唑來(lái)膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥對(duì)白介素-6和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1表達(dá)的影響

鄧滿(mǎn)香 陳鷺玲 劉婧琦

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是由雌激素缺乏引起，以骨痛、活動(dòng)能力下降、骨畸形等為主要臨床表現(xiàn)的一種代謝性骨病，長(zhǎng)期以往可導(dǎo)致骨量減少，骨密度降低，骨脆性增加，嚴(yán)重者可引發(fā)骨折[1]。臨床常以骨化三醇進(jìn)行治療，通過(guò)對(duì)體內(nèi)鈣離子進(jìn)行調(diào)節(jié)，增加成骨細(xì)胞活性，提高密度，促使骨細(xì)胞形成，有效緩解骨質(zhì)疏松癥狀[2]。余筱燕等[3]在其研究中表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、瘦素（Leptin）等細(xì)胞因子的變化可影響機(jī)體游離性激素水平，破壞骨微結(jié)構(gòu)，加重骨質(zhì)疏松癥狀。因此，有效調(diào)節(jié)IGF-1、Leptin是改善激素水平，延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵措施，但骨化三醇對(duì)上述指標(biāo)無(wú)顯著影響，不能有效調(diào)節(jié)激素紊亂，骨質(zhì)疏松癥狀控制效果不佳[4]。唑來(lái)膦酸是一種雙磷酸鹽類(lèi)藥，可對(duì)膠原酶活性進(jìn)行抑制，減少激素游離，促進(jìn)骨形成，將其用于該疾病可能會(huì)更有效?；诖?，廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院將對(duì)唑來(lái)膦酸注射液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的效果進(jìn)行探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)，選取廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院2019年4月-2020年7月收治的60例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）絕經(jīng)1年以上；（3）近3個(gè)月內(nèi)未服用其他鈣補(bǔ)充劑藥物；（4）年齡為55歲及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由甲亢、痛風(fēng)等導(dǎo)致的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；（2）對(duì)所研究藥物過(guò)敏；（3）依從性差；（4）伴有多發(fā)性骨髓瘤等骨髓增生性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=30）。對(duì)照組年齡56～79歲，平均（67.49±7.59）歲；病程1～4年，平均（2.78±0.25）年；體重指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2，平均（20.71±2.32）kg/m2；合并癥：糖尿病14例，高血壓13例，高血脂8例。觀察組年齡57～78歲，平均（66.87±7.42）歲；病程1～5年，平均（2.93±0.21）年；BMI 18～25 kg/m2，平均（20.67±2.27）kg/m2；合并癥：糖尿病13例，高血壓11例，高血脂9例。兩組上述資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

兩組均予以降血糖、飲食、運(yùn)動(dòng)等常規(guī)干預(yù)，并予以碳酸鈣D3片治療。對(duì)照組給予骨化三醇（羅蓋全，上海羅氏制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150011，規(guī)格0.25 μg/粒）治療，口服，3次/d，0.25 μg/次。

觀察組給予唑來(lái)膦酸（艾瑞寧，國(guó)瑞藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041955，規(guī)格4 mg/支）治療，與100 ml 0.9%氯化鈉注射液稀釋后行靜脈滴注，滴注時(shí)間＞15 min，每 3～4 周一次，4 mg/ 次。

兩組均持續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組骨密度、炎癥因子水平、骨代謝指標(biāo)及激素水平。（1）骨密度：治療前后，采用雙能X線骨密度儀（上海三崴醫(yī)療，國(guó)械注進(jìn)20152301019，型號(hào)EXA-PRESTO）測(cè)量腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度值。（2）炎癥因子水平：治療前后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清白介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（3）骨代謝指標(biāo)：治療前后，抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用全自動(dòng)酶標(biāo)免疫分析（無(wú)錫華衛(wèi)德朗儀器，蘇械注準(zhǔn)20202220124，型號(hào)DR-200B）測(cè)定骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（BGP）、β-膠原降解產(chǎn)物測(cè)定（β-CTX）。（4）激素水平：治療前后，于晨起抽取患者空腹靜脈血3 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)量胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）；采用全自動(dòng)生化分析儀（濟(jì)南來(lái)寶醫(yī)療器械，魯械注準(zhǔn)20192220157，型號(hào)BK-400）檢測(cè)瘦素（Leptin）含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨密度比較

治療前，兩組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組骨密度比較[g/cm3，（±s）]

表1 兩組骨密度比較[g/cm3，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 腰椎L1～4股骨頸 股骨粗隆治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 0.71±0.16 0.97±0.23* 0.67±0.13 0.83±0.17* 0.69±0.11 0.84±0.14*對(duì)照組（n=30） 0.72±0.13 0.81±0.22* 0.66±0.14 0.71±0.15* 0.68±0.12 0.72±0.16*t值 0.266 2.753 0.287 2.899 0.336 3.092 P值 0.791 0.008 0.775 0.005 0.738 0.003

2.2 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組IL-8、TNF-α、IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組IL-8、TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組炎癥因子水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-8（ng/L）TNF-α（pg/ml）IL-6（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 422.81±51.41 319.78±42.73* 6.93±1.21 3.21±0.79* 11.96±2.49 7.61±1.31*對(duì)照組（n=30） 419.37±52.91 354.29±41.64* 6.38±1.19 4.18±0.81* 12.12±2.58 8.56±1.85*t值 0.255 3.168 1.775 4.696 0.244 2.295 P值 0.799 0.002 0.081 ＜0.001 0.808 0.026

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組BALP、BGP、β-CTX比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組BALP、BGP、β-CTX低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 BALP（IU/L）BGP（ng/L） β-CTX（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 34.71±4.65 20.14±3.15* 15.47±3.25 8.93±2.18* 0.48±0.13 0.33±0.07*對(duì)照組（n=30） 35.14±4.76 23.08±3.21* 16.31±3.41 10.87±2.01* 0.49±0.12 0.39±0.08*t值 0.354 3.581 0.977 3.583 0.310 3.092 P值 0.725 0.001 0.333 0.001 0.758 0.003

2.4 激素水平比較

治療前，兩組Leptin、IGF-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IGF-1水平高于對(duì)照組，Leptin水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組激素水平比較（±s）

表4 兩組激素水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IGF-1（ng/ml）Leptin（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30） 195.52±34.49 236.42±38.06* 13.91±2.25 8.23±1.41*對(duì)照組（n=30） 194.93±33.96 212.95±37.82* 14.12±2.49 9.81±1.54*t值 0.067 2.396 0.343 4.145 P值 0.947 0.020 0.733 ＜0.001

3 討論

絕經(jīng)后婦女因其骨微結(jié)構(gòu)變化、骨骼脆性增加常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，若不及時(shí)予以治療可增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，影響患者身心健康。骨化三醇是一種維生素D類(lèi)似物，其內(nèi)含有維生素D3的生物活性，可通過(guò)促進(jìn)人體腸道對(duì)鈣、磷的主動(dòng)吸收，使骨質(zhì)新陳代謝增加，骨密度增強(qiáng)，從而有效緩解骨痛、骨畸形等臨床癥狀，調(diào)節(jié)骨礦化，促進(jìn)骨形成[6]。但就目前研究來(lái)看，激素缺乏是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要原因，但骨化三醇極少作用于IGF-1、Leptin等激素指標(biāo)，在改善激素紊亂方面具有一定缺陷，不利于臨床癥狀的改善[7]。唑來(lái)膦酸可通過(guò)抑制甲羥戊酸通路，加速破骨細(xì)胞凋亡，在調(diào)節(jié)骨代謝的同時(shí)可促進(jìn)骨生長(zhǎng)[8]，將其用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者可能會(huì)彌補(bǔ)骨化三醇的不足。

激素水平降低是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。IGF-1、Leptin是參與激素水平調(diào)節(jié)的重要指標(biāo)，其中IGF-1是一種具有與胰島素結(jié)構(gòu)類(lèi)似的多肽，可在生長(zhǎng)激素介導(dǎo)下與成骨細(xì)胞受體相結(jié)合參與氨基酸攝取，降低膠原酶活性，從而合成膠原，調(diào)節(jié)激素紊亂[9]。Leptin作為多肽類(lèi)激素，可在下丘腦與受體結(jié)合，其水平升高可對(duì)骨形成進(jìn)行抑制。本研究中觀察組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆骨密度高于對(duì)照組，觀察組IGF-1水平高于對(duì)照組，Leptin低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明唑來(lái)膦酸能夠調(diào)節(jié)激素水平，提高骨密度?？赡艿脑蚴鞘紫绕堨o等[10]將唑來(lái)膦酸應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)現(xiàn)，其藥理學(xué)活性較強(qiáng)，可使骨生成的生理過(guò)程加快，抑制其體內(nèi)破骨細(xì)胞活性，誘發(fā)破骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨骼形成。本研究沿用其唑來(lái)膦酸發(fā)現(xiàn)，該藥物注射后可快速分布至全身骨骼，抑制甲羥戊酸通路，破壞破骨細(xì)胞，從而提高骨密度及骨質(zhì)量，改善骨質(zhì)疏松異常癥狀，與其研究結(jié)果相符。其次唑來(lái)膦酸是一種雙膦酸鹽制劑，其特有的R2側(cè)鏈基團(tuán)咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)，可與表面羥磷灰石相結(jié)合，使其晶體有效聚集于類(lèi)骨質(zhì)，減少破骨細(xì)胞內(nèi)微小結(jié)構(gòu)蛋白合成，促進(jìn)正常骨質(zhì)形成[11]。同時(shí)唑來(lái)膦酸可降低游離雌激素生物學(xué)活性，阻止鈣離子向血管平滑肌滲透轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)骨組織葡萄糖因子含量，使其充分?jǐn)z取葡萄糖，減少膠原酶活性，有效提高IGF-1表達(dá)水平，降低Leptin含量，從而達(dá)到調(diào)節(jié)激素紊亂，增加骨密度的目的。

TNF-α由T細(xì)胞分泌而來(lái)，其可因T細(xì)胞激活引起IL-6、IL-8等大量炎癥因子釋放，從而沿細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活破骨細(xì)胞，促使骨髓干細(xì)胞分化，骨吸收增加，造成骨質(zhì)疏松[12]。本研究中觀察組IL-8、TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明唑來(lái)膦酸可降低炎癥因子水平?？赡艿脑蚴沁騺?lái)膦酸注射后可迅速進(jìn)入骨骼細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)法尼基焦磷酸合成酶活性，抑制信號(hào)通路傳導(dǎo)，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，有效防止炎性反應(yīng)因子于細(xì)胞基質(zhì)外沉積[13]，從而改善炎性反應(yīng)狀態(tài)，抑制免疫增殖，延緩骨質(zhì)疏松形成。同時(shí)曾海勇等[14]研究表明，絕經(jīng)后女性因其破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，導(dǎo)致IL-6合成增多。因此，對(duì)破骨細(xì)胞活性進(jìn)行抑制可降低機(jī)體炎癥因子水平。本研究中唑來(lái)膦酸通過(guò)與骨質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞分泌釋放，促使細(xì)胞凋亡，可有效降低炎癥因子水平。

BALP、BGP、β-CTXBGP、25-OH-VD是 檢 驗(yàn)骨代謝的重要指標(biāo)。其中BALP是由成骨細(xì)胞分泌而來(lái)的非膠原蛋白，可反映成骨細(xì)胞的功能情況。25-OH-VD是維生素D3的一種活化形式，主要用于評(píng)估骨骼的生長(zhǎng)和鈣化。β-CTX是由破骨細(xì)胞釋放入血而形成的Ⅰ型膠原蛋白，可對(duì)骨吸收情況進(jìn)行反映[15]。BALP、BGP、β-CTXBGP升高，25-OH-VD降低可使破骨細(xì)胞活性增加，導(dǎo)致骨骼中的鈣溶解后跟隨血液流失，加速骨吸收，最終引起骨質(zhì)疏松。觀察組BALP、BGP、β-CTX低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明唑來(lái)膦酸能夠改善骨代謝?？赡艿脑蚴峭貘櫲宓萚16]表明，唑來(lái)膦酸能夠明顯改善骨代謝標(biāo)志物水平，增加骨質(zhì)礦化，增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能。本研究將唑來(lái)膦酸用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者發(fā)現(xiàn)，該藥所含有的雙磷酸化合物對(duì)礦化骨具有強(qiáng)親和力，可通過(guò)腎臟、肝臟代謝后進(jìn)入骨組織，提高其對(duì)BALP的敏感性，抑制破骨細(xì)胞活性，從而降低BGP、β-CTXBGP水平，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨形成，與其研究結(jié)果相符。

綜上所述，唑來(lái)膦酸注射液通過(guò)調(diào)節(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者炎癥因子水平和激素水平，增加其骨密度，改善骨代謝，從而促進(jìn)骨生長(zhǎng)。本研究不足之處在于樣本量較小，且尚未對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期跟蹤調(diào)查隨訪，其可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，下一步研究將擴(kuò)大樣本量和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行高質(zhì)量研究，進(jìn)一步驗(yàn)證唑來(lái)膦酸注射液的應(yīng)用價(jià)值。