基于遠(yuǎn)期療效優(yōu)勢的溫陽健脾益肺固本方治療慢性濕疹療效觀察

張夢鴿，徐 菁，陳彥蓉，王凱利，刁若涵，祝佳音，段行武

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

濕疹是臨床上最常見的皮膚病之一，其發(fā)病率高，我國一般人群患病率約為9.26%[1]，美國為10.3%[2]。本病以皮損多形態(tài)、對稱分布、瘙癢明顯等為主要特征，其病情反復(fù)、難以痊愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3-4]。西醫(yī)治療濕疹多采用抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑等，治療手段相對單一，且有遠(yuǎn)期療效不佳、停藥易反復(fù)、不良反應(yīng)多等不足[5]。中醫(yī)藥治療慢性濕疹更注重整體觀與個體化、標(biāo)本兼顧，相較于西醫(yī)具有復(fù)發(fā)率低、安全性高等顯著優(yōu)勢[6]。濕疹根據(jù)病程與皮損表現(xiàn)可分為急性、亞急性與慢性，其中慢性濕疹經(jīng)久難愈，占比最多[7]。隨著現(xiàn)代飲食、運(yùn)動等生活方式改變及環(huán)境變化等多種因素影響，臨床上具有肺脾失調(diào)證型表現(xiàn)的慢性濕疹患者比例明顯增高。本研究選擇肺脾失調(diào)型慢性濕疹患者為研究對象，以遠(yuǎn)期療效為根本追求，觀察比較了中日友好醫(yī)院肺病科主任李友林教授和導(dǎo)師段行武教授合作創(chuàng)制的溫陽健脾益肺固本方加減和段行武教授臨床常規(guī)辨證用藥(非固定處方)治療的效果，以期形成具有明顯療效優(yōu)勢的“肺脾為核心臟腑整體辨證”的濕疹中醫(yī)“外病內(nèi)治”治療方案。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國臨床皮膚病學(xué)》[3]和《濕疹治療指南(2011年版)》[4]中有關(guān)慢性濕疹的診斷標(biāo)準(zhǔn):皮損肥厚浸潤，呈暗褐色或棕色，表面粗糙，常伴色素沉著，可伴少許鱗屑、抓痕或有皸裂，或呈苔癬樣變，外圍亦可散在丘疹、丘皰疹，多呈局限性，對稱分布；病程長，易反復(fù)，多自覺瘙癢；當(dāng)急性和亞急性反復(fù)時亦可有紅斑水腫、潮紅灼熱、糜爛滲出等。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]、《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》[9]并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，制定濕疹肺脾失調(diào)型的診斷標(biāo)準(zhǔn)：癥見皮損色暗，粗糙肥厚、苔癬樣變，瘙癢，可伴抓痕、脫屑，納食不香，身倦乏力，腹脹便溏，苔薄或膩；或在前者的基礎(chǔ)上伴有不同程度的濕熱證表現(xiàn)，如口干、口苦、五心煩熱、苔黃膩等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②皮損面積小于30%；③年齡18～70歲；④自愿簽署知情同意書，接受并配合醫(yī)師的治療安排。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并自身免疫性疾病或心血管、肝腎、肺等重大系統(tǒng)性疾病者；②合并細(xì)菌、真菌感染者；③近1個月接受過免疫抑制調(diào)節(jié)劑治療者，或近2周內(nèi)服用過類固醇藥物者，或近1周內(nèi)服用過抗組胺藥物或外用類固醇藥物者；④依從性差，不能按時服藥者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥對試驗(yàn)藥物過敏者。

1.4脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) ①因失訪、不良事件等原因致未完成治療者；②未按規(guī)定用藥，使用影響療效觀察及安全性判定的藥物者，或臨床資料不完整而影響評估者。

1.5一般資料 選取2019年9月—2020年12月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院皮膚科門診就診的肺脾失調(diào)型濕疹患者86例為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組各43例。研究過程中，觀察組脫落5例(因疫情不能按時復(fù)診3例，失訪2例)，對照組脫落5例(受疫情影響4例，因懷孕退出1例)。最終觀察組38例、對照組38例完成研究。2組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(DZMEC-KY-2018-50)。

表1 2組濕疹患者基線資料比較

1.6治療方法 觀察組患者采用溫陽健脾益肺固本方治療，其包含肺脾為主多臟虛、肺脾為主多臟虛挾濕熱輕、肺脾為主多臟虛挾濕熱重3個處方。主方藥物包括黃芪、桂枝、干姜、茯苓、炒白術(shù)、黃芩、苦參、紫草、丹皮、防風(fēng)、蟬蛻等。觀察組治療周期內(nèi)根據(jù)證型變化允許在方案內(nèi)變換處方；協(xié)定處方采用同一批次生產(chǎn)的顆粒劑，統(tǒng)一服用方法。對照組患者由段行武教授臨床辨證后開具中藥處方，其用藥忠實(shí)于實(shí)際發(fā)生情況，中藥統(tǒng)一由東直門醫(yī)院顆粒藥房配制。2組治療期均為12周，隨訪12個月。2組患者觀察周期內(nèi)均盡量清淡飲食，避免辛辣刺激食物。若患者少于治療期而痊愈，或患者自覺病情控制佳而欲結(jié)束治療，則終止治療提前進(jìn)入隨訪，予以詳細(xì)記錄并納入結(jié)果分析。

1.7觀察指標(biāo)與方法

1.7.1癥狀、體征、生活質(zhì)量及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 比較2組治療前和治療4周、12周后的皮損嚴(yán)重程度、瘙癢程度、生活質(zhì)量以及血清總免疫球蛋白E(IgE)水平和嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)計數(shù)。皮損嚴(yán)重程度參照文獻(xiàn)[10]，采用濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)(EASI)評估，瘙癢程度采用視覺模擬評分法(VAS)[11]評估，生活質(zhì)量采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)[12]評分。血清總IgE水平采取散射比濁法通過全自動血漿蛋白分析儀測定，試劑由德國西門子醫(yī)學(xué)診斷公司提供。外周血EOS計數(shù)采用直接計數(shù)法，由深圳邁瑞生物公司提供的全自動血細(xì)胞分析儀檢測。

1.7.2臨床療效 比較2組治療4周和12周的臨床療效。依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以EASI評分和VAS評分之和為總積分，療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。按4級療效標(biāo)準(zhǔn)評定總體療效：療效指數(shù)≥90%為痊愈，60%≤療效指數(shù)<90%為顯效，30%≤療效指數(shù)<60%為有效，療效指數(shù)<30%為無效?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/治療總例數(shù)×100%。

1.7.3起效時間 比較2組患者的起效時間，即患者觀察周期內(nèi)首次達(dá)到EASI50的時間。

1.7.4復(fù)發(fā)情況 比較2組的復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)次數(shù)。以患者皮損治療有效后，在隨訪期間再次出現(xiàn)或加重，并達(dá)到治療結(jié)束時EASI評分的125%為復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率=(復(fù)發(fā)的患者數(shù)/組內(nèi)總有效患者數(shù))×100%，復(fù)發(fā)次數(shù)為患者隨訪期間復(fù)發(fā)的次數(shù)。

1.7.5安全性 統(tǒng)計2組的不良反應(yīng)情況，并在治療前及治療4周后、12周后檢測2組患者的生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后EASI評分、瘙癢VAS評分、DLQI評分比較 治療前2組患者的EASI評分、VAS評分、DLQI評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0．05)；治療4周、12周后，2組患者的上述評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)。治療4周后，2組VAS評分、DLQI評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，對照組EASI評分明顯低于觀察組(P<0.05)；治療12周后，2組EASI評分、VAS評分、DLQI評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組肺脾失調(diào)型濕疹患者治療前后EASI、瘙癢VAS、DLQI評分比較分)

2.22組治療前后總IgE水平及EOS計數(shù)比較 治療前2 組患者的血清IgE水平及EOS計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0．05)；2組患者治療12周后的血清總IgE水平及治療4周、12周后的EOS計數(shù)均較治療前明顯降低(P均<0.05)。治療4周后，對照組的血清總IgE水平明顯低于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組EOS計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，2組的血清總IgE水平及EOS計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組肺脾失調(diào)型濕疹患者治療前后血清總IgE水平及EOS計數(shù)比較[M(IQR)]

2.32組臨床療效比較 治療4周后，觀察組的總有效率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后，2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組肺脾失調(diào)型濕疹患者治療4，12周后臨床療效比較 例(%)

2.42組起效時間比較 觀察組的起效時間為(40.8±13.3)d，對照組的起效時間為(33.2±13.2)d，對照組的起效時間早于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.52組復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)次數(shù)比較 12個月的隨訪期結(jié)束后，觀察組復(fù)發(fā)率為15.15%(5/33)，低于對照組的38.24%(13/34)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=4.542，P<0.05)；觀察組復(fù)發(fā)次數(shù)為(1.80±0.84)次，少于對照組的(2.00±0.82)次，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.463，P>0.05)。

2.62組安全性比較 2組患者治療前、治療4周后、治療12周后的血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均在正常范圍，整個觀察周期未見明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

慢性濕疹的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與免疫、遺傳、炎癥、內(nèi)分泌失調(diào)、環(huán)境飲食等多種因素相關(guān)[14-15]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多認(rèn)為該病屬于T 細(xì)胞所介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，Th1/Th2分化失衡以及IgE、EOS、肥大細(xì)胞、各種炎性因子等在其發(fā)病過程中起著重要作用[16-18]。研究發(fā)現(xiàn)，IgE主要通過其在肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞上的受體發(fā)揮作用，還能通過半乳糖凝集素-3信號通路活化上述細(xì)胞，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生[19]。而EOS通過在炎癥反應(yīng)部位釋放大量遞質(zhì)及代謝產(chǎn)物，引起病理免疫損傷，刺激嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的募集，加速皮損進(jìn)展及瘙癢感，同時可以對抗肥大細(xì)胞釋放的組胺、5-羥色胺及緩激肽等引起變態(tài)反應(yīng)的物質(zhì),并且能吞噬病原體和免疫復(fù)合物,減輕或抑制變態(tài)反應(yīng)，從而發(fā)揮雙重生物效應(yīng)[20]。多項(xiàng)研究表明，濕疹患者總IgE水平、EOS計數(shù)與濕疹嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸預(yù)后等密切相關(guān)[21-23]。因此監(jiān)測血清總IgE水平和外周血EOS計數(shù)有助于評估濕疹的嚴(yán)重度及改善情況。

濕疹在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)歸屬于“濕瘡”“浸淫瘡”“血風(fēng)瘡”等范疇?！锻饪普凇吩唬骸把L(fēng)瘡，乃風(fēng)熱、濕熱、血熱三者交感而生，發(fā)則瘙癢無度，破流脂水，日漸沿開。”《外科啟玄》又云:“凡瘡瘍皆由五臟不和，六腑壅滯，則令經(jīng)絡(luò)不通而所生焉?！敝嗅t(yī)認(rèn)為該病為先天稟賦不耐或后天調(diào)養(yǎng)失宜使得臟腑失和，進(jìn)而內(nèi)生邪氣或感受外邪，導(dǎo)致風(fēng)、濕、熱邪等浸淫皮膚，發(fā)為濕疹；濕性黏膩、纏綿難去，故濕疹多遷延不愈。其中臟腑不和是濕疹發(fā)病的前提，濕邪是濕疹發(fā)病過程中的重要因素，而協(xié)調(diào)以肺脾為主的臟腑功能是治療慢性濕疹的重要切入點(diǎn)。

肺與脾的生理功能密切相關(guān)，主要表現(xiàn)在抵御邪氣、氣血生化和水液代謝三方面：其一，肺主皮毛，為機(jī)體抵御外邪的第一層屏障；脾主肌肉，脾虛則肌弱，加劇腠理不固。因此肺脾失調(diào)，更易使外邪侵襲，郁于腠理，則見濕疹等皮膚疾病表現(xiàn)。其二，肺主氣司呼吸；脾主運(yùn)化，為后天之本、氣血生化之源。肺吸入的自然界清氣與脾運(yùn)化的水谷精微相合形成宗氣。宗氣貫心脈而行氣血，是一身之氣的重要組成部分，對維持人體正氣和氣血運(yùn)行、充養(yǎng)臟腑具有重要意義。其三，肺主行水，為水上之源；脾主運(yùn)化水濕。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·經(jīng)脈別論篇》中言:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱?！狈纹⒕o密協(xié)同是水液正常輸布代謝于周身的基礎(chǔ)。若肺脾功能失衡，不僅易受外邪侵襲，有礙津液代謝、滋生或助長“濕邪”，還會影響氣血運(yùn)行、損傷正氣，進(jìn)一步破壞肺脾乃至其他臟腑的功能，造成惡性循環(huán)[24-25]。

針對上述病機(jī)，李友林教授和段行武教授從“肺脾為核心”的臟腑整體辨證觀和“溫潤辛金培本”的治療原則出發(fā)，以遠(yuǎn)期療效為根本追求，創(chuàng)制了針對肺脾失調(diào)型及伴不同程度濕熱證型慢性濕疹的溫陽健脾益肺固本系列處方。方中黃芪、桂枝、干姜益氣溫陽，茯苓、炒白術(shù)健脾祛濕，黃芩、苦參清熱燥濕，紫草、丹皮清熱涼血，防風(fēng)、蟬蛻祛風(fēng)止癢等。全方在重視健脾益肺、扶正固本的同時，兼顧清解祛邪，旨在有效控制濕疹皮損的同時，增強(qiáng)遠(yuǎn)期療效，調(diào)節(jié)臟腑功能，降低濕疹復(fù)發(fā)率。

本研究選擇肺脾為主多臟虛或合并不同程度濕熱證表現(xiàn)的慢性濕疹患者為研究對象進(jìn)行了觀察。結(jié)果在近期療效方面，2組治療12周后癥狀均有明顯改善，EASI評分、VAS評分、DLQI評分及血清總IgE水平、EOS計數(shù)、總有效率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在遠(yuǎn)期療效方面，觀察組的復(fù)發(fā)率低于對照組，2組復(fù)發(fā)次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，健脾益肺固本方相較于常規(guī)辨證論治，在治療肺脾失調(diào)型慢性濕疹方面取得了同樣顯著的療效，且遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率更低。而相較于實(shí)際辨證的對照組，觀察組治療4周后的EASI評分、IgE水平高于對照組，總有效率低于對照組，整體起效時間長于對照組。由此分析，雖然協(xié)定處方已根據(jù)證型的不同包含了3個處方，但由于臨床上患者的情況各有不同，缺乏更靈活、精準(zhǔn)的辨證施治和處方加減，使得觀察組在短期療效方面存在不足。針對這一點(diǎn)，可以通過配合使用外用藥，改良急性發(fā)作期的中藥處方等措施來進(jìn)一步優(yōu)化方案。

綜上所述，溫陽健脾益肺固本系列方對辨證為肺脾失調(diào)型的慢性濕疹治療效果確切，尤其在降低復(fù)發(fā)率方面表現(xiàn)出了優(yōu)勢，且用藥安全性良好。本研究尚存在不足，但亦為慢性濕疹的中醫(yī)藥治療提供了新的思路，值得臨床借鑒和進(jìn)一步推廣運(yùn)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。