伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性肝癌患者臨床特征及預(yù)后因素分析*

原發(fā)性肝癌(PLC)是最常見的惡性腫瘤疾病之一，按病理類型主要分為肝細(xì)胞癌(HCC)、膽管細(xì)胞癌及混合性肝癌。肝細(xì)胞癌是最常見的原發(fā)性肝癌

。PLC具有獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制，主要病因有肝炎病毒感染、過度飲酒、黃曲霉毒素及合并非酒精性脂肪性肝病，5年生存率僅15%

，因此，PLC成為全球死于癌癥疾病的第2位死亡原因

。2019年國家癌癥中心相關(guān)數(shù)據(jù)表明，我國PLC發(fā)病率居于第4位，死亡率高居第2位，且在消化道系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病中，PLC死亡率是最高的。PLC治療主要包括手術(shù)、局部治療和全身治療

。目前，對(duì)于中晚期PLC患者，其治療方法主要有經(jīng)皮微波消融術(shù)(MWA)、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療、靶向藥、生物免疫治療及體外放療

。惡性腫瘤患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良的發(fā)生率很高，甚至影響著腫瘤患者的生活質(zhì)量、并發(fā)癥的出現(xiàn)、預(yù)后情況及病死率等

。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)(CSPEN)發(fā)布了《腫瘤患者營養(yǎng)支持指南》

，但國內(nèi)外針對(duì)PLC患者如何提供合理、有效、經(jīng)濟(jì)的營養(yǎng)支持治療仍需要進(jìn)一步研究。本研究擬分析伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的PLC患者病理學(xué)特征及預(yù)后情況，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年1月在我院既往接受肝癌切除術(shù)(非腹腔鏡)，術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，需要住院行TACE聯(lián)合MWA的PLC患者，并獲取其臨床資料。倫理審查遵照赫爾辛基宣言及《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》，方案獲得開灤總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并全過程跟蹤。

通過在Qt Creater環(huán)境中新建一個(gè)Qt Widgets Application應(yīng)用程序，并新建一個(gè)繼承于QMainWindow類的MainWindow窗口類，設(shè)計(jì)一個(gè)主界面，方便用戶添加學(xué)生信息，管理學(xué)生信息功能的選擇，其中管理學(xué)生信息包括了對(duì)學(xué)生信息的瀏覽，查詢，修改，刪除等功能，如圖1所示。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為35～75歲，符合《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范》的診斷標(biāo)準(zhǔn)

，確診為PLC；②同意我院TACE治療中的肝腫瘤局部化療方案；③接受靶向藥或聯(lián)合PD-1治療；④預(yù)計(jì)TACE聯(lián)合MWA治療后生存期至少1年；⑤學(xué)歷/文化社會(huì)背景職業(yè)等無特殊限制；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療中接受全身化療者；②合并其他組織起源的惡性腫瘤者；③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、造血系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病者；④術(shù)后不能耐受化療或腸內(nèi)營養(yǎng)治療方案者；⑤巴塞羅那臨床分期 (BCLC) D期者；⑥肝功能Child-Pugh分級(jí)C者。

1940年，浙江大學(xué)流徙到遵義，校長竺可楨邀請(qǐng)費(fèi)鞏擔(dān)任訓(xùn)導(dǎo)長。接受職位之后，費(fèi)鞏說：“吾不要訓(xùn)導(dǎo)長的薪俸，仍要教授原俸，一年可省出四五千元來，可拿這筆省出的錢用在學(xué)生物質(zhì)生活的改善上面。”費(fèi)鞏上任后，就在后勤方面下大力氣。他親自動(dòng)手燒開水為學(xué)生殺臭蟲。學(xué)生宿舍燈光太暗，他花費(fèi)許多精力設(shè)計(jì)出一種亮度大煙氣小的植物油燈，并拿自己的工資購買玻璃、鉛皮等材料，制作了800多盞分發(fā)到學(xué)生宿舍。在費(fèi)鞏看來，訓(xùn)導(dǎo)長代表著一個(gè)學(xué)校的道德形象，他想以此舉告訴學(xué)生：學(xué)校是真心地愛著學(xué)生的，不論他的家境是否富裕，也不管他的才華是否出類拔萃，以后是不是一定會(huì)做耀人眼目的“路燈”。

激光測(cè)徑儀采用掃描測(cè)徑法，經(jīng)由激光發(fā)射器內(nèi)部的光學(xué)系統(tǒng)處理后，產(chǎn)生掃描光束，由接收器接受掃描光束。當(dāng)工件置于其光幕范圍內(nèi)時(shí)(圖3)，就會(huì)產(chǎn)生遮擋，由接收器進(jìn)行處理，可獲得工件尺寸數(shù)據(jù)[8]。本文使用ZMIKE4025G型激光測(cè)徑儀，其測(cè)量精度可達(dá)0.5 μm，量程為25.4 mm。

1.5 測(cè)量腫瘤大小及其最優(yōu)截點(diǎn)的選擇 將入選患者術(shù)后2年內(nèi)生存或者死亡為金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)測(cè)量腫瘤最大直徑行ROC曲線進(jìn)行分析，得出臨床最優(yōu)截點(diǎn)4.95 cm，AUC=0.745。為便于研究，將采用5 cm為臨床近似值。故將患者分為≤5 cm和>5 cm兩組，見圖1。

2.3 兩組患者術(shù)后2年生存率比較 觀察組患者術(shù)后2年生存率顯著低于對(duì)照組[65.31% (32/49)

82.35%(42/51)，χ

=4.439，

=0.035]，見圖2?；颊咧饕劳鲈蚴侨砥鞴偎ソ?21/26)、惡病質(zhì)(20/26)、肝衰竭(15/26)。

1.3 治療方法 兩組患者術(shù)前均經(jīng)過化驗(yàn)、影像學(xué)檢查及既往手術(shù)病理確診為PLC，術(shù)前碘過敏試驗(yàn)陰性。兩組患者均行TACE聯(lián)合 MWA治療，術(shù)中單化療藥：注射用洛鉑(生產(chǎn)廠家：海南長安國際制藥有限公司，10 mg/支)，劑量按照50 mg/m

；碘化油注射液(生產(chǎn)廠家：煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，10 ml/支)，且均為同一組手術(shù)醫(yī)師手術(shù)，兩組患者術(shù)后均早期給予靜脈營養(yǎng)及腸內(nèi)營養(yǎng)治療，兩組研究對(duì)象在一般臨床資料比較上，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)，組間具有可比性。

2.1 兩組患者肝功能功能指標(biāo)比較 見表1。

1.6 隨訪 納入患者109例，TACE聯(lián)合MWA術(shù)后隨訪至少2年，2020年12月1日截止，失訪9例，失訪率8.25%，統(tǒng)計(jì)記錄兩組患者術(shù)后的生存時(shí)間。

嚴(yán)苛的“入門標(biāo)準(zhǔn)”之外，成立理財(cái)子公司對(duì)于各家商業(yè)銀行來說仍然有很多問題和挑戰(zhàn)需要面對(duì)。各家銀行的理財(cái)子公司還處于籌備階段，眼下急需明確與解決的是人員調(diào)整和存量業(yè)務(wù)的轉(zhuǎn)移交接問題。

本研究共納入PLC患者109例，失訪9例，依據(jù)TACE聯(lián)合MWA治療前有無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002評(píng)分(NRS2002)，將全部患者分為觀察組49例(總分≥3分)和對(duì)照組51例(總分<3分)。兩組患者一般資料比較未見顯著差異(

>0.05)。

1.4 觀察指標(biāo) 收集兩組患者一般狀況，包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、NRS2002、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、門靜脈癌栓BCLC分期及Child-Pugh分級(jí)等。將腫瘤平鋪?zhàn)烂?，用測(cè)量腫瘤邊緣的最大直徑即腫瘤大小。

2 結(jié)果

由圖2可知，實(shí)體煤和支架控頂作用明顯，頂板下沉量小，受充實(shí)率的影響小。充填體控頂作用受充實(shí)率影響明顯，頂板下沉量隨著充實(shí)率的增大而降低，當(dāng)充實(shí)率為 60%，70%，80%，90%，95%，100%時(shí)，待充區(qū)工作 面 頂 板 下 沉 量 分 別 為 1m，0.78m，0.55m，0.33m，0.20m，0.11m。充實(shí)率受材料特性、工藝等因素影響，一般充實(shí)率達(dá)到90%以上可以滿足工作面所能承受頂板下沉量的要求。

2.2 兩組患者臨床病理組織學(xué)比較 見表2。

抽取兩組患者術(shù)前、后兩組空腹靜脈血10 ml，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀測(cè)定兩組患者肝功能指標(biāo)：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、間接膽紅素(IBil)、白蛋白(Alb)、直接膽紅素(DBil)、膽堿酯酶(CHE)。

2.4 多因素Cox回歸模型分析 多因素分析結(jié)果顯示，BCLC分期、伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)是影響PLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(

<0.05)，而術(shù)后靶向藥或聯(lián)合PD-1是其保護(hù)因素(HR=0.823，95%

=0.753～0.894)，見表3。

2.5 單因素分析 對(duì)兩組患者整體生存率利用單因素分析結(jié)果顯示：腫瘤大小、BCLC分期、伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)、年齡、術(shù)后靶向藥或聯(lián)合PD-1均顯著影響兩組患者的生存預(yù)后(

<0.05)，見表4。

3 討論

惡性腫瘤的患者機(jī)體常處于高代謝狀態(tài)，其營養(yǎng)不良原因多是由于機(jī)體能量消耗增高所致

。腫瘤患者炎細(xì)胞因子升高和分解代謝激素分泌是出現(xiàn)營養(yǎng)不良的病理特征

。肝臟腫瘤代謝與其他部位腫瘤的營養(yǎng)代謝特點(diǎn)有著明顯區(qū)別,因此PLC患者的營養(yǎng)療尤為重要

。PLC患者的代謝較為復(fù)雜涉及較多的營養(yǎng)代謝通路及分子。PLC患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及營養(yǎng)不良發(fā)生率較高，尤其以合并慢性乙型、丙型肝炎或肝硬變等基礎(chǔ)肝病的PLC患者發(fā)生營養(yǎng)不良的危險(xiǎn)性更高，主要影響因素是慢性肝功能損害、腫瘤本身及抗腫瘤治療

。目前，TACE聯(lián)合MWA治療中晚期PLL患者的安全性及有效性已經(jīng)充分得到證實(shí)

，重復(fù)多次治療可明顯提高惡性腫瘤緩解率，并延長患者總生存期

,但TACE聯(lián)合MWA治療可以導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)肝損害，需要重視術(shù)后保肝治療

。

本研究數(shù)據(jù)顯示，兩組患者術(shù)前肝功能無明顯差異，但術(shù)后觀察組患者Alb、CHE顯著低于對(duì)照組，而AST、ALT及DBil水平顯著高于對(duì)照組。這一結(jié)果提示伴營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的PLC患者在TACE聯(lián)合MWA治療后存在較重的肝功能損傷，導(dǎo)致肝臟合成儲(chǔ)備功能下降。Alb具有維護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、參與機(jī)體能量物質(zhì)運(yùn)輸合成及抗氧化的功能

。Alb作為協(xié)助臨床判斷肝臟損害程度和貯備功能，有研究顯示低白蛋白是肝切除術(shù)后患者并發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征的危險(xiǎn)因素，而炎癥可以持續(xù)性抑制白蛋白的合成

。CHE是一種非特異性酯酶，全部由肝臟自身合成，半衰期為10 d，當(dāng)患者肝功能出現(xiàn)障礙時(shí)，體內(nèi)CHE合成水平將顯著下降，所以人體內(nèi)CHE水平可以較好地反映出肝細(xì)胞合成功能情況，與肝細(xì)胞損害程度呈正比

。本研究中，與觀察組相比，對(duì)照組患者Alb、CHE明顯下降，而AST、ALT及DBil較高水平，說明伴有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的PLC患者在TACE聯(lián)合MWA術(shù)后的肝臟合成功能差，肝損害更為嚴(yán)重。進(jìn)一步分析對(duì)比了兩組PLC患者臨床病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，觀察組患者中腫瘤>5 cm及BCLC分期高的患者均顯著高于對(duì)照組。根據(jù)術(shù)后2年累積生存率結(jié)果顯示，觀察組患者生存率顯著低于對(duì)照組，提示伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的PLC患者腫瘤進(jìn)展程度可能更快，預(yù)后更差。為進(jìn)一步明確伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)是否為影響PLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，分別對(duì)全部患者進(jìn)行了單因素分析及多因素分析，單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、BCLC分期、術(shù)前伴營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、年齡、術(shù)后靶向藥或聯(lián)合PD-1可能是影響患者預(yù)后的因素。為避免上述因素之間的交互效應(yīng)，故進(jìn)一步利用多因素分析，結(jié)果顯示BCLC分期、伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)是影響PLC患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后是否靶向藥或聯(lián)合PD-1是影響PLC患者術(shù)后預(yù)后的保護(hù)性因素。與本研究結(jié)果不同，相關(guān)研究顯示門靜脈癌栓是PLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

；亦有研究顯示，PLC的預(yù)后很大程度上受肝功能分級(jí)及腫瘤大小的影響

。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響PLC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素，而乙型肝炎、肝硬化、腫瘤大小、包膜完整與否、分化程度、多結(jié)節(jié)融合及血管癌栓，是影響PLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白的變化是影響PLC患者生存率的獨(dú)立預(yù)后因素

。造成差異的原因可能與本研究符合篩選條件的樣本量有限、患者入組標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間較短等有關(guān)。

綜上所述，伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)是影響PLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的PLC患者在行TACE聯(lián)合MWA治療后存在肝損害恢復(fù)差，肝臟合成功能障礙，其腫瘤進(jìn)展更快，預(yù)后更差。但本文章為回顧性研究，有關(guān)結(jié)論尚需要時(shí)間觀察進(jìn)一步研究。

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