胞二磷膽堿與腦苷肌肽治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效對比

林霞

(睢縣婦幼保健院 新生兒科，河南 商丘 476900)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是常見的一類新生兒疾病，發(fā)病率為0.77‰～8.50‰，主要是由于新生兒圍產(chǎn)期窒息引起的一系列腦組織缺氧缺血表現(xiàn)，屬于新生兒科的急危重癥，如果不能及時治療，會對患兒的神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)腦癱、癲癇、智力發(fā)育遲緩等后遺癥。此類疾病具有發(fā)病急、進(jìn)展快的特點，而且預(yù)后較差，就發(fā)病率而言早產(chǎn)兒要顯著高于足月兒，這也進(jìn)一步增加了HIE的救治難度。在HIE的治療上，除了基礎(chǔ)的支持治療外，還需要給予其他藥物保護(hù)患兒的神經(jīng)組織，加速組織修復(fù)，減少神經(jīng)組織損傷，改善患兒的預(yù)后。胞二磷膽堿為核酸衍生物，通過促進(jìn)卵磷脂的合成，來穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善腦功能，主要用于治療急性顱腦外傷、腦部手術(shù)后及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識障礙，也可用于腦中風(fēng)所致的偏癱可逐漸恢復(fù)四肢的功能。腦苷肌肽為多肽復(fù)合劑，能促進(jìn)心、腦組織的新陳代謝，參與腦組織神經(jīng)元的生長、分化和再生過程，改善腦血液和腦代謝功能，用于治療心肌和腦部疾病引起的功能障礙。胞二磷膽堿在HIE的應(yīng)用已被廣泛認(rèn)可，與腦苷肌肽治療HIE患兒的安全有效性鮮見報道。本研究分析2019年3月至2021年4月之間睢縣婦幼保健院收治的100例HIE患兒的臨床資料，對胞二磷膽堿與腦苷肌肽治療的療效及安全進(jìn)行了研究評價，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選取為2019年3月至2021年4月睢縣婦幼保健院收治的100例HIE患兒，采用數(shù)字表法將以上患兒隨機分為觀察組和對照組各50例。對照組包括男性26例，女性24例；足月兒37例，早產(chǎn)兒13例，出生平均體重(3 357.6±194.8)g；平均頭圍(34.25±1.23)cm；平均身長(48.87±1.95)cm；Apagar評分(4.1±0.7)分；臨床分度：輕度25例，中度12例，重度13例。觀察組包括男性25例，女性25例；足月兒36例，早產(chǎn)兒14例；出生平均體重(3 365.8±202.5)g；平均頭圍(34.27±1.14)cm；平均身長(48.89±1.78)cm；Apagar評分(4.2±0.8)分；臨床分度：輕度26例，中度13例，重度13例。兩組新生兒的基本資料可比(＞0.05)。本次研究已通過倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組關(guān)于HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分級標(biāo)準(zhǔn)診斷，其臨床分級標(biāo)準(zhǔn)為輕度：意識激惹，肌張力正常，擁抱反射活躍，吸吮反射正常，驚厥可有肌陣攣，無中樞性呼吸衰竭，瞳孔擴大，EEG正常，72 h內(nèi)癥狀消失、預(yù)后好。中度：意識嗜睡，肌張力減低，擁抱反射減弱，吸吮反射常有，驚厥常有肌陣攣，有中樞性呼吸衰竭，瞳孔縮小，EEG低電壓、可有癇樣放電，14 d內(nèi)癥狀消失、可能有后遺癥。重度：意識昏迷，肌張力松軟，擁抱反射消失，吸吮反射消失，驚厥有、可呈持續(xù)狀態(tài)，明顯有中樞性呼吸衰竭，瞳孔不等大、對光反射消失，EEG爆發(fā)抑制、等電位，癥狀可持續(xù)數(shù)周，多有后遺癥且病死率高。(2)患兒家屬知情同意參與。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在非窒息缺氧導(dǎo)致顱內(nèi)疾病，如顱內(nèi)出血；(2)合并先天畸形；(3)合并病毒感染；(4)合并臟器功能障礙；(5)病史資料缺失、不齊全。

1.3 治療方法

兩組患兒的基礎(chǔ)治療方案相同，包括維持良好同期功能、維持全身及腦組織的血液灌注，維持正常血糖水平，確保代謝所需能量，控制顱內(nèi)壓，預(yù)防患兒驚厥，控制好液體入量。在此基礎(chǔ)上，對照組采用胞二磷膽堿(大理藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H53020287)治療，給予患兒125 mg/次·d靜脈滴注，14 d為一療程。觀察組則采用腦苷肌肽(吉林四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22025046)治療，給予患兒2 mL/次·d靜脈滴注，14 d為一療程。

1.4 評價方法

(1)臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患兒在治療7 d內(nèi)驚厥消失，肌張力、意識狀態(tài)均恢復(fù)正常，原始反射正常，精神反映良好則視為顯效；治療14 d內(nèi)患兒癥狀改善，原始反射正常，體征改善則視為有效；治療14 d內(nèi)無明顯改善、癥狀加重或死亡均視為無效。治療有效率=顯效率+有效率。

(2)臨床癥狀恢復(fù)時間。臨床癥狀恢復(fù)時間統(tǒng)計項目包括原始反射、意識狀態(tài)、驚厥、肌張力，驚厥計算癥狀消失時間，其他體征計算恢復(fù)時間。

(3)治療前后的NBNA評分變化情況。該量表包括20個條目，總分40分，分值越低說明患兒的神經(jīng)癥狀越嚴(yán)重具體內(nèi)容見文獻(xiàn)。

(4)實驗室檢查指標(biāo)?；純喝朐?4 h內(nèi)及治療14 d后，抽取空腹靜脈血2 mL放置于分離膠促凝真空管，以3 000 r/min離心10 min，取離心液的上清液備用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測患兒炎癥因子(TNF-α、IL-6)、氧化應(yīng)激(MDA、SOD)。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測神經(jīng)功能(MBP、NSE)指標(biāo)；

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒的臨床療效統(tǒng)計比較

觀察組治療有效率和對照組治療有效率分別為96.0%和74.0%，觀察組療效更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組患兒的臨床療效統(tǒng)計比較[n(%)]

2.2 兩組患兒的體征、癥狀恢復(fù)時間比較

觀察組患兒的原始反射、意識狀態(tài)、驚厥、肌張力等癥狀恢復(fù)時間均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒的體征、癥狀恢復(fù)時間比較(± s) 單位：d

2.3 兩組患兒治療前后的NBNA評分比較

治療前兩組患兒的NBNA評分相近，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)；治療后兩組均有改善，且觀察組評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后的NBNA評分比較(± s) 單位：分

2.4 兩組患兒實驗室檢查指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患兒實驗室檢查指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＞0.05)，治療后與治療前比較，兩組患兒實驗室檢查指標(biāo)水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)，且治療后，觀察組血清TNF-α、IL-6、MDA、MBP、NSE水平均顯著低于對照組，血清SOD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組患兒實驗室檢查指標(biāo)水平比較(± s)

3 討 論

HIE是新生兒常見的一類急危重癥，發(fā)生后會影響新生兒的大腦皮質(zhì)、紋狀體、海馬、下丘腦等重要部位神經(jīng)組織生長發(fā)育，并造成不同程度及形式的神經(jīng)組織慢性損傷，嚴(yán)重影響患兒的健康，甚至可能致死。一般而言，輕、中度的HIE患兒預(yù)后較好，其治療根本是恢復(fù)神經(jīng)組織供氧，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，確保各個臟器功能正常，使受損的組織逐漸恢復(fù)。因此在治療上主要采用綜合治療方案。但在改善神經(jīng)組織損傷、加速神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)方面，則需要有針對性的用藥。

胞二磷膽堿是磷酸卵磷脂合成的前體物，是一種具有促進(jìn)腦細(xì)胞呼吸，改善腦功能，增強上行網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)功能的腦代謝激活劑，目前已成為治療HIE的常用藥之一。腦苷肌肽則是由胚胎神經(jīng)組織中提取的一種多肽復(fù)合劑(核酸、神經(jīng)節(jié)苷脂、多肽及游離氨基酸)，目前越來越多的基礎(chǔ)研究已證實其在阿茲海默病、創(chuàng)傷性腦損傷、腦出血、視網(wǎng)膜變性等多種動物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，臨床應(yīng)用于治療神經(jīng)損傷疾病，臨床已逐漸應(yīng)用于HIE的治療。

本次研究結(jié)果表明，兩組的治療有效率對比上，對照組和觀察組分別為96.0%和74.0%，觀察組療效更優(yōu)(＜0.05)。體征、癥狀改善時間上，觀察組治療后患兒的原始反射、意識狀態(tài)、驚厥、肌張力等癥狀恢復(fù)時間均顯著低于對照組，兩組數(shù)據(jù)對比有統(tǒng)計學(xué)意義(＜0.05)。而且觀察組治療后患兒的NBNA評分也顯著高于對照組(＜0.05)。隨訪至1周歲時，觀察組治療后患兒后遺癥發(fā)生率顯著低于對照組(＜0.05)。本研究結(jié)果與McNally等人的研究結(jié)論一致。提示腦苷肌肽在治療新生兒HIE上的療效更優(yōu)，可以快速改善患兒的臨床癥狀，神經(jīng)功能修復(fù)效果好。分析原因為：腦苷肌肽主要成分為多肽，能夠通過血腦屏障，從而改善的組織供氧，減少氧化應(yīng)激對神經(jīng)組織的刺激，同時阻止鈣離子內(nèi)流，加速蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)酶活性，更有效的利用組織內(nèi)的氧和葡萄糖，促進(jìn)神經(jīng)組織的快速修復(fù)。此外，腦苷肌肽還能夠促進(jìn)神經(jīng)支配功能的修復(fù)，從而提升神經(jīng)組織的免疫機能和抗缺氧能力，這對于改善患兒的癥狀有著積極的意義，從而降低后遺癥的發(fā)生。同時，在治療過程中，兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，這充分說明在安全性方面胞二磷膽堿與腦苷肌肽無明顯差異，均具有較高的安全性。

HIE發(fā)病機制復(fù)雜，是多種因素共同作用的結(jié)果，研究認(rèn)為腦細(xì)胞能量衰竭、自由基損傷及缺血再灌注、血流動力學(xué)改變、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸(EAA)的積累、細(xì)胞凋亡及炎癥細(xì)胞及炎性細(xì)胞因子等均參與其中。腦組織生理狀態(tài)正常下，體內(nèi)過氧化及抗氧化的系統(tǒng)存在平衡，即機體產(chǎn)生的少量自由基能夠被SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化物清除，對機體無害。腦組織缺氧缺血發(fā)生以后，機體內(nèi)會通過產(chǎn)生大量的中性粒細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞和TNF-α、IL-6等炎癥因子激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，從而導(dǎo)致一氧化氮過量合成，破壞生物膜結(jié)構(gòu)中的蛋白成分、引起膜蛋白質(zhì)硝化和氧化忽然脂質(zhì)的過氧化，導(dǎo)致膜損傷、線粒體損傷和重塑、溶酶體破裂、細(xì)胞溶解和組織水腫等一系列損害作用。同時隨著組織大量受損，會加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)。因此，一般認(rèn)為過量氧自由基生成和放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)是導(dǎo)致患兒神經(jīng)組織不可逆損傷主要原因。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患兒血清TNF-α、IL-6、MDA、MBP、NSE水平均顯著降低(＜0.05)，而患兒血清SOD水平升高(＜0.05)。說明胞二磷膽堿與腦苷肌肽均能通過減輕患兒炎癥和氧化應(yīng)激損傷，改善神經(jīng)功能。這與王麗艷等和郭錦華等研究結(jié)果相似。分析原因為：胞二磷膽堿是由胞普、膽堿經(jīng)二磷酸健形成的復(fù)合物，其膽堿部分可被乙酞化生成為S-腺苷甲硫氨酸提供甲基的神經(jīng)遞質(zhì)乙酞膽堿，而S-腺苷甲硫氨酸代謝產(chǎn)物S-腺苷-L-高半胱氨酸可以轉(zhuǎn)化成谷胱甘肽(GSH)，因此，膽堿經(jīng)二磷酸增加神經(jīng)元GSH含量，提高GSH-Px活性等，增強缺血再灌注神經(jīng)元抗氧化系統(tǒng)活性，減少了神經(jīng)元死亡或凋亡，進(jìn)而降低神經(jīng)炎癥反應(yīng)。腦苷肌肽中所含的神經(jīng)節(jié)苷脂可以直接抑制外周血單核細(xì)胞的TNF-α生成和一氧化氮合成酶活性有關(guān)。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后患兒血清TNF-α、IL-6、MDA、MBP、NSE水平均顯著低于對照組(＜0.05)，而患兒血清SOD水平高于對照組(＜0.05)。說明腦苷肌肽在減輕患兒新炎癥和氧化應(yīng)激損傷方面優(yōu)于胞二磷膽堿。分析有可能與腦苷肌肽分子量小，更易通過血腦屏障有關(guān)。

綜上所述，腦苷肌肽治療新生兒HIE療效確切，能減輕炎癥和氧化應(yīng)激損傷，改善神經(jīng)功能，且不增加藥物不良反應(yīng)和后遺癥的發(fā)生率，與胞二磷膽堿相比具有更高的應(yīng)用價值。但本次研究收錄樣本量較小，因此尚需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行深入研究。