妊娠中后期口服替諾福韋聯(lián)合主被動免疫對乙型肝炎病毒母嬰傳播的阻斷效果和安全性*

我國是乙型肝炎病毒(HBV)感染的高發(fā)地區(qū)，患病人數(shù)約9 000多萬例，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題之一

。研究表明，約45%～50%的HBV感染者為母嬰垂直傳播所致

，因此，產(chǎn)前母嬰傳播阻斷在預防HBV感染中起著至關(guān)重要的作用。產(chǎn)前阻斷主要是出生后序列注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗(HBVac)進行主被動聯(lián)合免疫阻斷治療，但仍有部分嬰兒有被HBV感染的概率，多見于乙型肝炎病毒的脫氧核糖核酸(HBV DNA)載量≥1.0×10

IU/mL的孕產(chǎn)婦

。隨著核苷(酸)類似物藥物的研究應用，可明顯降低HBV DNA載量和母嬰傳播的風險

。本研究對HBV感染的孕婦在妊娠中后期給予替諾福韋口服聯(lián)合主被動聯(lián)合免疫治療，觀察HBV母嬰傳播阻斷效果和用藥安全性，報道如下。

（1）地勢變化與相對誤差。茂名港外航道PN段地勢平緩，內(nèi)航道NM段存在邊坡，MK段地勢變化最大。由圖3知沿著PNMK進港方向，航道及邊坡地勢變化加劇，方格網(wǎng)法、斷面法、DTM法土方量相對誤差均呈現(xiàn)遞增狀態(tài)，不同土方量計算結(jié)果差異變大。外航道曲線斜率相對較小，該區(qū)域三種方法計算結(jié)果差值較小，可靠性高。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月～2019年6月在我院產(chǎn)科診治和住院分娩的HBV感染的孕產(chǎn)婦86例作為研究對象；按照隨機數(shù)字表示法將孕產(chǎn)婦分成觀察組和對照組，每組各42例。觀察組孕產(chǎn)婦年齡20～35歲，平均27.6±3.4歲；孕周23～27周，平均25.7±1.1周；平均孕次2.6±1.3次，平均產(chǎn)次1.8±0.4次。對照組孕產(chǎn)婦年齡20～35歲，平均27.4±3.5歲；孕周23～27周，平均25.6±1.1周；平均孕次2.5±1.2次，平均產(chǎn)次1.6±0.5次。兩組孕產(chǎn)婦一般資料比較，具可比性(

>0.05)。

1.2 納入標準 ①年齡20～35歲，符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的診斷標準

；②HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA≥1.0×10

IU/mL；③單胎，孕周<28周；④患方知情同意，醫(yī)學倫理審批。

1.3 排除標準 ①合并其他類型的病毒性肝炎、HIV、肝硬化和其他肝膽系統(tǒng)疾病患者；②異常妊娠史、先兆流產(chǎn)史和妊娠期并發(fā)癥患者；③藥物應用禁忌癥者；④智力或認知障礙不能配合研究，或中途退出研究者。

1.4 研究方法 ①孕期治療：對照組孕產(chǎn)婦給予常規(guī)的保肝治療，不給予抗病毒治療。適當增加高蛋白、高纖維素、低脂肪和新鮮果蔬的攝入，避免油膩辛辣的食物，保持科學合理的生活飲食習慣；肝功能異常者必要時服用肝泰樂片、維生素C和復合維生素B等藥物。觀察組孕產(chǎn)婦在對照組的治療基礎(chǔ)上給予倍信富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(生產(chǎn)商：成都倍特藥業(yè)；商品名：倍信；國藥準字：H20163436；規(guī)格：300 mg/30片)治療。從孕28周開始口服，每次300 mg，1次/d；給予母乳喂養(yǎng)者直至分娩前，不給予母乳喂養(yǎng)者直至產(chǎn)后4周停藥。②阻斷治療

：兩組新生兒均給予主被動聯(lián)合免疫阻斷治療。分別于出生后2 h內(nèi)和1個月時，在臀大肌處肌內(nèi)注射HBIG(武漢生物制品研究所生產(chǎn))100 IU；分別于出生后2 h內(nèi)、1個月和6個月時，在三角肌處注射皮下注射HBVac(華蘭生物工程股份有限公司生產(chǎn))20 μg。

街道名稱作為旅游城市語言景觀的重要組成部分很容易隨著時代發(fā)展和城區(qū)改擴建而發(fā)生變化甚至是消亡。所以政府對現(xiàn)存不多的能夠體現(xiàn)濰坊歷史發(fā)展和民俗風情的街道名稱郭宅街、十笏園街、北馬道街、奎文門街、鳶飛路等要予以堅定地保護。

2.3 嬰兒生理指標的比較 見表3。兩組新生兒均無免疫缺陷、哮喘、發(fā)育異常等慢性疾病。產(chǎn)后1個月時，兩組新生兒的身高和體重無顯著差異(

>0.05)，觀察組新生兒的HBsAg陽性率、HBeAg陽性率和HBV DNA≥100 IU/mL發(fā)生率顯著低于對照組(

<0.05)。

病房里傳來樓蘭的聲音，是西雙來了么？聲音跳躍著，仿佛有了閃爍和微笑的表情。老人和西雙走進去，老人說西雙借給我們?nèi)f塊錢。樓蘭就愣住了。她看著西雙，兩滴眼淚突然涌出，卻掛在眼角，掙扎著不肯落下。她把眼淚蹭上被子，又輕輕揭開被角，伸出慘白纖細的手。她的指尖顫抖著，她說西雙，我能握握你的手嗎？

2 結(jié)果

2.1 孕產(chǎn)婦肝腎功能指標變化的比較 見表1。治療前，兩組孕產(chǎn)婦的HBV DNA、ALT、TC 和Cys C等肝腎功能指標水平比較無差異(

>0.05)；產(chǎn)前1天和產(chǎn)后3個月時，觀察組HBV DNA和ALT均顯著低于對照組(

<0.05)；兩組患者的TC 和Cys C水平變化無明顯差異(

>0.05)。

在我國，母嬰傳播是HBV感染者最主要的傳播途徑，約85%的新生兒HBV感染是在產(chǎn)時血液和陰道液體暴露而感染，阻斷母嬰傳播是預防HBV感染的最重要和最有效措施。研究結(jié)果表明

，對于低載量(HBV DNA<1.0×10

IU/ml)的孕產(chǎn)婦，在新生兒出生后即刻至6個月時，序貫注射HBIG和HBVac的主被動雙重接種免疫治療，阻斷母嬰傳播途徑的療效可達100%。但是對于HBV DNA≥1.0×1

IU/ml的高載量孕產(chǎn)婦，即使通過規(guī)范的雙重主被動聯(lián)合免疫，仍有約5%～10%的新生兒出現(xiàn)阻斷失敗而發(fā)生HBV感染，需要在孕期加用抗病毒藥物抑制HBV復制以降低HBV DNA載量，從而降低母嬰傳播的風險

。

2.無癥狀期的診斷標準：有流行病學史，結(jié)合HIV抗體陽性即可診斷。對無明確流行病學史但符合實驗室診斷標準的即可診斷。

1.5 觀察指標 ①孕產(chǎn)婦肝腎功能指標：分別于治療前、產(chǎn)前1 d和產(chǎn)后3個月時，采集孕產(chǎn)婦清晨空腹靜脈血，檢測HBV DNA、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽固醇(TC) 和胱抑素C(Cys C)等指標水平。②妊娠結(jié)局指標：觀察兩組孕產(chǎn)婦的胎兒畸形、圍生期母嬰死亡、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、產(chǎn)后出血和新生兒黃疸等指標。③嬰兒生理指標：產(chǎn)后1個月時，觀察兩組新生兒免疫缺陷、哮喘、發(fā)育異常等慢性疾病，身高、體重，以及HBsAg陽性率、HBeAg陽性率和HBV DNA≥100 IU/ml發(fā)生率等指標。

3 討論

2.2 妊娠結(jié)局指標的比較 見表2。兩組孕產(chǎn)婦均無胎兒畸形、黃疸和圍生期母嬰死亡病例發(fā)生。觀察組孕產(chǎn)婦的早產(chǎn)、新生兒窒息和新生兒黃疸發(fā)生率稍低于對照組，剖宮產(chǎn)和產(chǎn)后出血率略高于對照組孕產(chǎn)婦，組間無顯著差異(

>0.05)。

替諾福韋酯是一種新型的核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，口服水解后形成替諾福韋雙磷酸鹽，與5′-單磷酸腺苷類似物競爭聚合酶，插入HBV DNA中并終止DNA鏈延長，從而抑制DNA復制，有效降低HBV感染孕婦的HBV DNA載量；還可以減輕肝細胞炎癥應激反應導致的轉(zhuǎn)氨酶和膽汁代謝異常等肝功能損傷的風險，有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平

。本研究中采用替諾福韋口服的觀察組，產(chǎn)前HBV DNA載量和ALT較治療前顯著下降，且顯著低于對照組；雖然產(chǎn)后3個月時HBV DNA載量和ALT較前稍升高，但仍顯著低于治療前和對照組同期水平。說明替諾福韋口服不僅可以降低乙型肝炎孕產(chǎn)婦的HBV DNA載量和改善肝功能，提高母嬰阻斷的效果，而且停藥后的病毒載量反彈程度有限。TC是機體結(jié)合和游離膽固醇等各種脂蛋白的總和；Cys C可促進炎癥反應，損傷血管內(nèi)皮細胞，參與動脈硬化的病理過程，不受機體其他因素的影響，是一種反映腎小球濾過率的內(nèi)源性標志物

。替諾福韋無需經(jīng)cyp450酶系代謝，主要經(jīng)腎小球過濾和主動小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)排泄，對脂肪代謝和腎功能的影響相對與其他核苷類藥物較小。本研究中觀察組孕產(chǎn)婦產(chǎn)前TC和Cys C等水平略有升高，但未超過正常范圍，與對照組孕產(chǎn)婦比較無顯著差異，說明替諾福韋口服對脂代謝和腎功能的影響較小

。

研究表明

，在妊娠的中晚期，胎兒的大多數(shù)器官已經(jīng)發(fā)育完成，使用替諾福韋和疫苗一般不會發(fā)生致畸性和致突變性，對胎兒的生長發(fā)育不會造成不良后果。胎兒期的機體代謝和解毒作用均需通過胎盤依靠母體的肝臟來進行，妊娠合并HBV感染時肝功能和免疫功能異常會影響自身健康和胎兒的生長發(fā)育，增加胎兒宮內(nèi)窘迫和產(chǎn)后出血的風險

。當HBV感染的孕產(chǎn)婦口服替諾福韋后，HBV復制過程中的聚合酶和轉(zhuǎn)錄酶活性受到有效抑制，HBV DNA載量顯著下降，肝臟炎癥性反應得到控制，膽酶代謝指標水平下降，肝臟功能得到明顯改善，機體免疫力有效調(diào)節(jié)，胎兒的代謝和解毒功能通過胎盤得到顯著提高，減少了妊娠異常的發(fā)生率，改善了妊娠結(jié)局

。本研究中，兩組新生兒均未發(fā)生胎兒畸形和黃疸等病例，雖然觀察組孕產(chǎn)婦的剖宮產(chǎn)和產(chǎn)后出血率稍高于對照組孕產(chǎn)婦，但是早產(chǎn)、新生兒窒息和新生兒黃疸等發(fā)生率均稍低于對照組孕產(chǎn)婦，顯示出較高的安全性。

美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)證實了替諾福韋在妊娠期的使用是相對安全的，未發(fā)現(xiàn)對胎兒具有明顯的致畸性，將其列入妊娠B級藥物

。研究人員對替諾福韋的抗HBV有效性和安全性進行了多中心、前瞻性研究，在新生兒出生前58 d左右開始實施替諾福韋口服治療，孕產(chǎn)婦的HBV DNA載量平均下降了4.86±0.34g IU/ml，嬰兒6個月時的HBsAg陽性率僅有3%左右，遠低于對照組的20%

。在本研究中，兩組嬰兒出生6個月時，均未發(fā)生免疫缺陷、哮喘、發(fā)育異常等慢性疾病，對嬰兒的身高和體重等體格發(fā)育未出現(xiàn)影響，而且HBsAg陽性率、HBeAg陽性率和HBV DNA≥100 IU/ml發(fā)生率顯著低于對照組，收到了較好的阻斷母嬰傳播和遠期效果。

綜上所述，HBV感染的孕產(chǎn)婦對胎兒和新生兒健康影響較大，特別是HBV DNA高載量孕產(chǎn)婦發(fā)生母嬰垂直傳播的風險較高，本研究對HBV DNA高載量孕產(chǎn)婦在其妊娠中后期采用替諾福韋口服聯(lián)合主被動聯(lián)合免疫治療，有效阻斷了母嬰垂直傳播，改善了妊娠結(jié)局，對孕產(chǎn)婦和胎兒的影響較輕，用藥安全性較高。

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