原位電離質(zhì)譜技術(shù)的應(yīng)用與研究進(jìn)展

勞哲

(梧州市疾病預(yù)防控制中心 理化檢驗(yàn)科，廣西 梧州 543002)

傳統(tǒng)的質(zhì)譜檢測(cè)方法具有靈敏、穩(wěn)定和準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，但傳統(tǒng)的電離技術(shù)需要在真空狀態(tài)下封閉的離子源中進(jìn)行，樣品前處理需要較長(zhǎng)的時(shí)間和消耗較多資源，同時(shí)儀器設(shè)備比較大型，便攜性差，難以滿足現(xiàn)場(chǎng)快速檢測(cè)的需求。2004年Cooks研究小組在美國(guó)普渡大學(xué)首先研究了解吸電噴霧電離質(zhì)譜技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用，開始了對(duì)原位電離質(zhì)譜(Ambient Ionization Mass Spectrometr y ，AIMS)技術(shù)的探討。至今AIMS在生物醫(yī)學(xué)、環(huán)境監(jiān)測(cè)、食品安全監(jiān)測(cè)、農(nóng)業(yè)、生物材料、法醫(yī)刑偵鑒定等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。AIMS最突出的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)復(fù)雜樣品在質(zhì)譜的真空裝置之外進(jìn)行直接電離，可以減少甚至取消提取和濃縮步驟，簡(jiǎn)化分析流程，同時(shí)避免因復(fù)雜前處理過程造成樣品中待測(cè)物損失，大量節(jié)省時(shí)間并減少物資消耗。AIMS與便攜式可移動(dòng)質(zhì)譜檢測(cè)器結(jié)合，非常適合現(xiàn)場(chǎng)分析，但AIMS也存在準(zhǔn)確度和精密度比傳統(tǒng)質(zhì)譜技術(shù)相對(duì)較低的缺點(diǎn)。目前AIMS最常應(yīng)用的電離技術(shù)主要為：解吸電噴霧電離(Desorption Electrospray Ionization，DESI)、紙 噴霧電離(Paper Spray Ionization，PSI)、探針電噴霧電離(Probe Electrospray Ionization，PESI)、液體萃取表面分析(Liquid Extraction Surface Analysis， LESA)、實(shí)時(shí)直接電離技術(shù)(Direct Analysis in Real Time，DART)、介質(zhì)阻擋放電電離(Dielectric Barrier Discha rge Ionization，DBDI)、激光燒蝕電噴霧電離(Laser A blation Electrospray Iionization， LAESI)、快速蒸發(fā)電離(Rapid Evaporative Ionization，REI)和二次電噴霧電離(Secondary Electrospray Ionization，SESI)。本文將分別對(duì)以上的技術(shù)類型從電離源的工作原理、影響因素及應(yīng)用實(shí)例進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)各自技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用時(shí)的優(yōu)缺點(diǎn)和未來(lái)技術(shù)發(fā)展的方向進(jìn)行討論。

1 解吸電噴霧電離(DESl)

DESI是先把噴霧溶劑加上較高的電壓，通過霧化裝置的內(nèi)部毛細(xì)管進(jìn)行溶劑噴射，內(nèi)部毛細(xì)管的外圈同時(shí)噴出高純氮?dú)馑查g霧化溶劑，使帶電液滴沖擊樣品表面，樣品被高速液滴沖擊之后發(fā)生濺射，在氮?dú)獾淖饔孟聨щ娨旱卫^續(xù)去溶劑化，通過傳輸管進(jìn)入質(zhì)譜入口，然后用質(zhì)譜檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)。DESI質(zhì)譜成像的效果與質(zhì)量與所用溶劑關(guān)系極大，改變?nèi)軇┫到y(tǒng)可以檢測(cè)樣品表面的不同待測(cè)物。DESI噴嘴與樣品濺射面、質(zhì)譜入口之間的角度和距離對(duì)質(zhì)譜成像譜圖的信號(hào)強(qiáng)度和分辨率有很大的影響。DESI電離源的工作原理如圖1。

圖1 典型 DESl實(shí)驗(yàn)的示意圖

在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面Song等開發(fā)了一種DESIMSI氫氘交換(HDX)方法，用于研究酸性腫瘤微環(huán)境，以測(cè)量腫瘤區(qū)域的pH值，這是一個(gè)對(duì)癌癥生長(zhǎng)的進(jìn)展和惡性程度具有關(guān)鍵影響的因素。利用該技術(shù)，可通過將DO加入DESI噴涂溶劑中觀察代謝物的HDX。攜帶羥基的物種對(duì)HDX過程的反應(yīng)特別好，可以根據(jù)HDX的程度作為pH指標(biāo)。不同的pH值會(huì)影響不同細(xì)胞的代謝，此方法可以為癌癥進(jìn)展和侵襲提供有價(jià)值的建議。Zhang等探索了DESI-MS技術(shù)對(duì)大腦代謝信號(hào)成像的應(yīng)用，在阿爾茨海默病小鼠模型的腦組織中，檢測(cè)脂肪酸、膽堿、甘油酯和磷脂酰乙醇胺等化合物的變化水平，以更好地了解脂質(zhì)代謝功能障礙與阿爾茨海默病的相關(guān)性。Pruski等使用DESI-MS分析孕婦陰道拭子，研究陰道微生物組對(duì)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的影響。該研究發(fā)現(xiàn)，特定的代謝物特征物質(zhì)可以預(yù)測(cè)陰道微生物群的組成，以及與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的炎癥狀態(tài)。這表明可以使用對(duì)陰道拭子檢測(cè)的方法，按檢測(cè)結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療防止孕婦早產(chǎn)的發(fā)生。Yamamoto等還嘗試了DESI-MS技術(shù)在大鼠模型藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用。研究者使用該技術(shù)對(duì)吸入給藥后的大鼠肺中皮質(zhì)激素環(huán)索奈德的空間分布進(jìn)行成像。影像學(xué)顯示環(huán)索奈德及其代謝物在整個(gè)氣道和肺部存在差異分布。研究表明，藥物主要分布在氣道上皮，而代謝物分布在整個(gè)肺組織中。使用DESI對(duì)吸入藥物分布進(jìn)行質(zhì)譜成像分析，為研究和提高微粒藥物輸送效率提供了一個(gè)有價(jià)值的方法?？虑玷仁褂肈ESI-MSI技術(shù)和斑馬魚模式動(dòng)物研究分析異甜菊醇類化合物的血腦屏障通透性，并分析其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的抗缺氧保護(hù)作用。質(zhì)譜成像結(jié)果顯示STVNa及K-9的離子信號(hào)在斑馬魚體內(nèi)分布不同，前者整體分布較為均勻，后者更集中于眼部、腦部、腹鰭、尾鰭等特定器官或部位。細(xì)胞活性結(jié)果顯示K-9具備不遜于STVNa的抗缺氧再灌注的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)活性，可為中樞神經(jīng)藥物研發(fā)初篩提供方法參考。在刑偵鑒定方面Lee等將nanoDESI應(yīng)用于筆跡樣本中墨水的深度依賴性分析，證明了根據(jù)化學(xué)成分的變化區(qū)分各個(gè)筆畫的能力。該應(yīng)用有助于區(qū)分不同時(shí)間產(chǎn)生的手寫體和使用不同墨水的手寫體，從而識(shí)別書面文件的非法更改。

2 紙噴霧電離(PSl)

紙噴霧電離(PSI)利用位于MS入口前面的三角形紙基板，在其上添加少量液體樣品，然后添加噴霧溶劑。當(dāng)對(duì)紙張施加高電壓時(shí)，電離發(fā)生在基板的尖端，通過與傳統(tǒng)ESI類似的機(jī)制產(chǎn)生離子。與其他基于電噴霧的AIMS技術(shù)相比，PSI的主要優(yōu)點(diǎn)是使用了紙基質(zhì)基板，它同時(shí)起到過濾器的作用，過濾掉可能導(dǎo)致基質(zhì)效應(yīng)的雜質(zhì)。2015年，Kim等開發(fā)了一種稱為錐形噴霧電離的PSI改進(jìn)。該技術(shù)本質(zhì)上是PSI的三維版本，由紙錐組成，而不是通常使用的平面三角形紙基板。紙噴霧通常需要在分析之前向紙基質(zhì)中添加液體樣品，而錐形噴霧可以分析未經(jīng)處理的固體材料，只需將其添加到錐形內(nèi)部即可。將噴霧溶劑添加到錐體尖端，并施加高壓以誘導(dǎo)電噴霧。PSI電離源的工作原理如圖2。

圖2 紙噴霧電離源的模型

Li等研究開發(fā)了一種基于紙噴霧的呼出氣分析方法。參與者被要求將呼出氣樣本放入Tedlar袋中，并使用里面裝有試紙的氣密注射器從袋中提取少量呼出氣，使試紙能夠捕獲氣相分析物。然后對(duì)紙張施加高電壓，直接檢索和分析紙張基板。這項(xiàng)技術(shù)是專門用來(lái)分析呼吸中的醛類物質(zhì)的，醛類物質(zhì)已被作為肺癌的潛在生物標(biāo)志物。萃取的基礎(chǔ)是通過席夫堿反應(yīng)捕獲氣相醛，該反應(yīng)是在樣品采集之前將4-氨基硫酚施加于紙基質(zhì)上引起的。這項(xiàng)新技術(shù)被應(yīng)用于肺癌患者和健康志愿者的呼氣，顯示癌癥患者呼氣中的幾種醛類物質(zhì)顯著增加，這與該領(lǐng)域的先前研究一致。 Liu等開發(fā)了毛細(xì)管PSI，這是對(duì)傳統(tǒng)的紙噴霧方法的一種改進(jìn)，可以提高對(duì)生物流體復(fù)雜基質(zhì)的耐受性。該方法用于分析胎牛血清中的添加藥物，以評(píng)估該技術(shù)在復(fù)雜生物學(xué)背景下檢測(cè)臨床相關(guān)藥物的能力。這些結(jié)果還與標(biāo)準(zhǔn)PSI獲得的結(jié)果進(jìn)行了比較，表明噴霧穩(wěn)定性得到了改善，信號(hào)強(qiáng)度也得到了改善。Cai等開發(fā)了一種紙噴霧法來(lái)監(jiān)測(cè)工人的環(huán)境暴露危害因素，將紙條放置在參與者戴的口罩的內(nèi)外表面。然后收集紙條并直接分析，以檢測(cè)吸收到紙中的環(huán)境和呼出分析物。該研究表明，有可能使用AIMS開發(fā)一種可穿戴的采樣設(shè)備，除了環(huán)境暴露外，還可以通過生物標(biāo)記物檢測(cè)來(lái)監(jiān)測(cè)佩戴者的健康狀況。

3 探針電噴霧電離(PESl)

PESI使用帶電的金屬細(xì)絲作為探針。移動(dòng)探針在樣品上接觸式取樣，回收探針至質(zhì)譜的連接接口，施加電壓產(chǎn)生的噴霧進(jìn)入質(zhì)譜內(nèi)部。PESI的去除雜質(zhì)干擾的能力更強(qiáng)。PESI電離源的工作原理如圖3。

圖3. 探針電噴霧電離源

Chen等開發(fā)了一種串式取樣探針，該探針設(shè)計(jì)用于內(nèi)窺鏡中，以便在內(nèi)窺鏡操作過程中進(jìn)行體內(nèi)化學(xué)分析。該設(shè)備在操作過程中使探頭與相關(guān)表面接觸。使接觸表面的分析物粘附在管柱上，并被輸送到質(zhì)譜離子入口管，分析物隨后被電噴霧離子源電離。在這項(xiàng)研究中，這項(xiàng)新技術(shù)通過使用兩米長(zhǎng)的胃腸內(nèi)窺鏡對(duì)小鼠胃粘膜進(jìn)行活體分析結(jié)果得到了其它實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的證實(shí)。

4 液體萃取表面分析(LESA)

LESA能夠通過在樣品表面和導(dǎo)電吸管尖端之間形成液體連接來(lái)提取分析物，在自動(dòng)將移液管尖端重新定位在MS入口前方進(jìn)行電噴霧之前，將溶劑反復(fù)吸入樣品表面數(shù)秒鐘。這項(xiàng)技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)快速和自動(dòng)化的表面采樣，并已被證明在生物組織成像方面特別有前景。該技術(shù)最新的進(jìn)展為microLESA技術(shù)，減少了傳統(tǒng)LESA所針對(duì)的采樣面積。探針電噴霧電離源的工作原理如圖4。

圖4 液體萃取表面分析工作原理

Ryan等把LESA技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展為microLESA，減少傳統(tǒng)LESA所針對(duì)的采樣面積。Zhang等研究了與LESA有點(diǎn)類似的MasSpec筆，它使用液-固萃取過程進(jìn)行環(huán)境采樣，溶劑通過一個(gè)易于使用的手持設(shè)備提取。該設(shè)備手動(dòng)放置在與樣品表面接觸的位置，用于分析物提取，然后將含有萃取分析物的溶劑拉向質(zhì)譜儀進(jìn)行電離和分析。

5 實(shí)時(shí)直接電離技術(shù)(DART)

DART是利用電暈放電產(chǎn)生激發(fā)態(tài)氦氣原子，加速后的氦氣原子沖擊并離子化待測(cè)物表層的物質(zhì)，在幾秒鐘內(nèi)就可以完成電離，然后導(dǎo)入質(zhì)譜入口進(jìn)行分析，方法的優(yōu)點(diǎn)是待測(cè)樣品可以是任何物理形態(tài)和任何形狀，均可以快速進(jìn)行檢測(cè)。DART電離源的工作原理如圖5。

圖5 實(shí)時(shí)直接電離技術(shù)工作原理

連茹等運(yùn)用DART-HRMS快速篩查樣品中的γ-羥丁酸和氟乙酸鹽，樣品使用點(diǎn)取的方式進(jìn)行進(jìn)樣，在全掃描模式負(fù)離子模式下12 Dip-it Samplers模式進(jìn)樣，以準(zhǔn)分子離子峰進(jìn)行檢測(cè)。Ning等使用DART - MS方法在無(wú)需任何預(yù)處理的人尿液中直接測(cè)定肌酐，同時(shí)通過HPLC - UV進(jìn)行分析對(duì)比驗(yàn)證，結(jié)果在允許偏差范圍之內(nèi)。藍(lán)草等使用DART-HRMS方法測(cè)定化妝品中氯霉素，樣品用乙醇提取后經(jīng)超聲萃取和稀釋，然后采用12 Dip-it Samplers模式 在負(fù)離子模式下，以MRM模式進(jìn)行檢測(cè)。Chambers等采用DART-HRMS直接分析法，無(wú)需樣品制備，檢測(cè)胡椒衍生產(chǎn)品和植物材料中的卡瓦內(nèi)酯，檢測(cè)到6種主要卡瓦內(nèi)酯和3種黃卡瓦胡椒素。建立了一種符合FDA驗(yàn)證指南的方法。

6 介質(zhì)阻擋放電電離(DBDl)

DBDI把中空不銹鋼針作為放電電極，中間通氦氣；玻片下方使用金屬作為基底電極，電極尖端和玻片表面的距離很小，當(dāng)兩個(gè)電極施加較高的電壓時(shí)，不銹鋼針和金屬基底電極之間形成等離子體，安置在玻片上的待測(cè)物被電離后導(dǎo)入質(zhì)譜儀進(jìn)行測(cè)定。DBDI電離源的工作原理如圖6。

圖6 介質(zhì)阻擋放電電離工作原理

Liu等開發(fā)了一種用于單細(xì)胞高通量分析的毛細(xì)管DBDI系統(tǒng)，用來(lái)分析胰腺癌細(xì)胞的脂類物質(zhì)的特征質(zhì)譜譜圖。該裝置把細(xì)胞懸浮液在到達(dá)DBDI離子源之前通過毛細(xì)管引入，電離發(fā)生在毛細(xì)管內(nèi)，毛細(xì)管的輸出口直接連接到MS入口。這項(xiàng)技術(shù)能夠以每分鐘38個(gè)細(xì)胞的速率對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行高通量代謝分析，產(chǎn)生特征質(zhì)譜譜圖，從而得出待測(cè)癌細(xì)胞類型的分化。蘇晶等使用DBDI串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)在大批的水產(chǎn)品中快速篩查孔雀石綠，待測(cè)的水產(chǎn)品簡(jiǎn)單清洗處理后，使用氦氣流量為3 L/min、離子源溫度為230℃的DBDI離子源條件下采用MRM模式進(jìn)行分析，結(jié)果快速而準(zhǔn)確。尚宇瀚等把微型電極管與玻片下的放電電極相靠近，玻片上的粉末狀樣品被瞬間離子化，快速完成芬太尼類化合物測(cè)定。

7 激光燒蝕電噴霧電離(LAESl)

LAESI的工作原理是脈沖激光束聚焦在分析物表面上，激光解吸與ESI離子源聯(lián)用，從而在大氣壓力條件下進(jìn)行電離。LAESI與電感耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS)組合時(shí)，激光燒蝕可以成功地用于待測(cè)品表面元素的定量分析。燒蝕的組分被等離子體源霧化并離子化成構(gòu)成元素和同位素離子，隨后通過質(zhì)譜儀進(jìn)行分析。LAESI電離源的工作原理如圖7。

圖7 激光燒蝕電噴霧電離技術(shù)工作原理

Taylor等利用‘LAESI顯微鏡’源在高空間分辨率下對(duì)細(xì)胞進(jìn)行MS分析成像。這種光源配置使用了長(zhǎng)距反射式物鏡，既可以實(shí)現(xiàn)樣品的可視化，又可以獲得比常規(guī)LAESI裝置更小的LAESI激光束剖面。他們分析了200個(gè)洋蔥單細(xì)胞和精氨酸秋海棠的高空間分辨率成像，利用耦合傅里葉變換質(zhì)譜儀進(jìn)行了高分辨率和高精度的代謝組學(xué)研究。

8 快速蒸發(fā)電離(REl)

REI電離技術(shù)原理是首先使用帶有高頻電流的手持式智能刀(iKnife)切入樣品表面，再通過樣品表面瞬時(shí)產(chǎn)生信息豐富的蒸汽進(jìn)入智能刀刀內(nèi)部。借助樣品傳輸管線和輔助裝置到達(dá)質(zhì)譜接口，然后蒸汽沿著傳輸毛細(xì)管到達(dá)加熱的沖擊器表面，使得蒸汽分子發(fā)生電離，產(chǎn)生的離子直接進(jìn)入質(zhì)譜真空，質(zhì)譜前端的離子導(dǎo)向技術(shù)可有效去除潛在的污染物，保證質(zhì)譜系統(tǒng)清潔度。REI電離源的工作原理如圖8。

圖8 快速蒸發(fā)電離技術(shù)工作原理

張蒙娜等利用基于智能手術(shù)刀(iKnife)結(jié)合REIMS的技術(shù)研究帶魚中磷脂和脂肪酸的含量在不同油溫下會(huì)有不同的變化，在iKnife設(shè)置20 W功率時(shí)，待測(cè)物的離子響應(yīng)值信號(hào)噪音比最高，同時(shí)使用用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對(duì)新方法進(jìn)行比對(duì)顯示兩種方法的誤差在允許的范圍內(nèi)。

9 二次電噴霧電離(SESl)

SESI的工作原理為溶劑在初級(jí)電離源中霧化后與第二級(jí)電離源中的待測(cè)物進(jìn)行第二次電離，電離完成后導(dǎo)入質(zhì)譜進(jìn)行分析。 SESI電離源的工作原理如圖9。

圖9 二次電噴霧電離技術(shù)工作原理

杜睿等在使用SESI串聯(lián)超高分辨質(zhì)譜技術(shù)，研究人呼出氣中鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸酐、吲哚和丙酮，改變電離源內(nèi)純凈零氣、二氧化碳和氮?dú)獾幕旌媳壤?，同時(shí)記錄待測(cè)化合物的電離效果，結(jié)論為在把3種氣體按一定的比例混合，可大幅增加靈敏度和減少基體干擾。

10 總結(jié)與展望

AIMS的發(fā)展改變了分析化學(xué)，使研究者能夠以簡(jiǎn)單、快速、高效和便攜的方式實(shí)現(xiàn)樣品分析，它不僅適用于實(shí)驗(yàn)室，也適用于現(xiàn)場(chǎng)，它已經(jīng)成為許多研究領(lǐng)域的重要工具。但是AIMS也有著基質(zhì)效應(yīng)干擾較大，準(zhǔn)確度和精密度比傳統(tǒng)質(zhì)譜技術(shù)相對(duì)較低的缺點(diǎn)。此外AIMS各種方法的數(shù)據(jù)譜庫(kù)需要更全面的數(shù)據(jù)分析積累，研究者們還需不斷改進(jìn)電離技術(shù)，使方法的定量能力、靈敏度等方面進(jìn)一步提高，同時(shí)不斷優(yōu)化電離源的電離性能，保證檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)性和穩(wěn)定性以擴(kuò)大適用對(duì)象范圍。

未來(lái)質(zhì)譜儀的最大增量是原位電離小型質(zhì)譜儀原位電離技術(shù)的不斷發(fā)展促進(jìn)了快速質(zhì)譜分析的興起，小型便攜式AIMS是未來(lái)質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)發(fā)展最大優(yōu)勢(shì)，它的應(yīng)用前景也將越來(lái)越廣。將AIMS分析用于手術(shù)室診斷的研究，即在手術(shù)室中活體組織檢查方式取樣，再用質(zhì)譜和原位采樣技術(shù)判斷腫瘤的類型以指導(dǎo)手術(shù)，在現(xiàn)場(chǎng)測(cè)定和大規(guī)模的篩查應(yīng)用中AIMS比大型質(zhì)譜具有不可替代的優(yōu)越性。Davies等使用智能刀(iKnife)從有主動(dòng)脈瘤的病人和健康人的胸部主動(dòng)脈組織的樣本中分別收集質(zhì)譜，并用REI串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行分析，然后開發(fā)模型來(lái)區(qū)分這兩種樣本類型。該模型能夠區(qū)分主動(dòng)脈瘤和正常組織，準(zhǔn)確度和精密度分別為88.7%和85.1%，避免了外科醫(yī)生通常只根據(jù)主動(dòng)脈的外觀做出術(shù)中決定。郭項(xiàng)雨等使用PESI串聯(lián)便攜式質(zhì)譜，把嬰幼兒濕巾等樣品的內(nèi)含液均勻噴滴在紙基板上，進(jìn)行電離分析，這個(gè)方法可以在保證準(zhǔn)確度的同時(shí)在現(xiàn)場(chǎng)快速完成大批量的樣品篩查，無(wú)需把樣品送回實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，大幅提高工作效率。

本文對(duì)解吸電噴霧電離、紙噴霧電離、探針電噴霧電離、液體萃取表面分析、實(shí)時(shí)直接電離技術(shù)、介質(zhì)阻擋放電電離、激光燒蝕電噴霧電離、快速蒸發(fā)電離和二次電噴霧電離從電離源的工作原理、影響因素及應(yīng)用實(shí)例進(jìn)行總結(jié)，分析了各電離技術(shù)在實(shí)際應(yīng)用時(shí)的優(yōu)缺點(diǎn)。隨著AIMS的快速樣品篩查、待測(cè)物無(wú)損檢測(cè)和快速疾病診斷和術(shù)中指導(dǎo)等技術(shù)優(yōu)點(diǎn)不斷得到改進(jìn)和發(fā)展，它將在在臨床醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、環(huán)境、食品安全、生物材料、法醫(yī)刑偵鑒定等更多研究領(lǐng)域得到大力發(fā)展，同時(shí)AIMS的小型化便捷化是未來(lái)發(fā)展的重點(diǎn)方向。