心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指導(dǎo)下運(yùn)動(dòng)康復(fù)對血液透析患者免疫功能及疲勞程度的影響

王維平，姜 璐，張 強(qiáng)，韓年華，徐 瑞，何 萍

(揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225200)

血液透析是慢性腎臟病患者進(jìn)展至終末期腎臟病時(shí)腎替代治療方法之一，也是我國目前最常用的治療方法。大多數(shù)維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者存在系統(tǒng)性免疫功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體功能下降、疲乏無力，影響患者生活質(zhì)量，而免疫功能缺陷可導(dǎo)致MHD患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加，影響患者長期生存。慢性腎臟病患者普遍運(yùn)動(dòng)量不足，其運(yùn)動(dòng)能力的降低增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，MHD患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)越來越受到關(guān)注，但多數(shù)研究并未針對患者通過有效的方法去測定、評(píng)估適宜的個(gè)體化運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，2019年《我國成人慢性腎臟病患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的專家共識(shí)》[1]建議運(yùn)動(dòng)康復(fù)前應(yīng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise testing，CPET)就是一種完整、綜合評(píng)估人體心肺儲(chǔ)備功能及運(yùn)動(dòng)耐力的檢測方法，是綜合評(píng)估心、肺和代謝對運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，可以幫助確定運(yùn)動(dòng)限制的原因，評(píng)估運(yùn)動(dòng)治療反應(yīng)性和判斷預(yù)后，被看做是一個(gè)復(fù)雜的，但不一定是困難的工具[2]。國內(nèi)外CPET多用于心力衰竭、肺部疾病和代謝綜合征等患者[3-6]，尚未見用于MHD患者的報(bào)道。因此，本研究探討了CPET指導(dǎo)下運(yùn)動(dòng)康復(fù)對MHD患者免疫功能和透析后疲勞的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合終末期腎臟病(慢性腎臟病5期)診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受MHD治療≥1年；②年齡大于18歲，小于60歲；③運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能正常；④無急性心腦血管病等；⑤簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①血壓控制不佳或過低者：透析間期血壓≥160/100 mmHg或≤90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；②存在語言、聽力障礙，或有精神障礙等患者；③心力衰竭(心功能Ⅱ級(jí)及以上)或有急性冠脈綜合征發(fā)作史者；④合并嚴(yán)重心律失常、中重度貧血(血紅蛋白<90 g/L)、慢性阻塞性肺疾病者；⑤合并肌肉或骨關(guān)節(jié)疾病不能完成運(yùn)動(dòng)者。

1.3一般資料 采用病例對照研究設(shè)計(jì)方法，選擇2019年5月—2020年6月在揚(yáng)州市江都人民醫(yī)院血液凈化中心行MHD患者60例。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)康復(fù)組和對照組，每組30例。2組患者性別、年齡、透析齡及原發(fā)病構(gòu)成情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(揚(yáng)江人醫(yī)K-2018-001)。

表1 2組維持性血液透析患者一般資料比較

1.4干預(yù)方法 所有患者采用上肢前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺為血管通路，血流量200～250 mL/min，采用低分子肝素抗凝，每周血液透析3次，每次4 h，透析器為聚砜膜，面積1.6 m2。透析前均進(jìn)行CPET試驗(yàn)以及6 min步行試驗(yàn)(6MWT)。對照組在常規(guī)血液透析管理模式下治療，運(yùn)動(dòng)康復(fù)組在常規(guī)血液透析管理模式基礎(chǔ)上進(jìn)行為期12周的個(gè)體化運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練。運(yùn)動(dòng)康復(fù)組所有患者在進(jìn)行CPET、6MWT及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中，均有運(yùn)動(dòng)治療師專業(yè)人員及腎內(nèi)科醫(yī)師在場。CPET采用運(yùn)動(dòng)心肺測試系統(tǒng)(美國Vmax Encore)，嚴(yán)格定標(biāo)后用于受檢者操作檢查。根據(jù)CPET試驗(yàn)結(jié)果，為每個(gè)患者制定個(gè)體化Δ50%功率強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)處方，采用精準(zhǔn)功率自行車進(jìn)行踏車運(yùn)動(dòng)，Δ50%功率=(無氧閾測定功率-功率遞增速率×0.75)/2+(極限運(yùn)動(dòng)測定功率-功率遞增速率×0.75)/2[6]。運(yùn)動(dòng)時(shí)間：每天運(yùn)動(dòng)30 min，每周運(yùn)動(dòng)5 d，運(yùn)動(dòng)康復(fù)盡量避開透析日，如為透析日，則安排上午運(yùn)動(dòng)，下午或晚班透析，每次運(yùn)動(dòng)包括5 min熱身運(yùn)動(dòng)、30 min持續(xù)運(yùn)動(dòng)和5 min恢復(fù)運(yùn)動(dòng)，共40 min，連續(xù)12周。運(yùn)動(dòng)中維持功率自行車60 r/min速率，監(jiān)測每位患者生命體征，做好安全保障。

1.5觀察指標(biāo)及方法

1.5.1血液生化、炎性和免疫功能指標(biāo) 于入組時(shí)和治療12周后透析當(dāng)日清晨空腹時(shí)采集外周靜脈血，測定患者透析前血常規(guī)、血脂、腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)，計(jì)算反映透析充分性的指標(biāo)尿素清除指數(shù)(Kt/v)，采用流式細(xì)胞術(shù)測定T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+)。

1.5.2疲勞程度 于入組時(shí)及治療12周后采用chalder疲勞問卷評(píng)分表(Chalder Fatigue Questionnaire,CFQ)進(jìn)行疲勞程度評(píng)估，Picariello等[9]于2016年將該評(píng)分表用于血液透析患者的疲勞度評(píng)估，其克倫巴赫α系數(shù)(cronbach α)高達(dá)0.91，具有良好的可靠性及內(nèi)部一致性。該評(píng)估表由11個(gè)項(xiàng)目組成，前7個(gè)項(xiàng)目代表身體疲勞，后4個(gè)項(xiàng)目代表精神疲勞，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)0～3分，總分0～33分，總分越高表示疲勞程度越嚴(yán)重。

1.5.3CPET指標(biāo)及6WMT 于入組時(shí)及治療12周后進(jìn)行CPET及6MWT測試。CPET按照美國加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)完成癥狀限制性遞增功率運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)[7]：患者在精準(zhǔn)功率自行車上靜坐3 min，后在無負(fù)荷狀態(tài)下熱身3 min，根據(jù)受檢者一般功能狀態(tài)設(shè)置精準(zhǔn)功率自行車功率，并根據(jù)機(jī)器預(yù)測最大功率÷10逐步遞增功率，使受檢者在6～10 min內(nèi)達(dá)到患者癥狀限制性最大極限運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，取得功率自行車峰值負(fù)荷功率，后繼續(xù)恢復(fù)運(yùn)動(dòng)5 min。試驗(yàn)結(jié)束，整個(gè)測試過程功率自行車轉(zhuǎn)速維持60 r/min，嚴(yán)格質(zhì)量控制和過程安全保障，完成CPET各項(xiàng)參數(shù)記錄及準(zhǔn)確計(jì)算。通過電腦計(jì)算得到攝氧量和二氧化碳排出量，根據(jù)峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)連續(xù)30 s最大的平均攝氧量得到峰值攝氧量，將采集的二氧化碳排出量與攝氧量數(shù)據(jù)用V-slope法作圖測得無氧閾[6，8]。

1.5.4心臟結(jié)構(gòu)和功能 于入組時(shí)及治療12周后用彩色多普勒超聲診斷儀測定左心室結(jié)構(gòu)和功能，記錄左心房前后徑(LAD)、左心室舒張期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室收縮期內(nèi)徑(LVEDs)、左心室舒張期后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.5.5不良反應(yīng) 記錄2組不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組入組時(shí)和治療12周后血液生化指標(biāo)比較2組患者入組時(shí)血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、尿素、肌酐和血鈣、血磷、Kt/v比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療12周后，運(yùn)動(dòng)康復(fù)組血紅蛋白水平較入組時(shí)明顯升高，血磷水平較入組時(shí)明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而總膽固醇、三酰甘油、尿素、肌酐、血鈣、Kt/v與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；對照組各指標(biāo)治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組血液透析患者入組時(shí)和治療12周后血液生化指標(biāo)比較

2.22組入組時(shí)和治療12周后炎癥指標(biāo)和免疫功能指標(biāo)比較 2組入組時(shí)各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；對照組治療12周后血清CRP、IgG、IgA、IgM水平及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與入組時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；運(yùn)動(dòng)康復(fù)組治療12周后血清CRP水平較入組時(shí)降低，IgG、IgA水平及CD3+、CD4+、CD8+計(jì)數(shù)較入組時(shí)升高(P均<0.05)，而IgM水平與入組時(shí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。運(yùn)動(dòng)康復(fù)組治療12周后血清CRP水平與同期對照組相比更低，IgG水平及CD3+、CD4+、CD8+計(jì)數(shù)與對照組相比更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 2組血液透析患者入組時(shí)和治療12周后炎癥、PDF評(píng)分和免疫功能指標(biāo)比較

2.32組入組時(shí)和治療12周后CFQ評(píng)分、CPET指標(biāo)及6MWT比較 2組入組時(shí)各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);對照組治療12周后CFQ評(píng)分、峰值攝氧量、無氧閾、6MWT與入組時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；運(yùn)動(dòng)康復(fù)組治療12周后CFQ評(píng)分明顯低于入組時(shí)及對照組，峰值攝氧量、無氧閾、6MWT均明顯高于入組時(shí)及對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 2組血液透析患者入組時(shí)和治療12周后CFQ評(píng)分、CPET指標(biāo)及6MWT比較

2.42組入組時(shí)和治療12周后心臟多普勒超聲指標(biāo)比較 2組入組時(shí)心臟多普勒檢查各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對照組治療12周后各指標(biāo)與入組時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；運(yùn)動(dòng)康復(fù)組治療12周后LVEF明顯高于入組時(shí)及對照組(P均<0.05)，而LAD、LVEDd、LVEDs、LVPWT、IVST和LVMI與入組時(shí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5 2組血液透析患者入組時(shí)和治療12周后心臟多普勒超聲指標(biāo)比較

2.52組不良事件 運(yùn)動(dòng)康復(fù)組3例患者出現(xiàn)下肢肌肉酸痛，調(diào)整運(yùn)動(dòng)處方1周后消失，并完成該研究；1例患者運(yùn)動(dòng)中心悸，調(diào)整運(yùn)動(dòng)后未再發(fā)生；患者均未發(fā)生其他與運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

血液透析治療可以明顯延長終末期腎臟病患者的生命。隨著透析技術(shù)的不斷進(jìn)步，MHD患者預(yù)期壽命不斷延長，但普遍存在的慢性并發(fā)癥如心肺耐力下降、微炎癥狀態(tài)、免疫功能紊亂、運(yùn)動(dòng)后疲勞等仍易影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致心血管疾病，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，影響臨床預(yù)后。研究表明，規(guī)律運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠改善慢性腎臟病患者機(jī)體功能、生活質(zhì)量，減輕炎癥狀態(tài)[10-11]。但運(yùn)動(dòng)康復(fù)實(shí)施需要結(jié)合MHD患者個(gè)體情況精準(zhǔn)制定運(yùn)動(dòng)處方，包括運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、時(shí)間及頻率，其中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度是運(yùn)動(dòng)處方的極其重要內(nèi)容，影響運(yùn)動(dòng)康復(fù)的安全實(shí)施和效果。傳統(tǒng)的方法以心率來確定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，而MHD患者普遍因高血壓、心血管病服用β受體阻滯劑，影響心率，因而此類患者不宜單純使用心率作為判斷運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)。我國相關(guān)專家共識(shí)建議采用50%～80%峰值攝氧量為標(biāo)準(zhǔn)確定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，并推薦以無氧閾為標(biāo)準(zhǔn)確定運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度[12]。本研究參考《我國成人慢性腎臟病患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)的專家共識(shí)》，結(jié)合國內(nèi)孫興國等專家關(guān)于CPET的一系列經(jīng)驗(yàn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[6-7，13-14]，制定MHD患者個(gè)體化運(yùn)動(dòng)處方，探討運(yùn)動(dòng)康復(fù)對MHD患者免疫功能和疲勞程度的影響。

CPET是一種無創(chuàng)、定量、連續(xù)可重復(fù)的客觀評(píng)估人體整體功能的檢測方法，也是目前唯一能一次性全面評(píng)估人體多系統(tǒng)功能的檢測技術(shù)，廣泛用于運(yùn)動(dòng)康復(fù)及運(yùn)動(dòng)處方的制定。它通過定量檢測氧氣和二氧化碳等氣體交換，從而同步評(píng)估循環(huán)、呼吸及代謝等系統(tǒng)在靜息和持續(xù)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的功能，可全面評(píng)估MHD患者功能狀態(tài)，制定個(gè)體化運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度處方以滿足不同健康狀況患者的需要。CPET檢測的常規(guī)指標(biāo)較多，其中，最大攝氧量和無氧閾在臨床上應(yīng)用廣泛，最大攝氧量是指在遞增運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中，受試者在運(yùn)動(dòng)最后階段，人體極限運(yùn)動(dòng)時(shí)每分鐘所能攝取的氧含量，此時(shí)攝氧量不再隨功率遞增而增加，從而出現(xiàn)一個(gè)平臺(tái)。部分受試者并不能盡最大努力達(dá)到此平臺(tái)，這種情況稱為峰值攝氧量，常用于代替最大攝氧量。峰值攝氧量是評(píng)估人體有氧代謝能力最佳指標(biāo)和心肺功能金標(biāo)準(zhǔn)[14]。無氧閾是純有氧代謝過渡到無氧代謝參與能量供應(yīng)時(shí)的起始點(diǎn)，能更敏感地反映肌肉線粒體利用氧的能力，不受患者主觀因素影響，常用于確定個(gè)體運(yùn)動(dòng)處方中的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。測定峰值攝氧量和無氧閾可重復(fù)、客觀評(píng)價(jià)心肺代謝功能狀態(tài)，通過CPET測定峰值攝氧量和無氧閾是精準(zhǔn)制定個(gè)體化運(yùn)動(dòng)處方的主要依據(jù)[6]。因此，本研究采用這兩個(gè)指標(biāo)作為MHD患者制定運(yùn)動(dòng)處方、實(shí)施運(yùn)動(dòng)康復(fù)的依據(jù)。目前國內(nèi)外研究對運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的處方制定尚不統(tǒng)一，多數(shù)研究采用中低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)處方，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為無氧閾水平或以下；國內(nèi)研究表明高負(fù)荷運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療能更有效改善患者心肺功能，且安全性較好，因此本研究參考有關(guān)文獻(xiàn)采用無氧閾水平以上Δ50% 功率的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)處方[6]。

本研究結(jié)果顯示CPET指導(dǎo)可為MHD患者制定個(gè)體化運(yùn)動(dòng)處方，運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療12周后，炎癥指標(biāo)CRP和疲勞程度均改善，免疫功能指標(biāo)CD4+、CD8+、CD3+、IgA、IgG及峰值攝氧量、無氧閾、6MWT、LVEF均得到提高，提示運(yùn)動(dòng)康復(fù)不僅改善了MHD患者炎癥狀態(tài)、疲勞程度，還改善了免疫功能狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)耐力及心臟功能。筆者認(rèn)為上述各項(xiàng)指標(biāo)改善并不是孤立的，而是相互聯(lián)系。MHD患者免疫功能受損較普遍，與長期尿毒癥毒素刺激、微炎癥、生物不相容性、貧血和營養(yǎng)不良等對免疫器官造成損傷有關(guān)。另外，MHD患者心肺功能下降，存在肌肉萎縮、疲勞等一系列綜合癥狀。經(jīng)過有效的運(yùn)動(dòng)康復(fù)，運(yùn)動(dòng)康復(fù)組測得的峰值攝氧量和無氧閾均高于入組時(shí)和對照組，同時(shí)CRP下降，提示運(yùn)動(dòng)康復(fù)有效提高了心肺功能，分析其機(jī)制可能是通過抑制炎癥反應(yīng)，使機(jī)體提高了應(yīng)對體內(nèi)炎性物質(zhì)的能力，改善免疫失衡狀態(tài)；同時(shí)，運(yùn)動(dòng)康復(fù)增加了MHD患者肌肉蛋白合成，減少了肌肉蛋白降解，提高骨骼肌肌力和耐力，降低交感神經(jīng)張力，對患者體內(nèi)微炎癥和營養(yǎng)不良狀態(tài)有一定改善作用，亦能改善免疫功能，進(jìn)一步改善透析后疲勞感；因此，運(yùn)動(dòng)康復(fù)可從多個(gè)方面改善MHD患者預(yù)后，關(guān)于運(yùn)動(dòng)康復(fù)對MHD患者免疫功能、炎癥和疲勞感影響的確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步探討。

國外研究顯示，與健康人群相比，慢性腎臟病患者最大攝氧量和無氧閾均降低，尤其慢性腎臟病3～5期及血液透析患者[15-16]。本研究在CPET指導(dǎo)下采用醫(yī)院內(nèi)踏車運(yùn)動(dòng)方式，取得了較好臨床效果。筆者發(fā)現(xiàn)MHD患者運(yùn)動(dòng)康復(fù)耐受性良好，未觀察到嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，因此，CPET是運(yùn)動(dòng)康復(fù)進(jìn)行臨床評(píng)估的重要組成部分，用于MHD患者易于執(zhí)行。然而，本研究開展的是醫(yī)院內(nèi)運(yùn)動(dòng)康復(fù)，安全保障較易得到執(zhí)行，對大多數(shù)MHD患者而言，持續(xù)的醫(yī)院內(nèi)康復(fù)運(yùn)動(dòng)并不方便，下一步應(yīng)結(jié)合CPET制定家庭中運(yùn)動(dòng)處方，在透析間期居家運(yùn)動(dòng)并達(dá)到類似運(yùn)動(dòng)效果。由于本研究樣本量較小，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練時(shí)間相對較短，尚需在運(yùn)動(dòng)方式、頻率、持續(xù)性等方面對結(jié)果的影響加以觀察。

總之，MHD患者如何降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量仍是目前臨床醫(yī)生面臨的難題，基于CPET指導(dǎo)下的運(yùn)動(dòng)康復(fù)對MHD患者免疫功能、生活質(zhì)量的提高尤為重要，未來需大樣本及多中心臨床實(shí)踐，使MHD患者安全、有效的運(yùn)動(dòng)康復(fù)得以推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。