基于抗肺纖維化的用藥規(guī)律分析新型冠狀病毒肺炎的中醫(yī)治療*

徐藝倪，王建超，王淼東，陳柏堯，銀艷桃，菅若含，鄧 鑫

1 廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院

中醫(yī)藥在預防與抗擊新冠肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情中發(fā)揮了獨特的優(yōu)勢[1］?！缎滦凸跔畈《痉窝子跋駥W輔助診斷指南》[2］中將COVID-19 的肺部病理表現(xiàn)描述為局限性或彌漫性急性肺泡炎和間質(zhì)炎，肺泡可見上皮細胞腫脹、增生、壞死甚至脫落，嚴重者發(fā)生肺實變，并將COVID-19的影像學表現(xiàn)分為4期。早期病變主要呈淡薄斑片狀磨玻璃密度影（ground glass opacity，GGO），多局限性；進展期病灶增多，表現(xiàn)為GGO滲出、融合或伴有肺實變；在轉(zhuǎn)歸期病灶逐漸縮小或吸收，部分病例可見肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）表現(xiàn)。從COVID-19 肺部病理學與影像學表現(xiàn)來看，PF 與新型冠狀病毒肺炎的病程發(fā)展密不可分，PF既處于COVID-19疾病進展的過程之中，也是組織損傷修復的結(jié)果[3］。治療肺纖維化、促進肺纖維化康復對于COVID-19 患者及部分在達出院標準后仍存在肺纖維化的患者尤為重要。在國家衛(wèi)健委發(fā)布的多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》之中均含有中醫(yī)治療部分，每版都有改進。中藥能與信號通路相結(jié)合、作用于靶點，具有效改善纖維化的優(yōu)勢[4］。本研究通過運用數(shù)據(jù)挖掘的方法研究文獻中治療改善PF 的處方用藥，從而分析抗PF 的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療新型冠狀病毒肺炎提供精準、有效的參考意見。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源從中國知網(wǎng)（CNKI）、百度學術(shù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫收集關于中醫(yī)藥治療PF 的文獻，限定年限為2010—2020 年，以“肺纖維化”“肺痹”“肺萎”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”為檢索詞條進行檢索。

1.2 納入標準納入：1）病例被診斷為“PF”的文獻；2）內(nèi)服中藥湯劑的文獻；3）中藥治療有效且有明確中藥處方的文獻；4）方劑所含藥味組成≥2 的文獻；5）選取文獻來源臨床病例。

1.3 排除標準排除：1）非臨床試驗觀察類文獻；2）中醫(yī)療效不確切的文獻；3）同一方劑從不同角度只取一篇；4）未使用中藥湯劑的文獻，如膠囊、丸劑；5）重復發(fā)表文獻；6）因化學或其他非疾病原因如吸入粉塵所導致PF的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取與預處理按照上述篩選標準納入合格文獻總計195 篇，為保證數(shù)據(jù)準確性，由兩名成員單獨收集文獻，不一致處由一名副主任醫(yī)師進行評估決定是否納入，提取文獻信息包括發(fā)表時間、文獻來源、中醫(yī)證型、中藥組成等。依據(jù)普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》對藥物名稱進行規(guī)范化處理，如超出《中藥學》記載范圍則按照《中華本草》[5］進行規(guī)范命名。

1.5 統(tǒng)計學分析將符合標準的方藥信息進行規(guī)范化命名后錄入Microsoft Excel 2013，利用Microsoft Excel 2013 對錄入的二分類中藥資料進行求和排序以獲取中藥頻次統(tǒng)計。運用SPSS Clementine 12.0 軟件對所提取高頻中藥進行關聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設置為20%，置信度設置為0.8，提升度≥1，最大前項數(shù)設置為5，分別提取中藥藥對關聯(lián)規(guī)則和中藥藥組關聯(lián)規(guī)則[6］。運用Apriori建模進行進一步挖掘藥物之間的配伍關系。利用SPSS 22.0進行對高頻中藥進行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計共納入204首治療PF處方，涉及中藥300味，其中使用頻次≥20次的中藥共39味，累計頻次2118 次。在高頻中藥之中，止咳藥13 味，解表藥8 味，補益藥6 味，清熱藥4 味，活血化瘀藥3 味，理氣藥2 味，溫中藥1 味，利水滲濕藥1味，固澀藥1味。見表1。

表1 治療PF方劑中頻次20以上的藥物 次

2.2 關聯(lián)規(guī)則[7］共計得到藥對關聯(lián)規(guī)則10對，3 味中藥關聯(lián)規(guī)則8 條，支持度較高的藥對有黃芪-甘草、大棗-甘草、升麻-甘草等；支持度較高的3 味藥藥對有麻黃+甘草-杏仁、荊芥+金銀花-連翹、薄荷+金銀花-連翹等，所有關聯(lián)規(guī)則提升度均＞1，詳見表2—3。

表2 藥對關聯(lián)規(guī)則

表3 3味中藥關聯(lián)規(guī)則

2.3 聚類分析[8］利用SPSS 22.0對高頻藥物進行聚類分析，得出聚類樹狀圖，見圖1。樹狀圖中的縱軸表示不同藥物，橫軸表示藥物與藥物之間的距離，距離遠小關系越密切，越具有同質(zhì)性，距離的遠近可以作為藥物是否作為同一類別的判斷。由聚類樹狀圖可以分析得出以下12 個聚類組：C1 組，荊芥、百部、桔梗、炙甘草；C2 組，橘紅、桑白皮、麻黃、川貝母；C3 組，紫菀、款冬花、白前；C4 組，連翹、前胡、桑葉、牛蒡子、射干、蟬蛻、杏仁；C5 組，蘇子、白芥子、紫菀；C6 組：姜半夏、干姜；C7組，五味子、玄參；C8組，沙參、麥冬；C9組，防風、黃芪、陳皮；C10組，細辛、桃仁、黃芩；C11組，丹參、柴胡、赤芍；C12組，黨參、法半夏、白術(shù)、茯苓。

3 討論

COVID-19 患者的胸部CT 影像學可見呈小斑片影、磨玻璃、浸潤影、肺間質(zhì)改變等PF 的病理表現(xiàn)。少數(shù)COVID-19 病例在初診時即可見纖維索條灶，部分患者在治療后可見肺部纖維索條灶形成，肺部組織實變是疾病進展與加重的指征，部分患者愈后仍可能因為肺部纖維化導致生活質(zhì)量下降[9］。由此，治療PF 對于提高COVID-19 患者恢復期生活質(zhì)量至關重要。同時，PF 會導致肺泡破壞與肺功能降低，使肺組織順應性下降，彌散功能減退，導致患者出現(xiàn)呼吸困難，甚至呼吸衰竭[10］，因此延緩PF 進程也是預防COVID-19 患者由輕型轉(zhuǎn)為重型的潛在措施之一。目前針對PF 的臨床治療方法有限，主要以對因?qū)ΠY、替代療法、糖皮質(zhì)激素為主，存在價格昂貴、副作用多的問題[11-12］。中醫(yī)無PF 之名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，中醫(yī)將其歸為“肺痹”“肺萎”范疇。本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探尋中醫(yī)藥治療PF 的遣方用藥規(guī)律，以期為在臨床上取得更好療效。

本研究共納入204 首治療PF 處方，涉及中藥300 味，其中使用頻次≥20 次的中藥共40 味，累計頻次2118 次，藥物功效分類以止咳藥、解表藥、補益藥為主，清熱藥與活血化瘀藥也占據(jù)一定比例。其中，止咳藥在止咳的同時兼顧宣降肺氣、化痰、利咽；解表藥以發(fā)散風寒藥為主，部分兼具利濕之效；補益藥主要為補氣藥與補陰藥，主要歸肺脾與肺胃經(jīng)?！缎滦凸跔畈《痉窝谆謴推谥嗅t(yī)藥綜合干預方案專家指導意見（草案）》[13］強調(diào)對于COVID-19恢復期患者宜扶正祛邪并舉，尤應益氣養(yǎng)陰、固護肺衛(wèi)與脾胃[14］。綜上所訴，治療PF 選用補益藥以補氣、滋陰為主，補肺氣亦不忽略補脾氣，健脾益肺，培土生金；選用清熱藥以清上焦；選用止咳藥兼顧宣肺化痰以宣降肺氣、止咳化痰，從而開通痹塞，發(fā)揮標本兼治之用；解表藥適宜在急性加重期或復感外邪時選用，恢復肺臟清肅之令；活血化瘀藥可化肺絡瘀阻，調(diào)暢氣血。

使用頻次排在前10 位的分別是桔梗、茯苓、甘草、法半夏、黃芩、紫菀、陳皮、百部、黃芪、黨參。其中，桔梗、紫菀、百部、法半夏均為止咳藥，以法半夏為代表。法半夏性味辛溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，具有燥濕化痰的功效。PF 的發(fā)病與氧化應激、免疫紊亂、炎癥反應等多種機制相關[15］。藥理學研究[16］表明，半夏生物堿能夠降低炎癥模型細胞NO一氧化氮（nitric oxide，NO）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、血清白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）的釋放，并能抑制IL-8、細胞間黏附分子1 mRNA 的表達，從而發(fā)揮抗炎的作用，這有利于延緩PF進程。

桔梗味辛、苦，性平，歸肝經(jīng)，具有宣肺、祛痰、利咽的功效，其有效成分桔梗皂苷D的C28甲酯衍生物（PrisMe）可通過阻止核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）抑制蛋白降解介導的抗炎過程，發(fā)揮抗炎功效，同時桔梗還具有抑制卵清蛋白，減少痰液分泌及增強機體免疫應答的作用[17］。甘草具有顯著的抗病毒與殺菌作用。有研究[18］將甘草酸與抗病毒藥利巴韋林、6-氮尿苷、吡唑呋林、霉酚酸對嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的病毒抑制效果進行對比，結(jié)果顯示甘草酸優(yōu)于其他4 種抗病毒藥物。SARS-CoV 與2019-nCoV 同屬于冠狀病毒，結(jié)構(gòu)相似，甘草酸可能具有抗2019-nCoV 的潛質(zhì)。邊亞倩等[19］研究表明，黨參、黃芪、黃芩、陳皮、柴胡等藥對VEGFR和FGFR具有抑制活性，半夏對VEGFR 具有抑制活性，通過抑制VEGFR 和FGFR信號通路發(fā)揮抗PF 的效果。黃芩具有清熱燥濕、瀉火解毒的作用，也是COVID-19 推薦中成藥連花清瘟膠囊的組成部分。同時黃芩有抑制肺部成纖維細胞增生和炎癥的作用，并且能抑制血管重構(gòu)、緩解肺動脈高壓，具有改善COVID-19 急性呼吸窘迫癥的潛質(zhì)[20］。

關聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，支持度最高的5 組關聯(lián)規(guī)則為黃芪-甘草、大棗-甘草、麻黃+甘草-杏仁、升麻-甘草、白術(shù)-茯苓。在這些關聯(lián)規(guī)則之中，多為補益藥與補益藥的配伍，也說明了健脾益肺對于治療PF 的重要性。其中，黃芪、甘草、白術(shù)、茯苓為黃芪六君子湯的主要組成藥物。六君子湯出自《醫(yī)學正傳》，具有益氣補中，健脾養(yǎng)胃，行氣化滯，燥濕除痰，理氣降逆之功效。六君子湯也是益氣補肺，燥濕健脾之要方。黃芪六君子湯是在六君子湯基礎上加黃芪以加強補氣之效。田發(fā)念等[21］關于COVID-19 恢復期證型調(diào)查研究結(jié)果顯示，除29.6%的COVID-19 恢復期患者出院后無癥狀之外，肺脾氣虛證所占比例最大，為26.1%?！缎滦凸跔畈《痉窝谆謴推谥嗅t(yī)藥綜合干預方案專家指導意見（草案）》[13］中用于治療恢復期肺脾氣虛證的方藥亦為黃芪六君子湯。麻黃+甘草-杏仁的關聯(lián)規(guī)則也很有特色，此3 味藥均為清肺排毒湯的主要組成藥物。清肺排毒湯為《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[1］中用于臨床確診病例的治療湯劑，適用于COVID-19 輕型、普通型、重型患者。麻黃具有宣肺透邪之效，解表宣肺，寒濕犯表，治宜疏解，可選用麻黃?！秱炛榧吩唬骸吧w肺中之邪，非麻黃、杏仁不能發(fā)?！甭辄S杏仁合用更增強了宣肺透邪之效。

將所得高頻中藥進行聚類分析，得出12 個聚類組，可作為治療PF 與COVID-19 的潛在配伍，以期為臨床提供參考價值。C1 組由荊芥、百部、桔梗、甘草組成，荊芥具有疏風解表之效，百部、桔梗相須使用增強宣肺開閉之功，此配伍可用于PF 復感外邪患者；C2 組由橘紅、桑白皮、麻黃、川貝母組成，麻黃既開表閉又開肺閉，合橘紅散寒利肺氣、燥濕祛痰，桑白皮、川貝母既可潤肺止咳化痰，又可防止溫藥太過。姚衛(wèi)峰等[22］通過分子對接技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，麻黃與桑白皮的共同成分β-谷甾醇與木犀草素分別作用于治療COVID-19 的潛在靶點3CLpro 和PLpro，具有治療COVID-19 的潛在作用，此配伍具有治療寒濕阻肺型COVID-19 與寒邪閉肺型PF 的潛質(zhì)；C3 組與C5 組皆為止咳藥相互配伍，具有止咳化痰之效，兩者多在患者咳嗽劇烈時加用，不同之處在于C3 偏于治療熱咳，C5 偏于治療寒咳。C4 組為止咳藥、解表藥、清熱藥的配伍。國醫(yī)大師熊繼柏[23］將COVID-19 的致病“疫戾”定性為“溫熱濁毒”，對于輕癥患者多使用桑菊飲、銀翹散等治療溫病方劑，C4 可適用于此類證型患者。C6 組由姜半夏、干姜組成，姜半夏與法半夏相比，其性更溫燥，毒性較小，同樣兼具燥濕化痰之功，與干姜合用可增強溫肺化飲之效。C7、C8 組藥物均有滋陰之效，主入肺、胃經(jīng)，適用于PF肺陰不足或氣陰兩虛患者及COVID-19 恢復期肺胃陰虛或氣陰兩傷患者。C9 組由防風、黃芪、陳皮組成，黃芪補氣，陳皮理氣，防風固衛(wèi)，此配伍適用于COVID-19 愈后及PF 存在肺衛(wèi)不固的患者。C11 組中丹參、赤芍皆具有活血涼血的功效，柴胡和解退熱，此配伍可用于治療PF 中后期陰虛有熱，病久夾瘀的潛質(zhì)。C12 組由黨參、法半夏、白術(shù)、茯苓組成，4 種藥物皆為六君子湯的主要組成藥物，可用于COVID-19 恢復期與非纖維化肺脾氣虛證患者。

COVID-19 為新發(fā)病毒性肺炎，具有強烈的傳染性，患者肺部病理可呈PF 改變，中醫(yī)藥在新型冠狀病毒肺炎的治療方面發(fā)揮了極大的作用。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)PF 的高頻用藥、常用藥對，挖掘其潛在用藥規(guī)律，并通過聚類分析獲得具有治療意義的潛在配伍組合，以期為臨床治療新型冠狀病毒肺炎提供參考。