因子超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平；應(yīng)用酶標(biāo)儀檢測血栓素B2(TXB2)水平，采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮(NO)水平，采用生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)水平；采用黃嘌呤氧化酶化學(xué)比色法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用比色法檢測血清丙二醛(MDA)水平。

1.5.2臨床療效 參考文獻(xiàn)[7-8]制定臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心絞痛發(fā)作頻率較治療前減少>80%或消失，持續(xù)時間<5 min或無發(fā)作，疼痛發(fā)作后經(jīng)休息即可緩解，無需含服硝酸甘油，心電圖恢復(fù)至正常或大致正常，中醫(yī)癥狀積分減少≥75%；有效：心絞痛發(fā)作頻率減少50%～80%，持續(xù)時間5～10 min，發(fā)作后含硝酸甘油即可緩解疼痛，硝酸甘油停減率≥50%，心電圖下移的ST段回升≥0.05 mV，上抬的ST段回落≥0.05 mV，但未恢復(fù)基礎(chǔ)水平，在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺，或T波由平坦變?yōu)橹绷?，中醫(yī)癥狀積分減少40%～75%；無效：心絞痛發(fā)作頻率減少<50%，持續(xù)時間>10 min，發(fā)作頻繁需持續(xù)用藥或增加硝酸甘油用量，且正常生活活動受到影響，心電圖與治療前相同或ST段降低加重，T波加深，T波由平坦變倒置，中醫(yī)癥狀積分減少<40%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總患者例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)均納入SPSS 22.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料比較用2檢驗；計量資料均呈正態(tài)分布，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組炎性指標(biāo)比較 治療后2組血清hs-CRP、IL-6水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組痰熱瘀阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后各炎性指標(biāo)比較

2.22組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后2組血清ET-1、TXB2水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，NO水平均較治療前明顯增高(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組各指標(biāo)改善更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 2組痰熱瘀阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血管內(nèi)皮功能各指標(biāo)比較

2.32組血清黏附分子比較 治療后2組血清sICAM-1、sVCAM-1水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組痰熱瘀阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血清黏附分子水平比較

2.42組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后2組MDA水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，SOD水平均較治療前明顯增高(P均<0.05)，且與同期對照組比較觀察組改善更顯著(P均<0.05)。見表4。

表4 2組痰熱瘀阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.52組臨床療效比較 治療12周后，觀察組總有效率為86.84%，明顯高于對照組的65.79%(P<0.05)。見表5。

表5 2組痰熱瘀阻型冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

冠心病SAP主要是因冠脈固有狹窄所致，冠脈固有狹窄主要是因冠狀動脈粥樣硬化，管腔中斑塊形成引起的。有學(xué)者認(rèn)為，炎性因子及血管內(nèi)皮功能是冠心病SAP重要發(fā)病機制[9]。炎癥參與動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，且炎癥因子會刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板激活因子，破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，加速動脈粥樣斑塊進(jìn)展[10]；血管內(nèi)皮損傷及其功能損傷被證實是參與動脈粥樣硬化的啟動因子，血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生時，斑塊破裂形成血栓，引起冠狀動脈不完全堵塞，或在狹窄基礎(chǔ)上加重堵塞，而引發(fā)SAP，且血管內(nèi)皮功能障礙還會引起舒縮血管物質(zhì)發(fā)生異常改變，加速冠心病SAP病情進(jìn)展[11]。因此改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)是阻止冠心病進(jìn)展的關(guān)鍵。

臨床治療冠心病SAP主要以預(yù)防AMI、猝死發(fā)生，并控制、緩解癥狀，預(yù)防心肌缺血發(fā)作為主。在無用藥禁忌時，臨床多采用冠心病二級預(yù)防治療，以擴張冠脈，增加冠脈血流量，減輕心臟負(fù)荷，減少心肌需氧量，抗血小板聚集，然而西藥對解除或減輕致病基礎(chǔ)療效欠佳，且長期用藥有一定的不良反應(yīng)[12]；PCI介入治療需有介入指征，且PCI屬于有創(chuàng)性管腔內(nèi)治療，易誘發(fā)冠脈內(nèi)皮損傷[13]。因此，臨床需探索更為安全、便捷、有效的方法治療冠心病SAP。

中醫(yī)認(rèn)為冠心病SAP屬于“胸痹”“真心痛”等范疇，該病以氣虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，因嗜食肥甘厚味、情志內(nèi)傷等因素，致使脾失健運，痰濁內(nèi)生，痰濁化火瘀滯，使心脈痹阻，氣機不暢，心脈不通則痛而發(fā)為胸痹[14-15]。本研究根據(jù)上述病機，采用加味小陷胸湯治療，該組方中的瓜蔞理氣寬胸、清熱化痰；黃連清熱解毒；半夏消痞散結(jié)、燥濕化痰；川芎、赤芍活血化瘀、軟堅散結(jié)；丹參、紅花活血祛瘀、止痛通經(jīng)；桂枝發(fā)汗解表、散寒止痛、通陽化氣；當(dāng)歸補血活血、調(diào)經(jīng)止痛；降香化瘀止血、理氣止痛。全方配伍共奏清熱化痰、寬胸散結(jié)、祛瘀止痛之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，川芎、丹參可擴張血管，增加冠狀動脈血流量，增強心肌收縮力，增加側(cè)支血流及促進(jìn)體內(nèi)血流再分配，且可激活纖溶，抑制凝血，抑制血小板聚集，抑制血栓形成，降低血液黏度，并可促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO，降低內(nèi)皮素水平，發(fā)揮對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[16-17]；瓜蔞具有祛痰、降脂、保護(hù)缺血心肌、提高心肌細(xì)胞耐缺氧能力等作用，且可激活骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[18]；半夏可延長血栓形成時間，并可調(diào)節(jié)血脂[19]；黃連具有抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血、抗心肌纖維化等作用，并可改善心室重構(gòu)，且可增強白細(xì)胞吞噬能力，對血管平滑肌有松弛作用[20]；當(dāng)歸可增加心臟血液供應(yīng)，改善心肌血氧供應(yīng)，降低心肌耗氧量，且具有保護(hù)血管內(nèi)膜作用[21]。

hs-CRP是全身急慢性炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物，其水平高低直接反映炎癥反應(yīng)控制情況及動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展情況；IL-6可刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，促進(jìn)動脈粥樣硬化，并使斑塊不穩(wěn)定。臨床發(fā)現(xiàn)，SAP發(fā)生后患者體內(nèi)氧化/抗氧化系統(tǒng)發(fā)生紊亂，氧自由基增多并堆積，會損傷心肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，加重SAP病情，使心功能降低[22]。NO可維持心血管張力及機體血流動力學(xué)恒定，若NO合成不足可引起動脈粥樣硬化；ET-1是動脈內(nèi)皮釋放的21個氨基酸組成的肽鏈，是動脈粥樣硬化的一個始動因子，可刺激血管平滑肌細(xì)胞移行、增生，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展；TXB2是由血栓素A2(TXA2)轉(zhuǎn)化而成的，TXA2由血小板產(chǎn)生，具有促血小板凝聚及血管收縮作用，當(dāng)粥樣硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞脫失時，可引起血栓形成，并釋放大量TXA2，TXA2會進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，促使動脈粥樣硬化。sICAM-1、sVCAM-1分別是細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)的可溶形式，ICAM-1和VCAM-1是兩種重要的黏附因子，均屬于免疫球蛋白超家族成員，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展，三者含量升高被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)的標(biāo)志。在心肌缺血時，兩者可黏附在細(xì)胞表面，向內(nèi)膜移行致內(nèi)皮損傷，且兩者通過介導(dǎo)白細(xì)胞黏附增強，會促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成，促使血栓形成、斑塊破裂[23]。MDA是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，反映機體細(xì)胞氧化損傷程度；SOD是一種氧自由基清除劑，其活性高低反映了機體對氧自由基清除能力。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的hs-CRP、IL-6、ET-1、TXB2、sICAM-1、sVCAM-1、MDA水平低于對照組，NO、SOD水平高于對照組；觀察組總有效率高于對照組。結(jié)果提示，相較于冠心病二級預(yù)防治療，對痰熱瘀阻型冠心病SAP輔以加味小陷胸湯治療能明顯抑制炎性因子和血清黏附分子表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，有助于提高臨床療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。