脂質(zhì)代謝紊亂與神經(jīng)退行性疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉慧磷， 譚潔瓊， 王 芳

(1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院，湖南省衡陽市421001；2.中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，湖南省長沙市410000)

脂質(zhì)是細(xì)胞雙層膜的重要組成部分，也是細(xì)胞和組織的主要能量儲備，脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)對正常細(xì)胞的形態(tài)、完整性和功能至關(guān)重要。因此脂質(zhì)在神經(jīng)元的正常生理功能和腦的結(jié)構(gòu)發(fā)育中也起著關(guān)鍵作用。現(xiàn)已在人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中發(fā)現(xiàn)8種不同脂質(zhì)分類：脂?；?、甘油糖脂、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂、孕烯醇酮脂類、糖脂類和聚酮類[1]。脂質(zhì)是腦內(nèi)主要的大分子成分，而CNS的脂質(zhì)含量位居第二，僅低于脂肪組織，大腦中的膽固醇含量占人體總膽固醇含量的20%[2]。

神經(jīng)退行性疾病是大腦和脊髓細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。由于神經(jīng)元或其髓鞘的喪失，神經(jīng)退行性疾病隨著時間的推移而惡化，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。常見的神經(jīng)退行性疾病包括阿茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease，HD)、精神分裂癥和躁狂抑郁癥等[3]。脂質(zhì)在組織生理學(xué)和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中所起的關(guān)鍵作用已經(jīng)在許多神經(jīng)紊亂的研究中得到了證實，研究證實神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性疾病都涉及脂質(zhì)代謝紊亂。脂質(zhì)代謝的改變也是導(dǎo)致CNS損傷的關(guān)鍵因素。

1 腦中的主要脂質(zhì)種類及其功能

雖然大多數(shù)脂質(zhì)作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)，但它們也直接參與細(xì)胞膜的運輸、細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞膜中蛋白質(zhì)和亞腔(脂質(zhì)筏)的調(diào)節(jié)。真核生物可能包含十幾個主要的脂類，每個脂類包含數(shù)百個單獨的分子種類。大腦是最富脂的器官之一，包含幾個主要脂質(zhì)類別，如膽固醇、甘油磷脂、鞘脂和脂肪酸[4]。近年來隨著脂質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，越來越多證據(jù)表明脂質(zhì)代謝在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

膽固醇是細(xì)胞膜和髓磷脂的主要結(jié)構(gòu)成分，它也是氧甾醇、類固醇激素和膽汁酸的前體[2]。腦膽固醇不僅對突觸和樹突的形成和軸突的導(dǎo)向起著至關(guān)重要的作用，而且在突觸囊泡轉(zhuǎn)運、神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及對神經(jīng)可塑性的發(fā)展和維持等方面也有著舉足輕重的作用[5]。甘油磷脂和鞘脂不僅對神經(jīng)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)完整性至關(guān)重要，而且也是腦內(nèi)生物活性脂質(zhì)介質(zhì)的前體[6]。甘油磷脂對維持離子通道和神經(jīng)元表面受體的最佳功能也發(fā)揮必不可少的作用[7]。甘油磷脂衍生的脂質(zhì)介質(zhì)參與神經(jīng)活性和相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)[8]。此外，脂質(zhì)介質(zhì)的異常升高也可導(dǎo)致AD的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常和神經(jīng)退行性變[9]。脂肪酸在大腦中高度富集，而且在胚胎和成年階段對CNS的發(fā)育和維護(hù)起著不可忽略的作用。脂肪鏈完全由碳間單鍵構(gòu)成的脂肪酸稱為飽和脂肪酸，而那些有一個或多個碳-碳雙鍵的脂肪酸稱為不飽和脂肪酸。在大腦發(fā)育過程中，特別是在胚胎階段，多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty-acids，PUFAs)對于細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化起著關(guān)鍵作用，其丟失會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。單不飽和脂肪酸(monounsaturated fatty-acids，MUFAs)的攝入不足會導(dǎo)致老年動物腦內(nèi)線粒體DNA出現(xiàn)年齡依賴性丟失[11]。

2 脂質(zhì)代謝與阿茲海默病

阿茲海默病(尤其是晚發(fā)型AD)是60歲以上人群導(dǎo)致癡呆的最常見原因。早老素基因和淀粉樣前體蛋白基因(amyloid precursor protein gene ，APP)的突變可以導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的早發(fā)型AD，但這種病例占AD總病例數(shù)1%不到[12]。AD的臨床特征是記憶的進(jìn)行性下降，病理上特征表現(xiàn)為細(xì)胞外淀粉樣斑塊的積累、胞內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)、突觸和神經(jīng)元丟失、炎癥和腦萎縮。Aβ多肽在淀粉樣斑塊中的積累被認(rèn)為是引起級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致AD發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)譡13]。遺傳和生物化學(xué)證據(jù)表明，增加Aβ水平或具有更大的淀粉樣變傾向的突變型是罕見家族性AD的主要機(jī)制，但晚發(fā)型AD的發(fā)病機(jī)制有所不同[14]?，F(xiàn)研究表明載脂蛋白E(ApoE)仍是晚發(fā)型AD的主要危險因素，ApoE介導(dǎo)的腦內(nèi)脂質(zhì)代謝可能在其發(fā)病過程中起重要作用。

越來越多的證據(jù)表明膽固醇參與了AD的發(fā)病過程。膽固醇通過調(diào)節(jié)分泌酶活性來改變Aβ的產(chǎn)生[15]。降低膜膽固醇水平也會降低BACE1和γ-分泌酶的活性，導(dǎo)致降低Aβ的產(chǎn)生?？扇苄院蜔o毒單體的Aβ轉(zhuǎn)化為不溶有毒性的寡聚Aβ是AD發(fā)病關(guān)鍵的一步，而膽固醇又促進(jìn)Aβ寡聚物的形成。膽固醇水平在脂質(zhì)雙分子層中的增加促進(jìn)Aβ構(gòu)象的變化，從富含螺旋的結(jié)構(gòu)到富含β-片層的結(jié)構(gòu)，這促進(jìn)了淀粉樣蛋白的積累。相反，他汀類藥物可通過降低膜干擾蛋白分泌途徑中的糖基化膽固醇從而減少Aβ的產(chǎn)生。然而，嚙齒類動物模型海馬神經(jīng)元膜膽固醇的適度降低會導(dǎo)致Aβ生成的增加，表明膽固醇和Aβ水平之間存在微妙的平衡[16]。

脂肪酸在糖尿病和其他代謝性疾病中的作用研究廣泛，但在神經(jīng)退行性疾病中尤其是在AD中的作用卻知之甚少。一些體外研究表明，脂肪酸(特別是棕櫚酸和PUFA)會影響Aβ的分泌[17]。然而，在 APP突變AD小鼠模型的體內(nèi)研究表明，外部供給和內(nèi)源性的PUFAs均能抑制Aβ的產(chǎn)生和淀粉樣斑塊的形成[18]。一些研究也在動物模型中證實了AD腦中PUFAs和MUFAs的下降[19]。另外，在AD小鼠中過表達(dá)一個能增強(qiáng)內(nèi)源PUFAs產(chǎn)生的Fat-1基因，能有效減少tau的磷酸化及改善大腦功能[18]。

鞘脂是中樞神經(jīng)系統(tǒng)膜的主要結(jié)構(gòu)脂質(zhì)，在髓鞘中高度表達(dá)，大腦中也含有大量的鞘脂，鞘脂在突觸的穩(wěn)定和傳遞、信號通路、神經(jīng)元存活等方面發(fā)揮著重要作用，具有重要的生物學(xué)功能。有研究報道在AD的海馬中神經(jīng)酰胺的水平是下降的[20]。除了對細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)維護(hù)，鞘糖脂也參與了調(diào)節(jié)APP的蛋白水解過程和亞細(xì)胞轉(zhuǎn)運[21]。鞘脂代謝產(chǎn)物尤其是神經(jīng)酰胺和鞘氨醇-1-磷酸在神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和功能中發(fā)揮了重要的作用[22]。近年來的研究表明，在AD腦中神經(jīng)鞘磷脂酸酶水平、神經(jīng)鞘磷脂水解和神經(jīng)酰胺生成與神經(jīng)酰胺的高磷酸化tau和Aβ水平呈正相關(guān)，提示由酸性鞘磷脂酶產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺介導(dǎo)過度磷酸化的tau和Aβ的毒性作用[20]。

甘油磷脂是一種兩親性分子，在神經(jīng)細(xì)胞膜、受體、轉(zhuǎn)運體、離子通道和脂質(zhì)介質(zhì)的儲存庫等功能中發(fā)揮著重要作用。相同年齡情況下，AD腦中的甘油磷脂水平較對照組降低，而且相應(yīng)地磷脂降解代謝物水平也升高。同時，甘油磷脂的降解產(chǎn)物具有促炎作用，其產(chǎn)生通常伴隨著星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎性細(xì)胞因子的釋放，這些炎癥因子進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥[8]。這些甘油磷脂的改變導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性和離子穩(wěn)態(tài)的變化，也從而導(dǎo)致了氧化應(yīng)激和神經(jīng)退行性改變。

3 脂質(zhì)代謝與帕金森病

帕金森病是僅次于AD的第二大常見神經(jīng)退行性疾病，其影響了超過0.5%～2%的65～80歲以上的人群[23]。隨著人類社會的老齡化，PD患病人數(shù)預(yù)計將逐年增長。PD主要臨床表現(xiàn)有靜止性震顫、運動遲緩、肌強(qiáng)直和步態(tài)姿態(tài)異常等。PD的主要病理特征是黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失和Lewy小體的形成，一種叫做突觸核蛋白(α-Synuclein)的小突觸蛋白是PD患者大腦Lewy小體的主要成分[24]。近年來，脂質(zhì)代謝在PD病理的許多方面都有涉及。脂質(zhì)失調(diào)促進(jìn)PD發(fā)病機(jī)制的另一個方面是氧化應(yīng)激以及炎癥，促炎脂質(zhì)介質(zhì)如血小板活化因子等在PD中的進(jìn)行性神經(jīng)變性及細(xì)胞內(nèi)α-Synuclein的運輸中起著至關(guān)重要的作用。

首先，α-Synuclein參與了脂質(zhì)進(jìn)入胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運。α-Synuclein已被報道作為胞質(zhì)和膜間的運輸促進(jìn)劑去結(jié)合脂肪酸，在培養(yǎng)細(xì)胞中，α-Synuclein可以通過保護(hù)脂滴不被水解來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[25]。另外，一項研究表明α-Synuclein能調(diào)節(jié)脂肪酸的攝取，特別是棕櫚酸進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞膜[26]。

此外，α-Synuclein的核毒性及在胞膜上的聚集可能也依賴于局部的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，而且高水平的膽固醇及其氧化產(chǎn)物促進(jìn)α-Synuclein的積聚[27]。先前的研究表明，亞致死濃度的特定羥甾醇可以調(diào)節(jié)α-Synuclein和其他參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變的基因的轉(zhuǎn)錄[28]。但是相反的是，也有研究表明小鼠中α-Synuclein基因缺失導(dǎo)致腦膽固醇、膽固醇酯和甘油三酯水平升高[29]。

同時，已有研究證明α-Synuclein可以與n-3 PUFAs(如亞麻酸、DHA和二十碳五烯酸)相互作用，形成一個多分子復(fù)合物構(gòu)型。在體外培養(yǎng)的細(xì)胞中，游離PUFA的存在能使不溶性α-Synuclein聚集體增加，而且這一現(xiàn)象似乎是n-3 PUFA特有的，因為在單不飽和脂肪酸或飽和脂肪酸的培養(yǎng)處理中都沒有檢測到α-Synuclein聚集物[30]。

鞘脂代謝異常也可能參與了PD的病理進(jìn)展，PD腦內(nèi)鞘磷脂酶活性增加，促進(jìn)神經(jīng)酰胺水平升高導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而且，鞘磷脂穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的另一種酶—鞘氨醇激酶的抑制可以增強(qiáng)α-Synuclein的分泌和蔓延[31]。神經(jīng)酰胺在體內(nèi)外似乎都能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，保護(hù)神經(jīng)元免受α-Synuclein誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，并逆轉(zhuǎn)魚藤酮誘導(dǎo)的α-Synuclein的磷酸化和聚集[32]。鞘磷脂在PD發(fā)病中的作用也是多方面的，例如與神經(jīng)炎癥、自噬損害及α-Synuclein的表達(dá)和聚集相關(guān)等[33]。

4 脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病

亨廷頓氏病(HD)是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，其特征是行為異常、認(rèn)知能力下降和無意識運動，從而導(dǎo)致功能、能力、獨立性的逐步下降，并最終導(dǎo)致死亡。對動物和人類的研究表明，亨廷頓病會導(dǎo)致膽固醇代謝紊亂，而且這種脂質(zhì)失調(diào)與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白上的突變亨廷頓蛋白基因的特定作用有關(guān)。HD還與胰島素抵抗相關(guān)，其特征分解的代謝狀態(tài)可導(dǎo)致體質(zhì)量降低[25]。

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘性自身免疫性疾病。它的癥狀有相對良性的，也有嚴(yán)重致殘的即大腦和身體其他部分之間的通信中斷，使人無法書寫、說話或行走。MS表現(xiàn)為尿液中戊烷和乙烷含量增加，兩者都是不飽和脂肪酸的降解產(chǎn)物，在MS患者的腦脊液中硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)和f-異前列素水平升高，提示脂質(zhì)過氧化是MS發(fā)病機(jī)制的重要生物標(biāo)志物。

精神分裂癥的特征是思維、情緒反應(yīng)、社會行為紊亂，并伴有妄想和幻覺。近年來有關(guān)精神分裂癥神經(jīng)缺陷的研究主要集中于磷脂代謝，PLA酶的活性增加及PUFAs合成磷脂的活性降低均是精神分裂癥神經(jīng)缺陷的危險因素。眾所周知，單胺氧化是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展的原因，而DHA和EPA有助于增強(qiáng)單胺介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞和預(yù)防疾病進(jìn)展。因此，補(bǔ)充必需脂肪酸可以緩解精神分裂癥的癥狀。

5 展 望

脂質(zhì)平衡是維持健康的基礎(chǔ)。如果在發(fā)育過程中飲食的管理上缺乏必需脂肪酸，會導(dǎo)致大腦的低髓鞘化。在臨床中，甘油酯、甘油磷脂和鞘脂在抑制抑郁和焦慮相關(guān)行為中發(fā)揮著重要作用，因此脂質(zhì)可能為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的選擇(例如，有針對性的膳食補(bǔ)充或脂質(zhì)調(diào)節(jié)酶的藥物干預(yù))。隨著脂質(zhì)組學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，越來越多證據(jù)表明脂質(zhì)代謝紊亂或異常在許多人類疾病如代謝綜合征、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和傳染病的發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，相信也會有越來越多脂質(zhì)被開發(fā)成藥物，來改善神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防和治療。