基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療血管性癡呆組方用藥規(guī)律分析※

王雪可 崔應麟 馬瑞紅 侯露陽

癡呆是一種與年齡相關的認知功能衰退的疾病，具體指的是在意識清醒下，出現(xiàn)已獲得的社會生活技能減退或障礙，以呆傻愚笨及認知力、記憶力、定向力等功能減退為主要臨床表現(xiàn)，嚴重者甚至會出現(xiàn)相應的人格、行為或情感的改變，如焦慮、抑郁、冷漠等，呈現(xiàn)進行性加重的趨勢[1-2]。全球65 歲以上老年人有7%患有癡呆癥，其中，發(fā)達國家人群由于壽命較長，患病率為8%～10%[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，遺傳、高齡、系統(tǒng)性血管疾病是本病發(fā)生、發(fā)展的主要危險因素[4-5]。癡呆常分為神經退行性與非神經退行性，其中神經退行性癡呆常見的有阿爾茨海默病、路易體癡呆，老年人多見[6]。臨床常用藥物有膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、利凡斯明、加蘭他明等，但會產生惡心、嘔吐、腹瀉，嚴重者甚至會出現(xiàn)暈厥、跌倒、心動過緩等不良反應。中醫(yī)藥以辨證論治與整體觀念為基礎，在診療癡呆方面具有不良反應小、遠期療效穩(wěn)固等優(yōu)勢。筆者收集了多個數(shù)據(jù)庫中運用中醫(yī)藥治療血管性癡呆的文獻，借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V 2.5）分析其組方用藥規(guī)律，為臨床診療提供參考，亦可為中醫(yī)藥新藥的研發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源以（“血管性癡呆”or“健忘”）and（“中藥”or“中醫(yī)藥”or“中醫(yī)”）為檢索主題詞，時間范圍從建庫至2020年1月，檢索中國知網（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫相關文獻。

1.2 納入標準①符合血管性癡呆的診斷標準[2]；②處方中藥味完整，劑量明確，且為內服；③在基礎方上隨證加減的復方，只保留基礎方；④研究類型為臨床隨機對照研究，且結果表明中藥或中西醫(yī)結合治療較單純西藥治療具有統(tǒng)計學意義。

1.3 排除標準①診斷和主治不明確的文獻;②綜述類文獻；③重復出現(xiàn)的文獻；④文獻數(shù)據(jù)結果表明治療效果較差者。

1.4 中藥藥名規(guī)范根據(jù)《中華人民共和國藥典》對中藥名進行標準化處理，如“龍牡”拆分為“龍骨”“牡蠣”，“芍藥、離草”統(tǒng)一為“白芍”，“當歸尾、干歸”統(tǒng)一為“當歸”等。

1.5 方劑的錄入與核對采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V 2.5）的“平臺管理系統(tǒng)”，將方劑組成藥物逐一錄入，錄入工作由雙人負責并審核，確保數(shù)據(jù)挖掘的準確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析借助中醫(yī)傳承輔助平臺（V 2.5）的功能面板，進行具體數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，包括藥物性味歸經、藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律及聚類分析。

2 結果

通過對以上數(shù)據(jù)庫的檢索分析，共收集符合納入標準的處方198條，包含171味中藥。

2.1 藥物四氣、五味及歸經選擇“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”中“基本信息分析”，分別選擇“四氣統(tǒng)計”“五味統(tǒng)計”“歸經統(tǒng)計”，對納入方劑中藥物的性味歸經進行統(tǒng)計分析。結果表明，溫性藥物使用最多，寒性和平性藥物次之；甘味藥使用最多，辛味藥和苦味藥次之；歸肝經的藥物使用最多，歸腎經和心經藥物次之。見圖1～3。

圖1 藥物四氣分布

圖2 藥物五味分布

圖3 藥物歸經分布

2.2 用藥頻次分析對171 味中藥進行“頻次統(tǒng)計”，使用頻率最高者達123次，最低的僅為1次，頻次排名前5 位的中藥依次是石菖蒲、熟地黃、遠志、川芎、山茱萸。見表1。

表1 處方中使用頻次排名前10位的藥物統(tǒng)計

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析選擇“組方規(guī)律”分析，依據(jù)關聯(lián)規(guī)則，分別將支持度個數(shù)和置信度設置為25和0.8，依次點擊“用藥模式”和“規(guī)則分析”，分析藥物間關系，并進行網絡化展示，得出結果。使用頻次≥25 的藥物組合共有25 對，使用頻率前3 位的組合依次是遠志-石菖蒲、川芎-石菖蒲、熟地黃-山茱萸，見表2。置信度＞0.8 的藥物組合共有8 組。見表3。

表2 處方中使用頻次≥25的藥物組合統(tǒng)計

表3 處方中藥物組合的關聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.8）

2.4 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析根據(jù)此次收集的治療血管性癡呆方劑的數(shù)量，結合臨床經驗和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預讀，分別將相關系數(shù)和懲罰系數(shù)設置為8 和2，進行聚類分析，得到171 味藥物兩兩之間的關聯(lián)度，其中關聯(lián)度系數(shù)在0.018 以上的共21個藥對。見表4。

表4 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

2.5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合及新處方分析以改進的互信息法的分析結果為基礎，點擊“聚類-提取組合”，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，演化出3～5 味藥物的20 組核心組合，見表5。利用軟件的“網絡展示”功能，直觀展示出藥物不同組合之間的關系，見圖4。系統(tǒng)根據(jù)核心藥物演化出治療血管性癡呆的9組新處方，見表6，網絡展示圖見圖5。

表5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療癡呆潛在核心藥物組合

表6 基于熵層次聚類的治療癡呆的潛在新處方

圖4 聚類分析的核心藥物組合的網絡展示

圖5 治療癡呆潛在新處方藥物網絡展示

3 討論

中醫(yī)學認為，癡呆病機為髓減腦消、神機失用，病位在腦，與心、肝、腎密切相關[7]。久病不復、年老體弱等導致氣血不足、腎精虧虛、痰濁互阻、氣滯血瘀，日久漸至腦髓空虛，腦竅失養(yǎng)，臨床上以虛實夾雜者多見[8]?！夺t(yī)林改錯》言：“年高腎虛，髓?？仗?，發(fā)為呆病?！笨梢娝韬Ｅc腎密切相關，若腎氣充盈，則腦旺髓充，神機聰慧；若腎精虧虛，無生髓之源，則腦竅失養(yǎng)，神識呆滯，發(fā)為本病，因此，歷代醫(yī)家在治療上多注重補腎益氣?！妒颐劁洝份d“痰氣最盛，呆氣最深”，從痰濁辨證了癡呆發(fā)病的又一機制：痰濁阻滯，困阻臟腑，蒙蔽清竅。《傷寒論》云“其人喜忘者，必有蓄血”，《醫(yī)林改錯》亦言“凡有瘀血也令人善忘”，可見瘀血阻滯脈絡亦可導致癡呆的發(fā)生。由此可見，癡呆的發(fā)病無外乎虛、痰、瘀三者夾雜而生。其中，“虛”指的是氣血虧虛，腦竅失養(yǎng)，或腎精虧空，髓減腦消；“痰”指的是痰濁中阻，蒙蔽腦竅，或痰火互結，上擾心神；“瘀”指的是瘀血痹阻，腦脈不通，清竅失養(yǎng)[9]。

數(shù)據(jù)挖掘結果表明，治療血管性癡呆的方劑中溫性藥物使用最多，寒性和平性藥物次之；甘味藥使用最多，苦味藥和辛味藥次之；歸肝經的藥物使用最多，歸腎經和心經藥物次之。藥物頻次統(tǒng)計從高到低依次是石菖蒲、熟地黃、遠志、川芎、山茱萸、茯苓、黃芪、丹參、當歸、枸杞子等，多為豁痰開竅、益智醒神、化濕通絡、補益氣血的藥物。石菖蒲辛溫，歸心、胃經，具有祛痰開竅、化濕開胃、醒神益智的功效[10]，《重慶堂隨筆》記載其“益心志，妙藥也，清解藥用之，賴以祛痰穢之濁而衛(wèi)宮城，滋養(yǎng)藥用之，借以宣心思之結而通神明?！彼幚硌芯縖11]表明，石菖蒲可以抑制炎癥與氧化應激反應，防治癡呆類疾病。熟地黃甘、微溫，入肝、腎經，具有滋陰補血的功效。藥理研究[12]表明，熟地黃具有抗衰老、抗氧化、抗疲勞、促進造血的作用；臨床研究[13]表明，熟地黃以及復方可改善癡呆患者的記憶能力、認知功能及行為異常的癥狀。遠志味苦，性微溫，入心、腎、肺經，具有安神益智、祛痰開竅功效，臨床上遠志-石菖蒲配伍常用來治療老年性癡呆[14]。研究[15]表明，其有效成分皂苷、寡糖脂等均可對中樞神經系統(tǒng)產生作用，有效防治癡呆。川芎辛溫，歸肝、膽、心包經，具有活血行氣之效。藥理研究[16-17]表明，其可通過升高血清腦、肝、腎SOD 活力和GSH-Px 活性，降低MDA 含量，從而改善衰老小鼠的學習記憶力，起到抗衰老的作用等。

基于關聯(lián)規(guī)則的藥對分析發(fā)現(xiàn)，藥物組合出現(xiàn)頻次較高的藥對多為補益氣血、活血化瘀之品，藥對用藥規(guī)律分析可得出，置信度較高的藥對為膽南星、石菖蒲、丹參、熟地黃、山藥、益智仁的不同組合形式。置信度越接近1，表示后邊藥物出現(xiàn)的概率越高。以改進的互信息法的分析結果為基礎，通過復雜系統(tǒng)熵聚類演化出治療癡呆的3～5味藥核心組合20個，如白芍-黃柏-蔓荊子、升麻-黃柏-蔓荊子、熟地黃-山茱萸-巴戟天等。在此基礎上基于無監(jiān)督的熵層次聚類法演化出9個潛在新處方。

中醫(yī)傳承輔助平臺為深入研究與挖掘組方用藥規(guī)律提供了新的技術平臺，實現(xiàn)了有效的數(shù)據(jù)挖掘算法、中醫(yī)數(shù)據(jù)的標準化及方劑數(shù)據(jù)的立體重構，為臨床及科研提供了一種新的思路與線索。本文借助此系統(tǒng)分析了中醫(yī)藥治療血管性癡呆的組方用藥規(guī)律、核心組合及潛在新處方，為臨床診療和新藥研發(fā)提供依據(jù)。但數(shù)據(jù)挖掘仍存在一定的局限性，所得結果的臨床價值，需要進一步的臨床溯源與實踐，方可確定。