重視糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病、機(jī)制、評估與防治研究

王中群

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇省鎮(zhèn)江市212001)

糖尿病是一組在遺傳與環(huán)境因素綜合作用下，胰島素分泌和(或)利用缺陷所引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性臨床綜合征，多年來一直是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題[1]；而且，隨著中國人群膳食結(jié)構(gòu)、生活方式等的改變，糖尿病患病率大幅度增加，糖尿病大血管并發(fā)癥引起的高致死高致殘已經(jīng)嚴(yán)重影響國計民生的多個方面[2-3]。如何積極高效地開展糖尿病大血管并發(fā)癥包括腦卒中、冠心病及外周血管病等的評估和防治，是醫(yī)學(xué)界迫切需要解決的問題。有鑒于此，特組織本領(lǐng)域相關(guān)專家結(jié)合各自的工作基礎(chǔ)闡述糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病、機(jī)制、評估及防治管理，組成“糖尿病大血管并發(fā)癥專欄”，希冀為奮戰(zhàn)在該領(lǐng)域的廣大基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化與臨床專家梳理出解決問題的新思路。

1 研究糖尿病大血管并發(fā)癥的重要性和緊迫性

1.1 糖尿病及其并發(fā)癥現(xiàn)況

國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的第九版全球糖尿病地圖顯示[4]，2019年全球20～79歲糖尿病患者4.63億，2045年預(yù)估7億患者；患病率最高的西太平洋地區(qū)(包括中國等)20～79歲糖尿病患者2019年達(dá)1.63億，2045年將增加至2.12億。全球11.3%的死亡與糖尿病及其并發(fā)癥有關(guān)，醫(yī)療開支高達(dá)7 600億美元/年。近四十年來中國先后開展的七次大規(guī)?？绲貐^(qū)多中心糖尿病流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[5-6]，中國糖尿病流行情況尤為嚴(yán)重，目前中國成人糖尿病患者數(shù)量高達(dá)1.164 億，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4以上，已超越印度成為世界第一糖尿病高發(fā)國。而且，隨著中國老齡化社會的不斷加劇，城市人群生活方式的西化，農(nóng)村及偏遠(yuǎn)地區(qū)人群診斷與護(hù)理措施的不到位，共同導(dǎo)致了糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率處于不容樂觀的情況；相比發(fā)達(dá)國家近30年糖尿病并發(fā)癥下降的情況，中國糖尿病并發(fā)癥仍處于上升期，下降的拐點(diǎn)短時間內(nèi)仍無望實(shí)現(xiàn)。與不斷增加的發(fā)病數(shù)據(jù)相對應(yīng)的是，2019 年中國有超過84 萬患者死于糖尿病，相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)1 090 億美元。盡管降糖治療已經(jīng)成為糖尿病的有效治療方式，但以動脈粥樣硬化為主要病變的大血管并發(fā)癥仍然是糖尿病患者致殘、致死的首要原因，迄今為止中國糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險管理并不理想，缺乏有效的預(yù)防措施。

1.2 糖尿病大血管并發(fā)癥概況

糖尿病大血管并發(fā)癥主要累及心、腦及外周大血管，血管壁以炎癥、斑塊、鈣化、血栓、惡性重塑等為主的病理學(xué)改變導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞進(jìn)而誘發(fā)心肌梗死、腦梗死、下肢壞疽及截肢等系列急性心腦血管事件的發(fā)生。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者大血管并發(fā)癥以其進(jìn)展快、病情重、病死率高而備受關(guān)注，且70%～80%的糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥。具體意義羅列如下：①心血管并發(fā)癥是糖尿病患者的首要威脅。已有的多中心研究顯示，2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)合并的心血管疾病中，動脈粥樣硬化性心血管病占比高達(dá)81.7%；較非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加2～4倍[7]，糖尿病的嚴(yán)重程度可能與心血管死亡呈正相關(guān)。中國的30年大慶縱向研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者49%的死因是心血管疾病[8]。故此，糖尿病被稱為心血管疾病的等危癥。②腦血管疾病與心血管疾病一樣，均是糖尿病最常見的大血管并發(fā)癥。在所有糖尿病患者的致死病因中，腦血管疾病約占15%[9]。以卒中為代表的糖尿病腦血管并發(fā)癥雖然死亡率不及心血管并發(fā)癥高，但其致殘率卻更高，消耗的社會資源也更多。薈萃多中心臨床研究的Meta分析顯示，糖尿病出血性和缺血性卒中的調(diào)整風(fēng)險比分別為1.56和2.27，甚至糖尿病前期也會顯著增加卒中風(fēng)險[10]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者卒中風(fēng)險是前者的2～4倍。而且，由于糖尿病同時介導(dǎo)了血管與神經(jīng)的共同病變，因此糖尿病患者的卒中往往預(yù)后更差，神經(jīng)后遺癥更常見，非常容易反復(fù)發(fā)作卒中乃至死亡。③外周動脈疾病是主動脈和肢體供血動脈的狹窄和阻塞性病變，主要累及下肢股-腘動脈等導(dǎo)致間歇性跛行等臨床癥狀，是糖尿病患者下肢非創(chuàng)傷性截肢的最重要病因。研究顯示，瑞典人群1型糖尿病患者下肢截肢率約是普通人群的86倍[11]；1991—2000年中國住院病例的回顧性分析提示，糖尿病患者下肢血管疾病患病率約為5.0%；英國的UKPDS糖尿病前瞻性研究顯示，反映長期血糖控制情況金標(biāo)準(zhǔn)的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)每下降1%，糖尿病患者外周血管疾病的發(fā)生率就下降43%。綜上，糖尿病大血管并發(fā)癥對人群造成的危害普遍且意義深遠(yuǎn)，深入研究其機(jī)制并進(jìn)而有針對性的進(jìn)行早期評估和靶向治療就顯得尤為迫切。

2 影響糖尿病大血管并發(fā)癥的若干因素與機(jī)制

2.1 影響糖尿病大血管并發(fā)癥的因素

①外在因素：飲食結(jié)構(gòu)的西化、體力運(yùn)動的減少、環(huán)境污染與抽煙等；②內(nèi)在因素：血糖(包括高血糖、低血糖及血糖波動幅度)、血脂(包括膽固醇與甘油三酯)、血壓、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)/腰圍(與BMI相比，亞洲地區(qū)人群的糖尿病血管并發(fā)癥可能與腰圍相關(guān)度更高)等；③新挑戰(zhàn)地區(qū)與種族差異、社會剝奪、發(fā)病年輕化、社會老齡化、妊娠糖尿病等。這些因素相互影響并共同疊加促進(jìn)大血管并發(fā)癥的惡化。

2.2 糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制

糖尿病環(huán)境下持久的高血糖狀態(tài)可通過不同途徑作用于血管壁內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化和血管鈣化等大血管病變的形成、演進(jìn)。

2.2.1 胰島素抵抗與糖脂代謝紊亂 胰島素抵抗指胰島素作用的靶器官(肝臟、肌肉、脂肪組織等)對胰島素作用的敏感性降低。在糖尿病胰島素抵抗情況下，靶組織對葡萄糖的攝取利用、糖原合成與糖異生、蛋白質(zhì)合成及脂肪分解的能力均受到不同程度的影響，進(jìn)而導(dǎo)致糖脂代謝紊亂發(fā)生[12-13]。在糖脂紊亂與大血管并發(fā)癥關(guān)系的研究中，目前已經(jīng)明確低水平高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)高水平低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、HbA1c、餐后血糖、空腹血糖、血糖變異性均是大血管并發(fā)癥的強(qiáng)危險因素，尤其是新近愈來愈受重視的血糖變異性更是被認(rèn)為是發(fā)生急性心血管事件及靶器官損害的關(guān)鍵因素。臨床研究顯示，血糖波動增加可通過血管功能障礙、冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定性等方面增加心血管事件風(fēng)險[14]；任曉妹課題組對老年糖尿病住院患者的臨床研究顯示，最大血糖波動幅度和平均日內(nèi)血糖波動幅度是老年T2DM合并急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的危險因素，減少血糖變異可能通過改善內(nèi)皮功能，降低老年T2DM合并ACS 患者M(jìn)ACE[15]。分子機(jī)制研究顯示，血糖波動(包括短期和長期兩種方式，高血糖、低血糖、波動幅度等指標(biāo))能夠誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶活性，通過多元醇通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation ends，AGEs)通路、己糖胺通路及蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)通路等方式引起血管損傷、細(xì)胞凋亡以及內(nèi)皮功能障礙，造成內(nèi)皮損傷和血管并發(fā)癥。此外，血糖波動還可通過對DNA甲基化、蛋白酶去乙酰化及染色質(zhì)重構(gòu)等表觀遺傳學(xué)方面的影響而發(fā)揮促大血管并發(fā)癥的病理作用[14]。

2.2.2 糖尿病脂肪組織及NGAL影響 ①糖尿病環(huán)境下脂肪組織在胰島素穩(wěn)態(tài)受損及糖毒性脂毒性效應(yīng)累積傳遞過程中可能也發(fā)揮了作用。王中群課題組的體外試驗(yàn)證實(shí)，高糖暴露會影響脂肪細(xì)胞正常生理功能狀態(tài)，其焦亡發(fā)生率及乳酸脫氫酶、炎癥因子分泌釋放顯著增加，糖脂代謝調(diào)節(jié)分子CXCL14可通過介導(dǎo)細(xì)胞焦亡調(diào)控脂肪細(xì)胞炎癥介質(zhì)釋放水平[16]。②中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)NGAL是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的成員之一，可由多種細(xì)胞分泌，廣泛存在于機(jī)體發(fā)生各種代謝異常時的病變組織細(xì)胞內(nèi)；楊玲課題組系統(tǒng)地闡述了其在胰島素抵抗、糖脂代謝、2型糖尿病及糖尿病血管病變中發(fā)揮的重要作用，明確了NGAL與糖尿病內(nèi)皮功能紊亂、動脈粥樣硬化、斑塊易損性及大血管重塑的關(guān)系[17]。簡言之，糖脂毒性及由此誘發(fā)的氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、焦亡與炎癥、胰島內(nèi)AGEs及脂肪的堆積等與胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的惡化，兩者互為因果，共同促進(jìn)糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2.2.3 高血糖誘導(dǎo)的生化途徑改變 其生化途經(jīng)改變包括多元醇途徑、晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑及己糖胺途徑，這四種高血糖誘導(dǎo)的生化途徑均在糖尿病血管并發(fā)癥的形成和演進(jìn)中發(fā)揮了重要作用，其中尤以AGEs途徑近年來受到的關(guān)注度最高。AGEs是一類異質(zhì)性生物大分子，為葡萄糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)甚至核酸經(jīng)過一系列非酶糖基化反應(yīng)形成的結(jié)構(gòu)多樣性褐色產(chǎn)物，一旦形成就不可逆轉(zhuǎn)，亦不易被蛋白酶分解。形成的AGEs一方面可通過非受體途徑與血管壁膠原、低密度脂蛋白、免疫球蛋白等發(fā)生病理交聯(lián)而改變血管壁正常生理性結(jié)構(gòu)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞和斑塊形成；另一方面可通過受體途徑，與RAGE、Gal-3、CD36等受體識別激發(fā)下游分子事件，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等的表型轉(zhuǎn)分化，在內(nèi)皮功能障礙、單核巨噬細(xì)胞內(nèi)遷/泡沫細(xì)胞外遷平衡失調(diào)、成骨/破骨平衡紊亂、斑塊內(nèi)血管新生及血腫形成、內(nèi)/中膜鈣化、斑塊內(nèi)微鈣化/大鈣化演進(jìn)等系列病理學(xué)變化中均發(fā)揮了作用[18-20]。AGEs及其受體所誘發(fā)的分子級聯(lián)信號最終加速糖尿病大血管并發(fā)癥的惡性重塑。

2.2.4 內(nèi)皮功能紊亂與炎癥、氧化應(yīng)激 內(nèi)皮功能紊亂包括一氧化氮(nitric oxide，NO)生成/生物利用度的減少、促炎促血栓內(nèi)皮表型的形成。血管壁內(nèi)皮的這些改變不僅加速動脈粥樣硬化發(fā)展，還可影響血管平滑肌細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)和組成[21]。橫斷面研究表明，在1型和2型糖尿病患者的冠狀動脈或外周動脈中，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能顯著降低。已知糖尿病患者體內(nèi)活性氧產(chǎn)生增加，導(dǎo)致NO生物利用度降低。活性氧的活性形式超氧陰離子與NO反應(yīng)產(chǎn)生過氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞死亡。從內(nèi)皮釋放的鉀離子和過氧化氫以及通過內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的肌內(nèi)皮間隙連接發(fā)生的超極化信號均可誘導(dǎo)收縮舒張平衡的失調(diào)。此外，高血糖環(huán)境中氧化應(yīng)激(機(jī)制：線粒體功能紊亂、NADPH氧化酶活化、NO/NOS解偶聯(lián)、糖的自身氧化、AGEs形成、多元醇通路及PKC激活、抗氧化能力降低)的增加會損害機(jī)體的生理性代謝活動，例如血中細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)的增加，促凝狀態(tài)的形成等[22]。再次，高糖環(huán)境下功能和結(jié)構(gòu)受損的內(nèi)皮細(xì)胞還可分泌趨化因子，趨化血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下形成巨噬細(xì)胞，趨化中膜的平滑肌細(xì)胞遷徙至內(nèi)皮下發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致內(nèi)皮下炎癥細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的蓄積，這種蓄積又進(jìn)一步加重內(nèi)皮功能的損傷和內(nèi)皮下斑塊內(nèi)的炎癥、氧化應(yīng)激。如此往復(fù)惡性循環(huán)，促進(jìn)糖尿病大血管并發(fā)癥的不斷演進(jìn)發(fā)展。

2.2.5 表觀遺傳學(xué)對糖尿病大血管并發(fā)癥的影響 表觀遺傳學(xué)是在基因結(jié)構(gòu)沒有改變的情況下對基因表達(dá)以及生物表型的調(diào)控，其中DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾以及非編碼RNA尤為重要。通過全基因組分析得到與糖尿病及其并發(fā)癥易感性的基因日益增多，但通過基因檢測并不能準(zhǔn)確地預(yù)測其發(fā)病風(fēng)險，提示該疾病的發(fā)病僅部分依賴于遺傳傾向。高血糖、高血脂和炎癥刺激等風(fēng)險因素在糖尿病的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵的促進(jìn)作用，但是環(huán)境因素和遺傳學(xué)之間的聯(lián)系尚不明確。不依賴于基因序列變化但影響生物表型的表觀遺傳學(xué)有助于理解環(huán)境和遺傳物質(zhì)之間的相互作用。表觀遺傳修飾不僅能夠通過調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)使機(jī)體快速響應(yīng)外界的環(huán)境變化，同時使得機(jī)體能夠長期記住這些“遭遇”(即代謝記憶)。已知表觀遺傳與氧化應(yīng)激等共同參與了代謝記憶的形成。在T2DM患者中與大血管并發(fā)癥發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵CpG島DNA甲基化修飾可以持續(xù)十余年。而且，包括DNA甲基化、組蛋白乙?；?甲基化、染色質(zhì)組蛋白翻譯后修飾等表觀遺傳學(xué)機(jī)制已被證明與高血糖條件下改變內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的基因表達(dá)有關(guān)，參與了致糖尿病大血管并發(fā)癥例如動脈粥樣硬化的發(fā)生[23]。進(jìn)一步深入探尋表觀遺傳修飾機(jī)制對糖尿病大血管并發(fā)癥形成的影響意義重大。

3 糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險評估

糖尿病患者的心血管風(fēng)險評估已有研究認(rèn)為，四十歲以上糖尿病患者均存在心血管疾病潛在風(fēng)險。當(dāng)懷疑既往有心肌梗死或靜息性冠狀動脈缺血病史時，常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖是常用的篩檢手段：①Q(mào)Tc延長、ST段壓低可預(yù)測2型糖尿病患者的全因死亡率；②靜息性心電圖異常是1型糖尿病患者無癥狀性缺血的預(yù)測因素。在靜息性心電圖正常而高度懷疑有冠狀動脈疾病的糖尿病患者可通過如下手段來進(jìn)行篩檢[24]。①運(yùn)動心電圖測試：運(yùn)動心電圖測試有助于評估冠狀動脈病變情況，但同時也顯著增加了全因死亡、冠心病死亡和心血管死亡的風(fēng)險。②冠狀動脈鈣積分實(shí)驗(yàn)：作為無創(chuàng)CT檢測的后處理分析，冠狀動脈鈣積分可預(yù)測糖尿病患者的心血管終點(diǎn)事件及死亡率，較高的冠狀動脈鈣積分與其較高的敏感性相關(guān)，但特異性較低[25]。胡惠林課題組證實(shí)，糖尿病患者冠狀動脈鈣化程度與血清氧化三甲胺(trimethylamine-N-Oxide，TMAO)濃度成正相關(guān)(r=0.56，P<0.05)，ROC曲線下面積為0.80。提示血清TMAO對糖尿病患者冠狀動脈鈣化程度有一定的預(yù)測價值[26]，有望為冠狀動脈鈣化評估提供可替代手段。③心肌灌注顯像藥理學(xué)負(fù)荷實(shí)驗(yàn)：可用于肢體運(yùn)動功能障礙的疑似冠心病患者。異常顯像與7.4%的年死亡率或非致死性心肌梗死風(fēng)險相關(guān)，比檢查結(jié)果正常的患者高12倍。④運(yùn)動或藥物負(fù)荷超聲心動圖：盡管針對糖尿病的數(shù)據(jù)有限，但運(yùn)動或藥物負(fù)荷超聲心動圖對于已知或疑似冠心病的糖尿病患者風(fēng)險分層已被證實(shí)有用。⑤有創(chuàng)冠狀動脈造影：是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性不適合作為無癥狀糖尿病患者冠狀動脈病變的初篩工具。⑥多層螺旋CT血管造影：鑒于其對2型糖尿病患者冠狀動脈血管病變具有良好的敏感性(81%)和特異性(82%)以及良好的陰性預(yù)測值，其在未來的臨床應(yīng)用前景廣闊。⑦其他：包括正電子發(fā)射心肌灌注顯像、藥物負(fù)荷心臟磁共振成像以其自身分辨率的優(yōu)勢可以在心血管風(fēng)險評估中起到補(bǔ)充作用。

糖尿病患者的腦血管風(fēng)險評估超聲分析頸動脈內(nèi)膜、中膜厚度和斑塊是目前應(yīng)用最廣泛的動脈粥樣硬化影像學(xué)檢測手段。系統(tǒng)性回顧分析及Mate分析中，頸動脈超聲已被證明可以預(yù)測心肌梗死和腦中風(fēng)。磁共振血管造影和CT血管造影在檢測斑塊易損性方面更為敏感，但因其成本目前尚未廣泛應(yīng)用于篩選。

糖尿病患者的外周動脈風(fēng)險評估：①踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)對早期外周動脈疾病有一定的評估價值，但在糖尿病患者中存在動脈壁硬化相關(guān)性虛假高值(ABI>1.4)且低敏感性限制了其在臨床中的應(yīng)用。②平面壓力波測定技術(shù)簡單且具有成本效益，且可預(yù)測糖尿病患者和普通人群的心血管事件的發(fā)展，雖尚未被廣泛采用，但應(yīng)用前景良好。

4 糖尿病大血管并發(fā)癥的防治與管理

4.1 糖尿病大血管并發(fā)癥防治

①個體化營養(yǎng)治療：合理餐次分配，合理控制總熱量攝入，保證基本的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的攝入，增加富含膳食纖維的粗糧、蔬菜等，降低餐后血糖高峰，改善糖脂代謝紊亂。②運(yùn)動治療：在醫(yī)生指導(dǎo)下開展有規(guī)律的合適運(yùn)動，循序漸進(jìn)長期堅持。既往多家大規(guī)模研究均證實(shí)，運(yùn)動能力與糖尿病患者的死亡率負(fù)相關(guān)，在血管并發(fā)癥的預(yù)防方面有顯著作用。③藥物治療：比較公認(rèn)的藥物治療原則是降糖、降壓、調(diào)脂及抗血小板四種藥物的早期和聯(lián)合干預(yù)。王啟隆課題組系統(tǒng)闡述了近期降糖藥物在糖尿病內(nèi)皮功能紊亂和血管重塑(血管硬化、血管老化、血管鈣化)中的作用，明確了糖尿病治療藥物二甲雙胍、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑、二肽基肽酶4抑制劑以及天然產(chǎn)物和傳統(tǒng)中藥在糖尿病血管并發(fā)癥治療中的臨床療效及相關(guān)機(jī)制[27]。④手術(shù)治療：有研究證實(shí)，糖尿病患者的血運(yùn)重建更為理想的策略可能是冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)而非經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)。當(dāng)然，這個結(jié)論可能還要根據(jù)患者血管病變的具體情況而有所不同。例如，在糖尿病外周血管病相同的保留下肢率的前提下經(jīng)皮支架植入的創(chuàng)傷小預(yù)后好，而搭橋手術(shù)圍術(shù)期死亡率高。整體來講，對于糖尿病足的治療，搭橋并非主流，比較推薦的是非血管療法，即對創(chuàng)面的護(hù)理、清創(chuàng)及溶栓藥物治療。

4.2 慢病管理

糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生是一個相對漫長的病變演進(jìn)過程，僅僅針對疾病本身進(jìn)行治療還不能較為滿意地控制病情，因此及時針對相關(guān)危險因素進(jìn)行監(jiān)控與管理就顯得尤為迫切。在發(fā)展中國家中，印度有較為豐富的采用低成本方式進(jìn)行慢病管理的經(jīng)驗(yàn)，如采用短信來提供有關(guān)針對糖尿病防護(hù)生活方式的建議。類似的，在智能移動終端更為普及的中國，醫(yī)護(hù)人員采用手機(jī)應(yīng)用程序進(jìn)行監(jiān)控。研究顯示，相比對照組，采用慢病管理系統(tǒng)的患者在第3以及第6個月時擁有更低的糖化血紅蛋白水平。同時在糖尿病管理領(lǐng)域相對成熟的歐洲與美國，數(shù)字健康技術(shù)以及相關(guān)設(shè)備已經(jīng)得到了較為廣泛的使用，較為常見的連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)，以及偏重治療的胰島素泵輸送系統(tǒng)，這些技術(shù)的普及為糖尿病血管并發(fā)癥的慢病管理都提供了很好的可資借鑒的模式。近年來，隨著智能家居、家庭康復(fù)、社區(qū)網(wǎng)格式管理、家庭醫(yī)生簽約率的不斷普及以及社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心-大型區(qū)域醫(yī)療中心之間的信息集成、內(nèi)外互通、雙向轉(zhuǎn)診系統(tǒng)最后一公里在中國各個地區(qū)的陸續(xù)打通，糖尿病大血管并發(fā)癥的慢病管理相信會在不久的將來出現(xiàn)一個比較大的突破。

5 結(jié)語與展望

綜上，由胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂等引發(fā)的糖尿病大血管并發(fā)癥高致殘、致死率已經(jīng)給中國家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)；而且隨著糖尿病患病人數(shù)仍在迅猛增加，未來心肌梗死、腦梗死、外周動脈疾病等大血管并發(fā)癥的流行情況也將更加不容樂觀。如何開展基于糖尿病大血管并發(fā)癥的流行病學(xué)研究，如何在內(nèi)皮功能紊亂、炎癥免疫氧化應(yīng)激、表觀遺傳學(xué)等基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化間開展更多有價值的基于靶向機(jī)制的精準(zhǔn)診療策略研究？更進(jìn)一步的在這些基礎(chǔ)上開展糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險評估和模型預(yù)警，將是橫亙在基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化和臨床工作者面前一個亟待解決的問題。盡管本專欄內(nèi)基礎(chǔ)與臨床的多位專家針對糖尿病大血管并發(fā)癥的流行概況、發(fā)病機(jī)制、風(fēng)險評估、防治策略進(jìn)行了全面而系統(tǒng)的闡述，國際降糖新藥研發(fā)中心血管獲益研究的安全性評價地位極速上升，但在糖尿病大血管并發(fā)癥患者的早期預(yù)防、風(fēng)險預(yù)警、精準(zhǔn)施治以及后期的不良事件綜合管理上還需要各方力量重點(diǎn)關(guān)注，尤其是發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)調(diào)控和基礎(chǔ)研究如何高效快速地向臨床轉(zhuǎn)化，尚需領(lǐng)域內(nèi)專家共同探索，一起推動糖尿病大血管并發(fā)癥研究的前行。