新通藥物自主研發(fā)能力薄弱核心在研產(chǎn)品全部依賴授權(quán)引進(jìn)

邊疆

科創(chuàng)板開板三周年之際，科創(chuàng)板上市標(biāo)準(zhǔn)再次細(xì)化，第五套上市標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍向醫(yī)療器械企業(yè)開放。自科創(chuàng)板開市以來，已有80多家隸屬醫(yī)藥生物行業(yè)的企業(yè)成功上市，其中采用“標(biāo)準(zhǔn)五”上市的企業(yè)有16家。日前，采用第五套標(biāo)準(zhǔn)申請IPO的醫(yī)藥制造企業(yè)再添一家，研究范圍聚焦于慢性乙肝、肝癌、癲癇等重大疾病領(lǐng)域的西安新通藥物研究股份有限公司（下稱“新通藥物”）重新恢復(fù)科創(chuàng)板IPO審核。

科創(chuàng)板IPO上市的第五套標(biāo)準(zhǔn)要求，“預(yù)計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿足相應(yīng)條件?！睂φ諛?biāo)準(zhǔn)要求，分析新通藥物招股書披露的相關(guān)信息，《紅周刊》發(fā)現(xiàn)，其估值水平很可能無法達(dá)到40億估值的要求。此外，科創(chuàng)板在IPO審核中一直重視標(biāo)的公司的科創(chuàng)屬性，而新通藥物的核心在研產(chǎn)品基本是來自授權(quán)引進(jìn)，考慮到公司將大量研發(fā)工作交給外部研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的事實(shí)，其能否符合科創(chuàng)板上市企業(yè)的定位是存在商榷余地的。

新通藥物成立于2000年，在成立的早期，公司主要從事化學(xué)仿制藥和中藥研發(fā)，自2011年開始引進(jìn)多款國外創(chuàng)新藥研究成果后，公司開始轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥研究。

截至招股書簽署日，新通藥物共有四個核心在研產(chǎn)品，分別是甲磺酸帕拉德福韋片、注射用MB07133、富馬酸海普諾福韋片和CE-磷苯妥英鈉注射液，上述在研產(chǎn)品及其知識產(chǎn)權(quán)全部是從國外引進(jìn)授權(quán)取得的，其中HepDirect技術(shù)及肝病相關(guān)產(chǎn)品專利最初由Metabasis公司開發(fā)并持有，該公司在2009年因全球金融危機(jī)而陷入財務(wù)危機(jī)，2010年被LGND收購。2011年，新通藥物通過凱華公司從LGND公司授權(quán)引進(jìn)前三種產(chǎn)品的管線以及相應(yīng)專利及技術(shù)的許可使用權(quán)。2017年，新通藥物又從Sedor公司授權(quán)引進(jìn)1條癲癇治療產(chǎn)品管線，并間接獲得LGND公司相關(guān)技術(shù)許可。

在新通藥物引進(jìn)前，甲磺酸帕拉德福韋片和注射用MB07133項(xiàng)目已由Metabasis公司在美國完成全部臨床前研究，其中，甲磺酸帕拉德福韋片完成了II期臨床試驗(yàn)，而注射用MB07133完成了I期臨床試驗(yàn)。富馬酸海普諾福韋片已由Metabasis公司在美國申請化合物專利等知識產(chǎn)權(quán)，新通藥物利用該授權(quán)專利，開發(fā)了富馬酸海普諾福韋片。據(jù)問詢函回復(fù)，CE-磷苯妥英鈉注射液在引進(jìn)后，新通藥物甚至未曾獨(dú)立自主對CE-磷苯妥英鈉注射液進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)并做出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)，只進(jìn)行了臨床前藥學(xué)研究，更多工作在于推動產(chǎn)品的順利獲批上市。

可見，新通藥物是一家“l(fā)icencein”公司，即支付費(fèi)用引進(jìn)授權(quán)產(chǎn)品，從而獲得產(chǎn)品在某些國家（地區(qū)）的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售的商業(yè)化權(quán)利。近年來，科創(chuàng)板上市審核更加注重科創(chuàng)屬性，對“Licensein”模式的生物醫(yī)藥企業(yè)從嚴(yán)審查，科創(chuàng)板上市委曾一天之內(nèi)否決了兩家生物醫(yī)藥企業(yè)，其中一家被重點(diǎn)質(zhì)問：“結(jié)合發(fā)行人已開展二期以上臨床試驗(yàn)的核心產(chǎn)品均源自授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)的情況，說明發(fā)行人是否獨(dú)立自主進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)、對合作方是否構(gòu)成技術(shù)依賴。”

那么，新通藥物的藥物研發(fā)能力是否強(qiáng)大，是否不需要對合作方技術(shù)依賴呢？

據(jù)招股書，新通藥物自稱公司具有新藥研發(fā)全流程的研發(fā)能力，創(chuàng)新藥物研發(fā)體系中核心研發(fā)環(huán)節(jié)均由公司自主完成，然而《紅周刊》在資料梳理過程中發(fā)現(xiàn)，新通藥物的自主研發(fā)能力水分很大，其核心在研產(chǎn)品的研發(fā)工作難以脫離外部研發(fā)機(jī)構(gòu)的助力。招股書披露，新通藥物自主研發(fā)費(fèi)用主要為材料費(fèi)、人工費(fèi)等，占研發(fā)費(fèi)用比例只有10%～20%左右，遠(yuǎn)低于委外研發(fā)相關(guān)費(fèi)用占比。

一般來說，創(chuàng)新藥物的研發(fā)通常包括疾病機(jī)理分析、化合物設(shè)計、先導(dǎo)化合物篩選以及候選化合物的確定、臨床前研究、臨床研究、新藥上市申請至藥品獲批上市等基本流程。而在首輪問詢回復(fù)文件中，新通藥物也披露了自己在不同的研發(fā)階段研發(fā)人員主要職責(zé)和具體工作內(nèi)容，披露內(nèi)容顯示，公司自主負(fù)責(zé)的研發(fā)內(nèi)容主要集中于臨床前研究工作，有意思的是，招股書披露，部分核心在研產(chǎn)品在引進(jìn)前就已經(jīng)完成全部臨床前研究。

對于藥品來說，臨床試驗(yàn)的重要性要遠(yuǎn)大于臨床前的實(shí)驗(yàn)研究，因?yàn)樗幬锘A(chǔ)與根本療效要通過臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。在臨床研究中，新通藥物僅完成部分臨床試驗(yàn)執(zhí)行，大量臨床試驗(yàn)工作仍需要委托外部機(jī)構(gòu)執(zhí)行。

除了臨床試驗(yàn)部分，新通藥物完成的其他臨床研究工作則主要就是制定臨床研究工作計劃，以及臨床研究方案、藥物警戒、臨床稽查、試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)結(jié)果監(jiān)測分析及疑難問題解決等。

作為一家醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，研發(fā)投入金額及占比是衡量公司研發(fā)實(shí)力的重要表現(xiàn)數(shù)據(jù)之一。2019年至2021年，在新通藥物的研發(fā)費(fèi)用中，委外研發(fā)相關(guān)的費(fèi)用分別為2229.66萬元、6829.44萬元和3778.33萬元，占剔除股份支付后研發(fā)費(fèi)用的比例為57.57%、76.96%和59.10%;與授權(quán)引進(jìn)方相關(guān)的費(fèi)用分別為798.93萬元、788.22萬元和861.61萬元，占剔除股份支付后研發(fā)費(fèi)用的比例為20.63%、8.88%和13.48%。兩者合計占剔除股份支付后研發(fā)費(fèi)用的比例為78.2%、85.84%、72.58%。對比其他制藥企業(yè)，新通藥物研發(fā)外包占研發(fā)費(fèi)用的比例顯然是異常高企的，對比同行上市公司澤璟制藥和諾誠健華，兩者最新一期年報中披露的研發(fā)外包服務(wù)費(fèi)僅占當(dāng)期研發(fā)投入的比例的35.19%和24.57%。

據(jù)招股書，新通藥物的委托研發(fā)費(fèi)用主要用于向CRO/CDMO公司購買專業(yè)技術(shù)服務(wù)，包括臨床前試驗(yàn)、藥學(xué)研究、臨床試驗(yàn)運(yùn)行、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計、影像學(xué)評價、原料藥委托生產(chǎn)等服務(wù)。在首輪問詢回復(fù)中，新通藥物披露了在研核心產(chǎn)品在不同研發(fā)階段和第三方研發(fā)機(jī)構(gòu)簽訂的協(xié)議及主要內(nèi)容，從藥物早期研究到藥物臨床研究過程中，均有第三方研發(fā)機(jī)構(gòu)的身影，其中主要委托研發(fā)工作包括：（1）委托第三方GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行臨床前藥理、藥效、毒理、藥代試驗(yàn)（;2）委托第三方GMP生產(chǎn)車間生產(chǎn)臨床樣品（原料藥、部分制劑）（;3）委托CRO進(jìn)行部分臨床試驗(yàn)。

據(jù)招股書臨床服務(wù)及臨床試驗(yàn)采購合同，MB07133Ⅱ期臨床研究委托艾昆緯完成，CE-磷苯妥英鈉注射液的臨床試驗(yàn)服務(wù)由國信醫(yī)藥承擔(dān)，富馬酸海普諾福韋片臨床服務(wù)委托方達(dá)醫(yī)藥完成，2019年新通藥物還與博濟(jì)醫(yī)藥簽訂了《“甲磺酸帕拉德福韋片”III期臨床研究技術(shù)開發(fā)（委托）合同》，僅III期臨床研究合同金額就高達(dá)9564萬元，甚至高于各期研發(fā)投入金額。CRO服務(wù)作為專業(yè)性極強(qiáng)的外包服務(wù)，很可能成為企業(yè)隱瞞實(shí)際研發(fā)能力的幌子，歷來屬于科創(chuàng)板上市審核的重點(diǎn)問題，而新通藥物的CRO服務(wù)金額如此巨大，不由讓人對其自身藥物研發(fā)能力很是懷疑。

另外值得一提的是，2019年新通藥物與博濟(jì)醫(yī)藥簽訂了臨床研究委托合同后，2020年新通藥物向博濟(jì)醫(yī)藥采購研發(fā)服務(wù)確認(rèn)采購金額4504.36萬元，可有意思的是，據(jù)博濟(jì)醫(yī)藥2020年年報，博濟(jì)醫(yī)藥確認(rèn)相關(guān)收入僅有1325.82萬元，兩方金額相差了3178.54萬元。

綜上，新通藥物招股書中“創(chuàng)新藥物研發(fā)體系中核心研發(fā)環(huán)節(jié)均由發(fā)行人自主完成，在產(chǎn)品研發(fā)過程中發(fā)揮主要作用”的說法或被明顯夸大，公司對委外研發(fā)的較為依賴，凸顯自主研發(fā)能力或仍有一定欠缺。

此次科創(chuàng)板IPO，新通藥物將采用科創(chuàng)板第五套上市標(biāo)準(zhǔn)，即“預(yù)計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿足相應(yīng)條件”。

但《紅周刊》發(fā)現(xiàn)，新通藥物或不滿足此套上市標(biāo)準(zhǔn)。新通藥物最后一次融資（2020年10月）時的增資價格為64.76元/注冊資本，據(jù)此測算，新通藥物當(dāng)時的投后估值約為30億元，存在不足40億元標(biāo)準(zhǔn)的可能。此外，2020年12月，新通藥物兩位股東之間進(jìn)行了股權(quán)轉(zhuǎn)讓，當(dāng)時的估值不到25億元，也明顯低于40億元。

此外，因?yàn)镃E-磷苯妥英鈉注射液實(shí)際為磷苯妥英鈉注射液的改良型藥物，屬于三類化學(xué)藥，無需進(jìn)行II期和III期臨床試驗(yàn)，上交所還對新通藥物將CE-磷苯妥英鈉注射液作為第五套上市標(biāo)準(zhǔn)核心產(chǎn)品的合理性提出了質(zhì)疑。

作為選用第五套標(biāo)準(zhǔn)的科創(chuàng)板企業(yè)，投資者會更關(guān)心企業(yè)產(chǎn)品未來的市場空間，能否相較于其他公司更早地推出產(chǎn)品，能不能更好更快地占領(lǐng)市場，但以目前市場狀況看，新通藥物的各核心在研產(chǎn)品均不占先發(fā)優(yōu)勢，競爭力偏弱。

新通藥物的核心在于研產(chǎn)品甲磺酸帕拉德福韋片、富馬酸海普諾福韋片屬于治療慢性乙肝的1類創(chuàng)新藥。據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（簡稱“CDE”）和弗若斯特沙利文的分析數(shù)據(jù)，截至2021年11月18日，國內(nèi)已有ETV、TDF、TAF、TMF四款同類藥物獲批上市銷售，并有多個同類藥物處于不同的臨床試驗(yàn)階段。截至目前，ETV、TDF已被納入4+7城市藥品集中采購目錄及聯(lián)盟地區(qū)藥品集中采購目錄，前述藥物銷售價格已經(jīng)大幅下降。

另一核心在研產(chǎn)品注射用MB07133屬于二線治療晚期肝細(xì)胞癌的1類創(chuàng)新藥。據(jù)CDE和弗若斯特沙利文分析數(shù)據(jù)，國內(nèi)已有瑞戈非尼片、阿帕替尼等多款同類藥物獲批上市，并有多個同類藥物處于不同的臨床試驗(yàn)階段。CE-磷苯妥英鈉注射液在申報許可上市時按化學(xué)藥三類申報，不適用于“新藥監(jiān)測期”制度，國內(nèi)多家本土企業(yè)已上市多款仿制藥，這將進(jìn)一步加劇市場競爭。

如此情況意味著，公司的各個核心在研產(chǎn)品獲批上市銷售后，將面臨與上述品種的直接競爭，未來還將與上述原研品種各自化合物專利到期后的仿制藥展開競爭，或?qū)е鹿菊{(diào)低現(xiàn)有產(chǎn)品價格。

此外，若公司藥物治療領(lǐng)域內(nèi)誕生具競爭優(yōu)勢的創(chuàng)新藥物，公司在研產(chǎn)品還可能被市場淘汰、失去商業(yè)價值。以百奧泰為例，該公司也以科創(chuàng)板第五套標(biāo)準(zhǔn)上市，上市一年后先后終止三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，百奧泰給出的理由是“市場格局改變、研發(fā)競爭趨于激烈、產(chǎn)品沒有明顯競爭優(yōu)勢”，終止上述三大研發(fā)項(xiàng)目，百奧泰損失的研發(fā)費(fèi)用累計將超3億元。