益腎柔肝方聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療體質(zhì)指數(shù)正常多囊卵巢綜合征療效及對(duì)激素水平、卵巢功能的影響

梁志超，孫紅燕，宋如意，張 晴，楊 慧，畢亞菊，楊 潔

(石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)以長(zhǎng)期無(wú)排卵及高雄激素為特征，是心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征以及子宮內(nèi)膜癌的重要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響發(fā)病育齡女性的生活質(zhì)量和心理健康[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球育齡期婦女PCOS發(fā)病率為4%～21%，青春期和育齡期女性較為常見(jiàn)[2]?；颊咝误w多肥胖，故現(xiàn)有研究報(bào)道多為超重型PCOS的治療，而體質(zhì)指數(shù)(BMI)正常PCOS的研究報(bào)道較少。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，BMI正常與超重PCOS患者在代謝方面具有不同的特征，因此如何改善BMI 正?；颊叩募に厮健⒙殉补δ艹蔀楫?dāng)前研究熱點(diǎn)[3]。BMI 正常PCOS是一種癥狀多樣性、個(gè)體差異大、診斷困難的疾病，機(jī)制尚不清楚，目前主要認(rèn)為其發(fā)病與下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)功能異常、胰島素抵抗、高泌乳素血癥、遺傳因素等相關(guān)[4]?？姑缋展芗に?AMH)可抑制促卵泡生成素(FSH)誘導(dǎo)的卵泡生長(zhǎng)，血清AMH水平升高，F(xiàn)SH分泌減少，優(yōu)勢(shì)卵泡形成受限，造成月經(jīng)失調(diào)、排卵異常，進(jìn)而孕激素水平下降、雄激素水平上升，HPO軸正反饋調(diào)節(jié)促黃體生成素(LH)水平升高，并再次限制卵泡正常發(fā)育，使卵泡長(zhǎng)期處于小卵泡期，高雄性激素水平和小卵泡造成AMH表達(dá)上調(diào)，最終形成惡性循環(huán)[5]。目前西醫(yī)治療BMI 正常PCOS以調(diào)節(jié)HPO軸功能和糖脂代謝、促進(jìn)排卵為主，包括藥物和手術(shù)治療(手術(shù)多在其他治療手段無(wú)效情況下進(jìn)行)[6]。復(fù)方口服避孕藥為BMI 正常PCOS常用的治療藥物之一，但因本病存在病程長(zhǎng)、難調(diào)控、易反復(fù)等特點(diǎn)，長(zhǎng)期應(yīng)用西藥易誘發(fā)陰道不規(guī)則出血、消化道不良反應(yīng)，最終增加了治療難度。PCOS在中醫(yī)屬“不孕癥”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”等病范疇，單味中藥或復(fù)方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療成為研究趨勢(shì)[7]。BMI正常PCOS患者多先天腎精不足，天癸沖任乏源，肝腎陰血不足，氣血不足無(wú)以下注胞宮，導(dǎo)致月經(jīng)后期、停閉、不孕。益腎柔肝方為石家莊市中醫(yī)院治療PCOS的特色中藥復(fù)方，具有肝腎雙補(bǔ)、柔肝理氣的功效。本研究觀察了益腎柔肝方聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療BMI 正常PCOS患者的臨床療效及對(duì)激素水平、卵巢功能的影響, 旨在為此類患者的治療提供更多參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合鹿特丹專家會(huì)議推薦PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：稀發(fā)排卵或無(wú)排卵，高雄激素血癥表現(xiàn)，B超示卵巢多囊性改變，具備上述任何2項(xiàng)即可診斷為PCOS。中醫(yī)辨證參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]腎虛肝郁型標(biāo)準(zhǔn)，主癥為經(jīng)期延后或提前，閉經(jīng)或經(jīng)量減少，面部痤瘡、多毛，頭暈耳鳴，五心煩熱，腰膝酸軟；次癥為胸脅乳房脹痛，月經(jīng)質(zhì)稠色紅，口苦咽干，性情急躁，大便干結(jié)，舌質(zhì)暗紅或紅，舌苔黃或少，脈弦數(shù)或細(xì)數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，18 kg/m2

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 臨床診斷不明確者；治療周期內(nèi)妊娠患者；輸卵管堵塞或卵巢腫瘤者；伴皮質(zhì)醇增多癥者；合并腎上腺皮質(zhì)增生者；伴高催乳素血癥者；既往多項(xiàng)生殖激素水平升高或降低者；生命體征不穩(wěn)定者；合并嚴(yán)重的肝腎功能不全、腎上腺疾病、腫瘤、代謝紊亂疾病者；精神疾病、無(wú)法正常交流者，不能遵醫(yī)囑者；對(duì)使用藥物過(guò)敏者或近3個(gè)月內(nèi)服用激素或治療PCOS藥物者。

1.4一般資料 將2019年6月—2021年1月在石家莊市中醫(yī)院婦科治療的90例BMI正常PCOS患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為3組：西藥組30例，年齡22～35(28.7±4.4)歲，BMI 19～24(21.20±1.86)kg/m2，確診病程2～4(3.04±0.61)年，不孕時(shí)間1.2～4.8(3.33±0.48)年。中藥組30例，年齡23～34(28.5±4.5)歲，BMI 19～24(21.07±1.73)kg/m2，確診病程2～4(3.51±0.48)年，不孕時(shí)間1.2～4.6(3.45±0.50)年。中西醫(yī)結(jié)合組30例，年齡22～35(28.3±4.4)歲，BMI 19～24(21.40±1.67)kg/m2，確診病程2～4(3.11±0.57)年，不孕時(shí)間1.3～4.7(3.02±0.62)年。3組患者年齡、BMI、確診病程、不孕時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)石家莊市中醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.5治療方法 3組均給予低鹽、低糖、低脂飲食，減少動(dòng)物油、膽固醇和反式脂肪酸的攝入；適量補(bǔ)充蛋白質(zhì)、新鮮蔬果和膳食鈣，保證營(yíng)養(yǎng)均衡；保持心情舒暢，減少心理壓力。西藥組給予屈螺酮炔雌醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171071，規(guī)格：炔雌醇0.02 mg/屈螺酮3 mg/片)口服，1片/次，1次/d。中藥組給予益腎柔肝方免煎顆粒(廣東一方制藥有限公司)沖服，主方：熟地黃15 g、枸杞子12 g、白芍9 g、山藥12 g、山茱萸12 g、牡丹皮9 g、澤瀉9 g、茯苓9 g、當(dāng)歸9 g、女貞子9 g、墨旱蓮9 g，1劑/d，分早晚2次服用。若腎虛甚者酌加鹿角膠、紫河車等血肉之品填精養(yǎng)血，若肝郁甚者酌加佛手、玫瑰花等疏肝理氣，中西醫(yī)結(jié)合組西藥用法同西藥組，中藥用法同中藥組。3組均治療12周后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1血清激素水平 分別于治療前和治療12周后月經(jīng)來(lái)潮第2—3天取3組患者晨起空腹外周血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)強(qiáng)生公司，型號(hào)VTTROS 305)，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)AMH、FSH、LH、睪酮(T)水平。

1.6.2彩超檢測(cè) 分別于治療前和治療后應(yīng)用陰道彩超儀(徐州市凱爾醫(yī)學(xué)儀器有限公司，型號(hào)KR-8288V)檢測(cè)3組患者卵泡數(shù)量，并計(jì)算卵巢體積(卵巢體積=前后徑×左右徑×長(zhǎng)徑×0.5)。

1.6.3中醫(yī)癥狀評(píng)分 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]，分別于治療前后對(duì)3組患者月經(jīng)延后或提前、閉經(jīng)或經(jīng)量減少、痤瘡多毛、頭暈耳鳴、五心煩熱、腰膝酸軟六項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)癥狀輕重分別評(píng)為0，1，2，3分，所得評(píng)分越低癥狀越輕。

1.6.4臨床療效 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，治療結(jié)束后進(jìn)行評(píng)定。有效:各項(xiàng)癥狀及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)較治療前改善，經(jīng)期恢復(fù)正常，基礎(chǔ)體溫為雙相型，B 超檢查顯示有優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)或排卵正常；顯效:經(jīng)期、臨床癥狀、各實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)水平較治療前有所改善；無(wú)效:經(jīng)期不規(guī)則，基礎(chǔ)體溫為單相型，超聲檢查未見(jiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡生長(zhǎng)?？傆行?(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6.5排卵率和妊娠率 隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)2組患者的排卵率和妊娠率。

2 結(jié) 果

2.13組患者激素水平比較 3組患者治療前血清AMH、FSH、LH、T水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療12周后血清AMH、LH、T水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組上述指標(biāo)均顯著低于其他2組(P均<0.05)，中藥組均顯著低于西藥組(P均<0.05)；2組治療12周后FSH水平顯著高于治療前(P均<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組顯著高于其他2組(P均<0.05)，中藥組顯著高于西藥組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組正常體質(zhì)指數(shù)PCOS患者治療前后性激素水平比較

2.23組患者卵泡數(shù)量、卵巢體積比較 3組患者治療前卵泡數(shù)量、卵巢體積比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療12周后上述指標(biāo)均顯著低于治療前(P均<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組上述指標(biāo)均顯著低于其他2組(P均<0.05)，中藥組均顯著低于西藥組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組正常體質(zhì)指數(shù)PCOS患者治療前后卵泡數(shù)量、卵巢體積比較

2.33組患者中醫(yī)癥狀積分比較 3組治療前月經(jīng)延后或提前、閉經(jīng)或經(jīng)量減少、痤瘡多毛、頭暈耳鳴、五心煩熱、腰膝酸軟評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組治療后上述評(píng)分均顯著低于治療前(P均<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組上述指標(biāo)均顯著低于其他2組(P均<0.05)，中藥組均顯著低于西藥組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組正常體質(zhì)指數(shù)PCOS患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分比較分)

2.43組患者臨床療效比較 西藥組治療總有效率為60.0%(18/30)，中藥組為76.7%(23/30)，中西醫(yī)結(jié)合組為93.3%(28/30)，中西醫(yī)結(jié)合組治療總有效率顯著高于其他2組(P均<0.05)，中藥組顯著高于西藥組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組正常體質(zhì)指數(shù)PCOS患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.53組患者排卵率和妊娠率比較 隨訪期間，西藥組排卵率和妊娠率分別為50.0%(15/30)、36.7%(11/30)，中藥組分別為63.3%(19/30)、50.0%(15/30)，中西醫(yī)結(jié)合組分別為80.0%(24/30)、66.7%(20/30)，中西醫(yī)結(jié)合組排卵率和妊娠率顯著高于其他2組(P均<0.05)，中藥組顯著高于西藥組(P均<0.05)。

3 討 論

PCOS是一系列代謝異常性疾病，AMH在PCOS發(fā)病中起重要作用，并對(duì)其診斷有一定特異性。有研究發(fā)現(xiàn)，單一AMH水平高于4.84 ng/mL時(shí)，診斷PCOS敏感度為84.4%、特異度為69.81%[11]。AMH是由竇前卵泡和竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的肽類生長(zhǎng)因子，其可反映原始卵泡的功能、卵泡數(shù)量、卵巢儲(chǔ)備功能，與機(jī)體卵巢反應(yīng)性成正相關(guān)[12]。竇前卵泡和竇卵泡數(shù)量增加是PCOS患者卵巢功能異常特征之一，血清中AMH水平也隨之升高。下丘腦神經(jīng)元功能失調(diào)，使得高頻率促性腺激素釋放激素(GnRH)表達(dá)上調(diào)、腺垂體過(guò)度分泌FSH和LH，造成卵巢內(nèi)優(yōu)勢(shì)卵泡排卵異常、黃體水平升高、顆粒細(xì)胞生成增加，進(jìn)而使機(jī)體不排卵、孕激素水平下降、雄激素水平升高，并延緩了卵泡發(fā)育速度，再次造成AMH水平升高。血清AMH水平升高后再次影響FSH、LH、雄激素、孕激素分泌，形成惡性循環(huán)[5]。因此，在BMI 正常PCOS治療中降低AMH水平尤為重要。

西醫(yī)治療正常體質(zhì)指數(shù)PCOS無(wú)特效藥，其中應(yīng)用最廣泛的是復(fù)方口服避孕藥屈螺酮炔雌醇。屈螺酮炔雌醇內(nèi)少量的孕激素可抑制LH的分泌和子宮內(nèi)膜過(guò)度增生，減少卵巢分泌雄激素，并且可促進(jìn)性激素結(jié)合球蛋白表達(dá)，從而降低游離T水平,最終達(dá)到改善高雄激素癥狀的作用[13-14]。但是該藥可能引起類似早孕反應(yīng)(惡心、嘔吐、乏力、頭暈等)、不規(guī)則的陰道流血、閉經(jīng)、體重及皮膚的變化等不良反應(yīng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為BMI 正常PCOS病位在胞宮，與肝、腎、沖、任密切相關(guān)，辨證以肝腎陰血虧虛、氣滯血瘀為主，為本虛標(biāo)實(shí)之證。《素問(wèn)》載“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。中醫(yī)認(rèn)為腎為先天之本，生命之源，腎主藏精，精是構(gòu)成人體生命的基本物質(zhì)，溫煦五臟，為人體生長(zhǎng)、發(fā)育及各種生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中下丘腦功能相似。先天腎氣、腎精不足，無(wú)以化生腎陰、腎陽(yáng)，不能滋養(yǎng)臟腑、經(jīng)絡(luò)、胞宮，后天之精缺少先天之精的基礎(chǔ)，共同造成全身精氣的不足。天癸、沖任、胞宮臟腑功能衰退，卵巢功能下降，出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)等癥狀?！芭右愿螢橄忍臁保咏?jīng)帶胎產(chǎn)以肝為樞紐，肝腎同司下焦，肝藏血，腎藏精，精血相生，育齡期女性若受情志所傷，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀。上述腎精、腎氣不足為虛，情志內(nèi)傷為實(shí)，為本病的基本病因病機(jī)，故而本病需補(bǔ)益肝腎、柔肝養(yǎng)肝達(dá)到調(diào)和全身臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血、陰陽(yáng)平衡的功效。

益腎柔肝方為針對(duì)BMI 正常PCOS患者制定的特色方劑，方中熟地黃為君，味甘、微溫，入肝、腎經(jīng)，有補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓之功，是常用的滋補(bǔ)肝腎之品?！侗静輩R言》載：“熟地，入少陰腎經(jīng)，為陰分之藥，宜熟而不宜生。是以陰虛不足，血?dú)庥刑?，情欲斫喪，精髓耗竭，腎水干涸，或血虛勞熱，或產(chǎn)后血分虧損，或大病之后足膝乏力，諸證當(dāng)以補(bǔ)血滋陰、益腎填精之劑，熟地黃足以補(bǔ)之?！爆F(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃含有梓醇、糖類、地黃素等多種成分，具有增強(qiáng)免疫力、促進(jìn)造血、抗氧化的作用[15]?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，PCOS患者發(fā)病與患者正氣不足密切相關(guān)，即患者免疫力低下，熟地黃可提高患者免疫力。此外熟地黃可以降低脂肪量和體重，改善糖耐量，降低低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值[16]。枸杞子具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目的功效，為滋補(bǔ)肝腎之上品。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，枸杞多糖能夠改善卵巢早衰小鼠性周期紊亂狀態(tài)和FSH濃度，從而保護(hù)卵巢功能[17]。白芍可養(yǎng)血柔肝、緩中止痛，白芍含有揮發(fā)油類、單萜類、三萜類成分可降糖、降血脂、抗炎，可改善PCOS患者代謝紊亂狀態(tài)[18]。以上二藥為臣，枸杞助君藥補(bǔ)腎，白芍柔肝緩急。女貞子益腎養(yǎng)陰、補(bǔ)精髓；墨旱蓮滋陰益腎、涼血止血；山茱萸補(bǔ)益肝腎、收斂固澀；山藥益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)脾肺腎，此四藥合熟地、枸杞共補(bǔ)肝腎之陰，有“壯水之主，以治陽(yáng)光”之意。牡丹皮清熱涼血、活血化瘀；澤瀉利水滲濕、瀉熱；茯苓利水滲濕、健脾寧心；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛。以上藥物為佐，大棗調(diào)和諸藥為使。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后中西醫(yī)結(jié)合組血清AMH、LH、T水平及卵泡數(shù)量、雙側(cè)卵巢體積明顯低于西藥組、中藥組，F(xiàn)SH水平及治療總有效率、隨訪排卵率和妊娠率明顯高于西藥組、中藥組。表明益腎柔肝方聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療BMI 正常PCOS效果更好, 可以明顯改善患者癥狀，提高排卵率和妊娠率，推測(cè)與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平，從而改善卵巢功能有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。