乳腺癌前哨淋巴結(jié)引流模式研究及應(yīng)用進(jìn)展

張宇思 綜述 歐陽忠 審校

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，廈門 361003)

乳腺癌的前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)結(jié)果對(duì)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況具有較高的預(yù)測價(jià)值，在指導(dǎo)分期、治療和判斷預(yù)后方面起重要作用。SLNB示蹤劑的種類、劑量與注射方式的選擇是基于淋巴網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和淋巴管的流動(dòng)理論[1]，因此，明確原發(fā)腫瘤如何通過不同的淋巴引流模式轉(zhuǎn)移到具體的前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)，是成功開展SLNB的前提之一。但臨床工作很少真正與乳腺淋巴引流模式相結(jié)合，通常選取基于臨床經(jīng)驗(yàn)的解剖位置所在的“SLN”，使得示蹤劑的注射方式與SLN的解剖點(diǎn)之間的引流模式處于一種不完全對(duì)應(yīng)的狀態(tài)，示蹤效果差異較大。了解乳腺癌SLN引流模式，有助于解釋SLNB部分假陰性問題，改進(jìn)SLNB的科學(xué)注射程序[2]。本文通過總結(jié)近年乳腺癌兩大重要淋巴引流模式的研究進(jìn)展，提出現(xiàn)有示蹤技術(shù)可能存在的部分改進(jìn)方向，并對(duì)局部復(fù)發(fā)后的淋巴引流模式進(jìn)行論述，為二次SLNB(re-SLNB)的可行性及應(yīng)用提供參考。

1 腋窩SLN的引流模式與示蹤

胚胎學(xué)中，乳腺是外胚層衍生的產(chǎn)物，因此認(rèn)為乳房上皮層、乳暈和乳腺實(shí)質(zhì)的淋巴通路之間存在互通聯(lián)系。1999年Kern[3]提出乳腺癌腋窩SLNB的解剖基礎(chǔ)是“豐富的毛細(xì)淋巴管網(wǎng)起源于乳頭乳暈復(fù)合體的真皮，與乳房深、淺淋巴管相互溝通，最終由乳房外上象限的一條前哨淋巴管(sentinel lymph channel，SLC)與腋窩淋巴結(jié)相連”。基于以上引流模式的認(rèn)知，臨床上腋窩SLNB方式為“乳暈真皮下注射示蹤劑”+“循藍(lán)染淋巴管末端檢出SLN”。然而，由于原發(fā)腫瘤向多個(gè)方向發(fā)出淋巴管，多層次走行的藍(lán)染淋巴管可能導(dǎo)致SLN漏檢，造成SLNB假陰性[4]。明確乳腺癌腋窩SLN的淋巴引流模式，才能避免遺漏隱匿引流，檢出所有接受腫瘤引流的SLN。

Wang等[5]觀察到腋窩SLN可能存在3種獨(dú)立的淋巴引流管，其中位于深部的淋巴管將腫瘤的淋巴液直接引流至腋窩，而并未逆流至乳暈下叢，驗(yàn)證了Suami等[2]的深淺淋巴流動(dòng)理論，并首次觀察到穿透性前哨淋巴管(penetrating sentinel lymphatic channel，PSLC)的存在。淺層前哨淋巴管(superficial sentinel lymphatic channel，SSLC)起源于乳暈下淋巴叢，穿過皮下脂肪組織；PSLC起源于乳暈下淋巴叢，穿透乳腺實(shí)質(zhì)；深層前哨淋巴管(deep sentinel lymphatic channel，DSLC)起源于瘤周乳腺實(shí)質(zhì)，穿過乳腺實(shí)質(zhì)或乳房后間隙。這3種SLC互不相連，形成6種組合模式，在到達(dá)各自的SLN之前保持大致均勻的距離[6]。而Kern[3]提出的SLC僅為3種引流模式中的SSLC。由此可見，不同SLC的類型會(huì)影響引流SLN的位置及數(shù)量差異，這也與目前公認(rèn)的SLN檢出數(shù)量影響SLNB準(zhǔn)確性保持一致[7]。Shimazu等[8]通過術(shù)中實(shí)時(shí)超聲造影觀察到近20%的患者(18.7%，14/75)可能因?yàn)榇嬖诙鄺l或分叉淋巴引流管流向多個(gè)SLN而被漏檢，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。Zhu等[9]也得到相似的結(jié)果(19.8%，37/187)。目前，腋窩SLC類型對(duì)SLNB假陰性的影響仍需要更多大型前瞻性研究來增加證據(jù)，不同引流模式之間是否存在毛細(xì)淋巴管相互吻合，3種淋巴管的回流速度差異是否會(huì)造成SLN顯影時(shí)間的區(qū)別，以及多個(gè)SLN是否具有同等重要性，以上問題目前仍不明確。但在目前SLNB技術(shù)的基礎(chǔ)上，加入SLC和SLN的術(shù)前、術(shù)中評(píng)估可能對(duì)精準(zhǔn)活檢及指導(dǎo)分期具有重要意義。

目前SLN的術(shù)前評(píng)估方法包括CT淋巴造影聯(lián)合三維可視技術(shù)(three-dimensional computed tomography-lymphography，3D CT-LG)、經(jīng)皮超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和熒光顯像(表1)。經(jīng)皮CEUS通過實(shí)時(shí)顯示引流淋巴管和SLN的數(shù)量和空間解剖關(guān)系，可以幫助外科醫(yī)生在術(shù)中找到位置較深、體積較小、皮質(zhì)較薄的淋巴結(jié)[10]。對(duì)造影劑顆粒大小及顯影技術(shù)的進(jìn)一步細(xì)化，可能有助于提高CEUS評(píng)估術(shù)前和術(shù)中SLC引流模式及SLN的數(shù)量與位置的精確度，為術(shù)者提供注射位置及方式的參考，進(jìn)一步降低SLNB假陰性率。

表1 術(shù)前評(píng)估前哨淋巴結(jié)引流模式的方法

2 內(nèi)乳SLN的引流模式與示蹤

內(nèi)乳淋巴結(jié)(internal mammary lymph node，IMLN)引流鏈?zhǔn)侨橄侔┳钪匾霓D(zhuǎn)移途徑之一，引流比例僅次于腋窩淋巴結(jié)。內(nèi)乳SLN轉(zhuǎn)移情況有助于精確病理分期及指導(dǎo)術(shù)后輔助放療，提供準(zhǔn)確的內(nèi)乳區(qū)放療依據(jù)[15]。既往內(nèi)乳SLN的低顯像率(19%，11/58)[16]及乳房擴(kuò)大根治術(shù)的廢棄導(dǎo)致內(nèi)乳SLNB準(zhǔn)確性無法得到驗(yàn)證，限制了內(nèi)乳SLNB的使用。明確內(nèi)乳SLN的淋巴引流模式有助于提高顯像率并精準(zhǔn)定位，從而以最小的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況[17]。

通過向乳腺實(shí)質(zhì)注射活性染料觀察到，起自乳腺小葉的淋巴管，離開乳腺的后側(cè)面，穿過胸肌和肋間肌到達(dá)內(nèi)乳淋巴鏈，收集來自乳腺實(shí)質(zhì)深部的淋巴液，目前尚未觀察到這些深部淋巴管與乳暈下淋巴管叢有吻合[2]，這可能是導(dǎo)致傳統(tǒng)乳暈下注射示蹤劑后內(nèi)乳區(qū)顯影效果較差的原因。內(nèi)乳淋巴結(jié)分布于第1～6肋間隙近胸骨旁深處，其中最常見的轉(zhuǎn)移部位是1～3肋間，內(nèi)乳淋巴結(jié)的總體轉(zhuǎn)移率為18%～33%，且大多數(shù)伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最重要的預(yù)測指標(biāo)，內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)隨腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多而升高[19]。7.3%(3/41)的患者僅有內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[18]。因此，原發(fā)腫瘤的淋巴引流模式復(fù)雜，其所在分區(qū)僅為腫瘤標(biāo)記方法之一，并不能作為預(yù)測淋巴引流模式的依據(jù)。

既往對(duì)內(nèi)乳SLN的引流模式有兩種假設(shè)[20]：一種模式是乳房不同區(qū)域的淋巴液匯入同一個(gè)內(nèi)乳SLN，然后其他內(nèi)乳淋巴結(jié)從內(nèi)乳SLN接收淋巴引流，該模型類似于傳統(tǒng)的腋窩淋巴引流模型；另一種模式是乳房不同區(qū)域的淋巴液流入不同的內(nèi)乳淋巴結(jié)。只有內(nèi)乳區(qū)淋巴引流模式為前者時(shí)，內(nèi)乳SLNB的結(jié)果才能準(zhǔn)確反映內(nèi)乳區(qū)淋巴轉(zhuǎn)移的情況?；赥anis等[1]的假說即“乳房實(shí)質(zhì)具有廣泛的淋巴網(wǎng)絡(luò)，并且與發(fā)育中的皮膚的淺表皮膚淋巴叢有豐富的吻合”，叢斌斌等[21]選用小顆粒膠體放射性示蹤劑(99mTc-葡聚糖40，<30 nm，分子量40 kD)，通過聯(lián)合運(yùn)用“乳暈旁6點(diǎn)和12點(diǎn)位、大體積(注射體積≥0.5 ml/點(diǎn))和超聲引導(dǎo)(確保核素注入腺體層)”的“新型注射技術(shù)”使內(nèi)乳SLN顯像率提高到71.1%(248/349)。采用聯(lián)合瘤周注射吲哚菁綠和ECT淋巴閃爍掃描進(jìn)行驗(yàn)證，85%(94/110)核素和熒光都引流到相同的內(nèi)乳淋巴結(jié)，印證了“新型注射技術(shù)”引導(dǎo)內(nèi)乳SLNB的可行性。Cao等[20]基于此新型注射技術(shù)，改良應(yīng)用SPECT/CT組合成像進(jìn)一步確定內(nèi)乳淋巴引流的方向和內(nèi)乳淋巴結(jié)的位置，結(jié)果顯示第2個(gè)內(nèi)乳淋巴結(jié)接受了來自內(nèi)乳SLN的淋巴引流，淋巴引流在內(nèi)乳區(qū)是逐步進(jìn)行的。因此，內(nèi)乳淋巴引流區(qū)由內(nèi)乳SLN向其他各級(jí)淋巴結(jié)逐級(jí)引流的假說得到驗(yàn)證，同時(shí)也反映內(nèi)乳SLN不僅引流腫瘤區(qū)域，也是引流整個(gè)乳腺腺體實(shí)質(zhì)的SLN，期待更直觀具體的內(nèi)乳區(qū)淋巴引流三維重建圖譜。

3 局部復(fù)發(fā)后的淋巴引流模式與再次SLNB

局部復(fù)發(fā)是指早期乳腺癌保乳治療后同側(cè)乳腺內(nèi)再次出現(xiàn)腫瘤，或可手術(shù)乳腺癌乳房切除術(shù)后同側(cè)胸壁再次出現(xiàn)腫瘤[22]。由于既往外科和輔助治療對(duì)乳腺及淋巴引流通路的干擾，示蹤劑可能引流至非SLN，造成假陰性，因此大多數(shù)單位對(duì)于既往接受過腋窩手術(shù)的局部復(fù)發(fā)患者的標(biāo)準(zhǔn)腋窩處理是常規(guī)腋窩淋巴結(jié)切除(axillary lymph node dissection，ALND)[23]。近年來影像診斷水平的提高，65%～90%的局部復(fù)發(fā)患者術(shù)前淋巴結(jié)影像診斷與術(shù)后病理學(xué)診斷保持一致的陰性，這表明“一刀切”的常規(guī)ALND可能需要修訂[24]。局部復(fù)發(fā)后的乳腺癌淋巴引流模式有助于探討再次SLNB(re-SLNB)的價(jià)值與可行性，從而使復(fù)發(fā)者得到精確的分期，避免盲目ALND及后續(xù)并發(fā)癥[25]。

初治的手術(shù)和(或)放療可能導(dǎo)致乳腺及腋窩形成瘢痕組織和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致淋巴引流中斷[26,27]。淋巴引流中斷后通常會(huì)創(chuàng)建新的淋巴引流途徑，目前關(guān)于異常通路的創(chuàng)建時(shí)間尚無報(bào)道。異常淋巴引流主要體現(xiàn)為內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)、同側(cè)鎖骨上下淋巴結(jié)區(qū)和對(duì)側(cè)腋窩淋巴結(jié)區(qū)引流比例的上升[28]，需要注意的是，此時(shí)的對(duì)側(cè)腋窩受累應(yīng)該被認(rèn)為是源于同側(cè)乳腺的異常淋巴引流，而不是循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全身擴(kuò)散所致[29]，這對(duì)局部復(fù)發(fā)患者的分期及預(yù)后判斷具有重要意義。異常引流的形成和比例與初治的腋窩處理方式及放療存在顯著關(guān)系。初治行SLNB者局部復(fù)發(fā)后大部分淋巴引流還是位于同側(cè)腋窩[30]，相比于行ALND者在術(shù)前淋巴顯像上有更高的SLN定位率(59.6% vs. 25.7%)[31]，顯示行ALND者有更多異常淋巴引流通路。Sato等[32]觀察到，初治不包括放療者復(fù)發(fā)后同樣保留大部分腋窩引流，而接受放療者異常淋巴引流發(fā)生率明顯高于非放療組(60% vs. 19%)，其中超過一半的放療患者出現(xiàn)向?qū)?cè)腋窩的異常引流。作者將其歸因于腋外淋巴結(jié)區(qū)域接受較少或未接受術(shù)后輔助放療，復(fù)發(fā)后代償性接受更多淋巴引流。這些研究提示，初治時(shí)單純SLNB和不行放療者局部復(fù)發(fā)后的re-SLNB結(jié)果仍可以代表次級(jí)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，此時(shí)大部分淋巴引流還是位于同側(cè)腋窩；而初治采用ALND或放療的局部復(fù)發(fā)患者建立了更多異常引流通路，引流至腋外的異常部分也應(yīng)該得到關(guān)注，否則可能有分期不足和治療不足的風(fēng)險(xiǎn)[31]。腋外SLN只能由核素淋巴顯像確定，但其真實(shí)世界的示蹤價(jià)值高低仍未達(dá)成共識(shí)[26,33,34]。淋巴顯像技術(shù)所提供的腋外淋巴結(jié)的位置信息為切除、穿刺活檢提供了機(jī)會(huì)，展現(xiàn)出獨(dú)特的分期優(yōu)勢(shì)。在re-SLNB的安全性方面，Poodt等[35]的SNARB研究顯示，局部復(fù)發(fā)患者re-SLNB后再次局部復(fù)發(fā)率為4.5%(9/201)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為3.0年(0.4～6.7年)。這一低復(fù)發(fā)率進(jìn)一步證明，就再次局部復(fù)發(fā)而言，re-SLNB是局部復(fù)發(fā)的一種安全的主要分期方法。

英國大多采用放射性示蹤劑和藍(lán)色染料組合的雙示蹤標(biāo)準(zhǔn)方案，若腫瘤未切除，則在腫物所在象限的乳暈周圍皮內(nèi)注射0.2 ml99mTc-納米膠體20～40 MBq，腫物所在象限的乳暈皮下注射2 ml專利藍(lán)染料；若事先腫物已做切除活檢，則將示蹤劑注射在切除瘢痕的兩側(cè)，然后同樣注射藍(lán)色染料[36]。目前尚無試驗(yàn)證明單用藍(lán)色染料可以達(dá)到理想的示蹤效果，所有研究均采用核素淋巴顯像技術(shù)。

4 小結(jié)

乳腺癌的淋巴引流解剖學(xué)知識(shí)有助于外科醫(yī)生科學(xué)考慮SLN示蹤劑的應(yīng)用方式。腋窩SLN的3種類型的SLC，內(nèi)乳SLN的實(shí)質(zhì)集合淋巴引流模式，以及局部復(fù)發(fā)后的異常引流通路，提示外科醫(yī)生不應(yīng)只關(guān)注SLN的檢出位置與數(shù)量，不同個(gè)體的SLC引流模式也是影響SLNB檢出率和假陰性率的因素。通過完善術(shù)前評(píng)估和合理運(yùn)用淋巴顯像技術(shù)評(píng)估SLC和SLNB的解剖類型，有助于確定示蹤劑的正確注射方式，并完成對(duì)腋外淋巴結(jié)進(jìn)行精確活檢，指導(dǎo)分期和個(gè)體化治療。未來需要更多關(guān)于淋巴引流模式的功能解剖與生理學(xué)研究，對(duì)現(xiàn)有示蹤技術(shù)的選擇與應(yīng)用提供更精確的提示。