糖尿病血管重構(gòu)機(jī)制及其藥物防治的研究進(jìn)展

仝婉昱， Oduro Patrick Kwabena， 王 芳， 李玉紅,2， 黎瑞巧,2， 冷 玲,2， 王啟隆,2

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津市301617;2.組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市301617)

糖尿病是以血液中葡萄糖和游離脂肪酸水平升高為特征的代謝性疾病，在中國成年人中糖尿病患病率為12.8%，糖尿病患者總數(shù)約為1.298億[1]。糖尿病可引起大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，大血管并發(fā)癥包括冠心病、心肌病、腦血管病及動(dòng)脈粥樣硬化等，是糖尿病患者致死的主要原因。糖尿病血管并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮功能障礙和血管重構(gòu)。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張障礙、慢性炎癥、白細(xì)胞黏附、血管通透性的增加和內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化等。高血糖，高血脂和血流動(dòng)力學(xué)異常均可激活氧化應(yīng)激、慢性炎癥，進(jìn)而造成內(nèi)皮功能障礙，并進(jìn)一步誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等疾病。血管重構(gòu)是血管為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性改變，包括血管老化、血管硬化、血管鈣化等。高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥等因素對(duì)血管壁的急慢性刺激均可引起血管重構(gòu)。

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是2型糖尿病(type 2 diabetesmellitus，T2DM)患者發(fā)病和死亡的主要原因。二甲雙胍是2型糖尿病首選治療藥物，近年來發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除能降血糖外,還具有抗炎、抗衰老、抑制腫瘤的作用[2]，且可顯著改善心血管疾病。研究表明，多種新型口服降糖藥物如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter type 2，SGLT2)抑制劑、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑，都具有改善心血管疾病的作用，并能降低糖尿病患者死亡率[3-4]。

1 糖尿病血管重構(gòu)機(jī)制

糖尿病血管重構(gòu)的因素主要是由高血糖、晚期糖基化、高血脂等誘導(dǎo)，且血管重構(gòu)的不同形式與內(nèi)皮功能障礙相互影響和誘發(fā)(圖1)。糖尿病引起的內(nèi)皮功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的起始和關(guān)鍵因素。主要表現(xiàn)為內(nèi)皮功能紊亂，血管老化、血管鈣化、血管硬化。

圖1 糖尿病誘導(dǎo)血管重構(gòu)和功能異常

1.1 內(nèi)皮功能紊亂

內(nèi)皮功能紊亂的主要特征是一氧化氮(nitric oxide，NO)生物利用度低引起的內(nèi)皮依賴性血管舒張障礙。內(nèi)皮功能紊亂可誘發(fā)血管炎癥、脂質(zhì)沉積，進(jìn)一步誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。研究證明多條通路調(diào)控內(nèi)皮功能障礙，包括：AMPK、炎癥小體、SIRT1及線粒體功能障礙等[5]。線粒體DNA通過Ca2+流入激活內(nèi)皮NLRP3炎癥小體和促進(jìn)線粒體ROS生成，抑制NLRP3可防止糖尿病引起的血管炎癥損傷和內(nèi)皮功能障礙[6]。T2DM患者血液中的紅細(xì)胞由過氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的精氨酸酶活性增加，損害T2DM患者的內(nèi)皮功能[7]。鐵死亡是由細(xì)胞代謝和鐵依賴性脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的新細(xì)胞死亡方式，且參與了高糖造成的內(nèi)皮功能障礙，糖尿病通過激活p53-xCT-GSH通路增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞鐵死亡[8]。

1.2 血管鈣化

血管鈣化是細(xì)胞外基質(zhì)和動(dòng)脈壁的中膜或內(nèi)膜細(xì)胞中的羥基磷灰石結(jié)晶導(dǎo)致的。血管鈣化常發(fā)生在T2DM、慢性腎病等疾病患者中。在血管中，內(nèi)膜鈣化與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而內(nèi)膜鈣化是非閉塞性過程，會(huì)導(dǎo)致血管硬度增加和血管順應(yīng)性降低。高血糖和高膽固醇血癥在血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)和外膜成纖維細(xì)胞的骨軟骨分化中具有獨(dú)特作用，這些細(xì)胞是導(dǎo)致T2DM血管鈣化病變的主要來源，且由晚期糖基化終末產(chǎn)物受體介導(dǎo)[9]。衰老也是血管鈣化的主要原因，DNA損傷和衰老加速與氧化應(yīng)激導(dǎo)致的病理性鈣化相關(guān)，糖尿病中SIRT1缺失會(huì)加速DNA損傷所誘導(dǎo)的血管鈣化[10]。糖尿病通常伴隨著高水平的乳酸循環(huán)，乳酸通過NR4A1/DNA-PKcs/p53通路介導(dǎo)的過度線粒體裂變和BNIP3線粒體自噬缺陷誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，加速VSMC的成骨細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變和鈣沉積[11]。

1.3 血管老化

血管衰老表現(xiàn)為血管壁增厚和血管外基質(zhì)纖維化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和血管硬化等功能性損傷。隨著年齡的增長血管逐漸衰老，這種正常的“衰老”是不可逆的，但高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙等加速此生理過程，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和功能過早的改變，這也被稱為早期血管老化[12]。血管老化的主要因素是內(nèi)皮功能障礙，輕度炎癥特征是白細(xì)胞浸潤到血管壁。線粒體分裂增加和膜去極化導(dǎo)致高糖處理的腦血管平滑肌細(xì)胞中的ATP耗竭，造成腦血管平滑肌細(xì)胞功能障礙[13]。

1.4 血管硬化

血管硬化是指由于血管壁增厚和鈣化等結(jié)構(gòu)性的改變導(dǎo)致的血管順應(yīng)性降低。血管硬化可直接誘發(fā)收縮壓升高，導(dǎo)致單純收縮性高血壓和舒張性心力衰竭[14]。血管硬化還導(dǎo)致血流波動(dòng)增大，導(dǎo)致對(duì)微動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的沖擊減小和毛細(xì)血管灌注量的降低，最終導(dǎo)致腦、腎等富含微血管的器官功能損傷[15-16]。糖尿病、高血壓、高血脂癥等都可以誘導(dǎo)血管硬化，高血糖-高胰島素血癥會(huì)急劇增加健康人的頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度[17]。瑞典進(jìn)行的一項(xiàng)兩代人的研究表明，糖代謝受損和動(dòng)脈僵硬度僅在親代顯著相關(guān)，表明高血糖可加速血管老化，但兩代人中患有糖尿病的參與者比不患有糖尿病的參與者的頸動(dòng)脈-股動(dòng)脈脈搏波速度顯著增加，表明糖尿病會(huì)導(dǎo)致血管硬化[18]。

2 糖尿病血管重構(gòu)防治藥物

糖尿病治療藥物主要有磺胺類藥物、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑以及中藥和天然藥物等。其作用機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、炎癥、鈣沉積等多個(gè)層面，作用于多個(gè)靶點(diǎn)改善心血管重構(gòu)和功能異常(表1)。

表1 糖尿病治療藥物改善血管重構(gòu)和功能異常的作用及機(jī)制

2.1 二甲雙胍

二甲雙胍是磺胺類藥物，為治療T2DM的一線藥物，可降低糖尿病患者的心血管事件，可以改善糖尿病誘發(fā)的血管重構(gòu)和功能異常。二甲雙胍可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，通過激活Hedgehog信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子GLI1來降低自噬水平[19]。二甲雙胍可以通過AMPK介導(dǎo)的H3K79甲基化調(diào)節(jié)SIRT3線粒體合成，延緩內(nèi)皮細(xì)胞和血管衰老[20]。在高脂血癥誘導(dǎo)的血管鈣化大鼠模型中，二甲雙胍抑制主動(dòng)脈鈣沉積，促進(jìn)p53依賴的SLC7A11表達(dá)使VSMC細(xì)胞外基質(zhì)蛋白骨膜蛋白下調(diào)，減弱棕櫚酸誘導(dǎo)的鐵死亡，減輕VSMC中的鈣沉積[21]。

2.2 SGLT2抑制劑

SGLT2抑制劑可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，降低血糖。恩格列凈、達(dá)格列凈等SGLT2抑制劑均能改善糖尿病內(nèi)皮功能紊亂、提高內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能[32]。恩格列凈可降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)1型糖尿病大鼠的血糖水平，恢復(fù)內(nèi)皮功能，降低主動(dòng)脈氧化損傷。此外，恩格列凈治療逆轉(zhuǎn)了糖尿病大鼠的促炎表型和糖毒性[22]。達(dá)格列凈能顯著提高血管內(nèi)皮功能，改善血管硬度，且此改善作用是在尿鈉穩(wěn)定排泄的情況下發(fā)生的，與血壓的變化無關(guān)，表明達(dá)格列凈對(duì)血管系統(tǒng)有快速直接的作用，尿液中異前列腺素和8-OHdG水平的降低表明達(dá)格列凈提高內(nèi)皮功能的作用可能是通過降低氧化應(yīng)激介導(dǎo)的[23]。

2.3 GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1通過增加胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放來降低血糖水平，還可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)。GLP-1受體激動(dòng)劑不僅具有明顯的降糖效果，也具有良好的心血管保護(hù)作用[33]。利拉魯肽恢復(fù)內(nèi)皮緊密連接蛋白Occludin并改善內(nèi)皮通透性，抑制血管黏附分子表達(dá)和單核細(xì)胞黏附，減輕ox-LDL引發(fā)的內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)和NO釋放的減少[24]，艾塞那肽減輕慢性應(yīng)激下ApoE-/-小鼠中脂聯(lián)素的產(chǎn)生，并且通過減弱氧化應(yīng)激、炎癥和蛋白水解，減緩血管衰老和減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[25]。

2.4 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑是能夠抑制GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)的滅活的一類藥物。目前DPP-4抑制劑有5種：西格列汀、維格列汀、阿格列汀、沙格列汀和利格列汀，臨床試驗(yàn)和基于薈萃分析的數(shù)據(jù)都證明了DPP-4抑制劑(除沙格列汀外)對(duì)心血管的保護(hù)作用[34]。DPP-4抑制劑可以改善糖尿病引起的血管內(nèi)皮功能障礙、延緩血管衰老、減輕血管鈣化。維格列汀激活瞬時(shí)受體電位通道香草素4促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外鈣的吸收，并激活A(yù)MPK/SIRT1通路來減輕高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙[26]。阿格列汀可以通過改善氧化應(yīng)激的產(chǎn)生和血管炎癥來延緩應(yīng)激小鼠的血管老化，DPP-4可能成為代謝性心血管疾病中慢性壓力相關(guān)血管老化的新治療靶點(diǎn)[27]。在內(nèi)皮一氧化氮合酶缺陷小鼠模型中，依格列汀治療可通過減少鈣化沉積，減少小鼠的促炎細(xì)胞因子表達(dá)，改善人瓣膜間質(zhì)原代細(xì)胞的礦化，降低體外骨相關(guān)和纖維化相關(guān)基因的mRNA表達(dá)來減輕血管鈣化[28]。

2.5 中藥和天然藥物

中藥為糖尿病及其誘發(fā)的心血管疾病提供了替代治療選擇。氧化苦參堿是從苦參根中提取的喹諾西啶類生物堿，通過上調(diào)eNOS表達(dá)和下調(diào)NOX4表達(dá)來增強(qiáng)NO生物利用度，從而改善糖尿病內(nèi)皮功能障礙[29]。決明子葉的乙醇提取物可減少ob/ob小鼠主動(dòng)脈中活性氧的產(chǎn)生，增加NO產(chǎn)生，來改善內(nèi)皮功能障礙[30]。人參、三七、川芎的有效成分都已被證明具有抗衰老的作用，其提取物通過激活A(yù)MPK通路，刺激線粒體自噬來防止高糖和棕櫚酸酯誘導(dǎo)的內(nèi)皮衰老和線粒體活性氧產(chǎn)生，從而預(yù)防血管衰老[31]。

3 小結(jié)與展望

糖尿病誘導(dǎo)的血管重構(gòu)和功能異常是導(dǎo)致糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的病理因素。血管重構(gòu)和功能異常主要包括內(nèi)皮功能障礙、血管硬化、血管老化、血管鈣化等，改善上述病理變化為防治糖尿病及其并發(fā)癥提供新思路。糖尿病藥物二甲雙胍、SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑不僅具有降血糖作用，而且通過多途徑、多機(jī)制綜合作用發(fā)揮它們獨(dú)特的心血管保護(hù)功能，這些藥物單用或聯(lián)用可有效防治糖尿病血管并發(fā)癥，但要注意根據(jù)具體情況合理用藥。中草藥用于防治糖尿病及糖尿病引起的心血管疾病歷史悠久，單味中草藥和復(fù)方中藥均對(duì)心血管疾病有很好的治療效果，在改善血管重構(gòu)和功能異常方面具有非常廣闊的應(yīng)用前景。因此，探討糖尿病治療藥物對(duì)血管重構(gòu)和功能異常的改善作用，可為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，還有助于開發(fā)更安全、有效的防治糖尿病及心血管并發(fā)癥的藥物。