抗肺纖合方劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺間質(zhì)纖維化的療效及對(duì)炎癥因子水平、肺部損傷情況和肺功能的影響*

崔付生

(南陽(yáng)市第三人民醫(yī)院呼吸科，河南 南陽(yáng) 473000)

肺間質(zhì)纖維化又稱肺纖維化，是由于纖維細(xì)胞增殖導(dǎo)致的間質(zhì)性肺疾病終末期病理改變，高發(fā)于40～50歲人群，男性患病率高于女性[1-2]。隨著影像學(xué)檢查的不斷進(jìn)步，肺間質(zhì)纖維化的臨床診斷率逐年增長(zhǎng)。既往研究顯示，肺間質(zhì)纖維化多為吸煙、病毒感染、環(huán)境污染等多種因素誘發(fā)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，早期發(fā)病隱匿，以呼吸困難、咳嗽等為主要臨床表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展，患者肺部組織結(jié)構(gòu)改變，肺部功能嚴(yán)重受損，影響患者的生活質(zhì)量及生命健康[3-4]。目前，臨床對(duì)于肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制雖然尚未闡明，但隨著影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)的廣泛運(yùn)用，認(rèn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)肺泡是形成纖維細(xì)胞灶的主要病理特征[5]。西醫(yī)治療該病主要采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑控制肺纖維化的病情發(fā)展，但用藥時(shí)間長(zhǎng)，存在較大的不良反應(yīng)或加重感染，因此，尋求更加安全有效的方法十分重要。近年來(lái)，中醫(yī)治療肺間質(zhì)纖維化取得了較為理想的效果。該病屬中醫(yī)學(xué)“肺痹”“肺痿”“咳嗽”等范疇，多因氣陰不足、氣血不充、痰瘀阻絡(luò)、正氣虛損等導(dǎo)致肺失濡潤(rùn)[6-7]。2018年4月—2020年6月，筆者采用抗肺纖合方劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺間質(zhì)纖維化45例，觀察其臨床療效及對(duì)炎癥因子水平、肺部損傷情況和肺功能的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇南陽(yáng)市第三人民醫(yī)院呼吸科就診的肺間質(zhì)纖維化85例，根據(jù)治療方法不同分為治療組和對(duì)照組。治療組45例，其中男29例，女16例；年齡35～56歲，平均(43.17±5.29)歲；病程2～6年，平均(4.74±1.26)年；病情分級(jí)[8]為早期21例，中期24例。對(duì)照組40例，其中男26例，女14例；年齡34～56歲，平均(42.85±5.61)歲；病程2～6年，平均(4.56±1.24)年；病情分級(jí)為早期19例，中期21例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《特發(fā)性肺纖維化診斷臨床指南(摘譯)》[9]中肺間質(zhì)纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2019版)》[10]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為氣虛痰瘀阻肺型。主癥：喘促,氣短, 咯痰, 神疲乏力,舌淡,苔薄白，脈沉細(xì)或弱。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②經(jīng)影像學(xué)檢查確診為肺間質(zhì)纖維化者；③入組前未進(jìn)行相關(guān)治療或易導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確的治療者；④對(duì)本研究知情同意者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①凝血功能障礙者；②對(duì)受試藥物成分過(guò)敏或不耐受者；③有嚴(yán)重的肝腎等重要臟器功能不全者；④精神病患者；⑤伴有其他可導(dǎo)致咳嗽等癥狀的呼吸系統(tǒng)疾病者；⑥肺間質(zhì)纖維化晚期危重患者；⑦急性間質(zhì)性肺炎患者；⑧妊娠期或哺乳期婦女。

4 治療方法

兩組均采用西醫(yī)常規(guī)治療，持續(xù)低流量吸氧8 h/d，采用解痙、化痰藥物，吸煙患者實(shí)施戒煙干預(yù)。

對(duì)照組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服醋酸潑尼松片(由天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)170101，5 mg/片)，30 mg/次，1次/d，連續(xù)服藥4周后調(diào)整劑量為15 mg/次、1次/d，再持續(xù)服用8周后以10 mg/次、1次/d的劑量維持治療；環(huán)磷酰胺片(由通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)170319， 50 mg/片)，3 mg/(kg·d)，1次/d，連續(xù)服藥3周后停藥1周，再重復(fù)維持治療。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服抗肺纖合方劑，藥物組成：太子參30 g，黃芪15 g，茯苓15 g，丹參15 g，浙貝母12 g，蛤殼15 g(另包先煎)，地龍10 g，川芎10 g，仙鶴草10 g，白花蛇舌草20 g，郁金15 g，益母草12 g，黃芩12 g，夏枯草12 g。1劑/d，水煎，分早晚2次口服。

一是完善和規(guī)范志愿服務(wù)管理機(jī)制。首先可依托福建省志愿者招募注冊(cè)信息化管理平臺(tái)，建立泉州的志愿服務(wù)人員資料庫(kù)，加強(qiáng)對(duì)志愿服務(wù)人員的整合與管理。其次，通過(guò)福建省志愿者招募注冊(cè)信息化管理平臺(tái)定期發(fā)布需求信息，使志愿者能夠快速獲得信息，并根據(jù)自己的時(shí)間和專業(yè)特長(zhǎng)靈活地選擇志愿服務(wù)項(xiàng)目，實(shí)現(xiàn)供需有效對(duì)接。二是建立多種形式的志愿服務(wù)獎(jiǎng)勵(lì)制度。如給予一定的物質(zhì)獎(jiǎng)勵(lì)、頒發(fā)志愿者服務(wù)證書等。三是完善資金保障機(jī)制。一方面，繼續(xù)爭(zhēng)取政府資金支持；另一方面，動(dòng)員社會(huì)各界為志愿服務(wù)提供財(cái)力和物力支持。

兩組均于治療3個(gè)月后判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

5.1 炎癥因子水平

兩組患者分別于治療前后抽取靜脈血5 mL，以離心半徑13.5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心5 min，取上清液，采用全自動(dòng)生化分析儀(由南京貝登醫(yī)療股份有限公司生產(chǎn)，BS-280型)檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)水平。

5.2 肺部損傷情況

兩組患者分別于治療前后采用胸部高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)對(duì)左、右肺的上、中、下肺葉進(jìn)行檢查，觀察肺小葉間隔增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、蜂窩肺、磨玻璃密度影、胸膜下線影情況。

5.3 中醫(yī)證候積分

按照中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]對(duì)兩組患者癥狀按嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，輕度計(jì)2分，中度計(jì)4分，重度計(jì)6分。

5.4 生活質(zhì)量

采用圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)[12]對(duì)肺功能進(jìn)行評(píng)分。SGRQ共50個(gè)條目，每個(gè)條目根據(jù)嚴(yán)重程度分?jǐn)?shù)遞增，包括癥狀評(píng)分、活動(dòng)評(píng)分和影像評(píng)分3個(gè)主要方面，根據(jù)不同的問(wèn)題權(quán)重進(jìn)行積分，匯總得分越高說(shuō)明生活質(zhì)量越差。

5.5 肺功能指標(biāo)

采用肺功能檢測(cè)儀(由四川思科達(dá)科技有限公司生產(chǎn)，S-980A Ⅲ型)檢測(cè)兩組患者治療前后用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、肺總量(total lung capacity，TLC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、肺一氧化碳彌散量。

5.6 不良反應(yīng)

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[13]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：咳喘等臨床癥狀明顯改善，活動(dòng)能力提高，HRCT檢查提示肺間質(zhì)病變減輕，TLC增加≥10%。有效：咳喘等臨床癥狀有所改善，活動(dòng)能力有所提高，HRCT檢查提示肺間質(zhì)病變無(wú)明顯改變，TLC增加<10%。無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，甚至出現(xiàn)惡化。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

8 結(jié)果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)Ridit分析，u=2.09，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組肺間質(zhì)纖維化患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后TNF-α、IL-1β水平對(duì)比

治療后，兩組TNF-α、IL-1β水平均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組肺間質(zhì)纖維化患者治療前后TNF-α、IL-1β水平對(duì)比

8.3 兩組治療前后肺部損傷情況對(duì)比

治療后，兩組小葉間隔增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、磨玻璃密度影、蜂窩肺、胸膜下線影例數(shù)均明顯減少，且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組肺間質(zhì)纖維化患者治療前后肺部損傷情況對(duì)比 例

8.4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比

治療后，兩組中醫(yī)證候積分均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 兩組肺間質(zhì)纖維化患者治療前后中醫(yī)證候積分對(duì)比 分，

8.5 兩組治療前后SGRQ評(píng)分對(duì)比

治療后，兩組SGRQ評(píng)分均明顯降低，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組肺間質(zhì)纖維化患者治療前后SGRQ評(píng)分對(duì)比 分，

8.6 兩組治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比

治療后，兩組FVC、TLC、FEV1和肺一氧化碳彌散量均明顯升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 兩組肺間質(zhì)纖維化患者治療前后肺功能指標(biāo)對(duì)比

8.7 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

兩組對(duì)比，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，χ2=4.48，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表7。

表7 兩組肺間質(zhì)纖維化患者不良反應(yīng)對(duì)比 例

9 討 論

肺間質(zhì)纖維化屬于臨床呼吸科較為難治的疾病，因長(zhǎng)期吸入粉塵、煙塵、細(xì)菌或藥物影響等引起慢性肺間質(zhì)病變。有研究[14]顯示，吸煙患者占肺間質(zhì)纖維化患者總數(shù)的80%以上。在HRCT下，肺間質(zhì)纖維化主要表現(xiàn)為肺組織小葉間隔增厚、肺下葉蜂窩狀肺氣腫、胸膜下弧線影等影像[15]。該病主要是由于肺部炎癥因子侵蝕導(dǎo)致肺泡持續(xù)性損傷，肺泡組織被反復(fù)破壞、修復(fù)、重建出現(xiàn)異常修復(fù)導(dǎo)致疤痕形成，引起肺組織纖維化，呼吸功能受損，患者出現(xiàn)干咳、進(jìn)行性呼吸困難等臨床表現(xiàn)[16-17]。隨著病情的發(fā)展和肺部損傷的加重，其致殘率、病死率逐年升高，給患者的生活及身心造成嚴(yán)重影響[18]。臨床多采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療該病，通過(guò)抑制炎性因子釋放促使凋亡而起到免疫抑制的作用，減少肺泡損傷[19]。然而，患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間治療后僅癥狀、體征得到改善，肺功能改善不理想，且存在較為明顯的不良反應(yīng)如潰瘍、胃腸道反應(yīng)等，導(dǎo)致患者預(yù)后效果差。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺間質(zhì)纖維化主要病因是外邪入肺[20]?！督饏T要略心典》曰：“肺為嬌臟，熱則氣爍，故不用而痿；冷則氣阻，故亦不用而痿。”《證治準(zhǔn)繩》載：“勞傷血?dú)?，腠理虛而風(fēng)邪乘之，內(nèi)盛于肺也……久久不瘥，已成肺痿也?！狈尾〖捌ⅲ【脗I，造成肺、脾、腎皆氣虛，氣血失調(diào)、氣脈閉阻導(dǎo)致榮衛(wèi)不清、津液不通、氣血不充、絡(luò)脈瘀阻，此乃肺間質(zhì)纖維化發(fā)生及病情加重的主要原因[21]?！夺詤冏鹕珪份d：“肺痿，久咳氣虛，有熱則成痰……忌辛、燥、升、散、溫、熱?！币虼?，中醫(yī)治療應(yīng)主要體現(xiàn)在潤(rùn)、化、補(bǔ)、消4個(gè)方面，潤(rùn)為潤(rùn)肺，化為化痰，補(bǔ)為補(bǔ)氣補(bǔ)益，散為活血散結(jié)[22]。

本研究所用抗肺纖合方劑方中太子參歸脾、肺經(jīng)，具有生津潤(rùn)肺、滋陰益氣、健脾安神之功效，主治肺虛咳嗽、久病氣虛、津液不足、脾虛泄瀉、陰虛血熱，故為君藥[23]。黃芪歸肺、脾經(jīng)，補(bǔ)肺氣，益衛(wèi)氣，用于治療肺氣虛弱、咳喘氣短，輔太子參補(bǔ)虛固表，增強(qiáng)補(bǔ)中益氣之效；茯苓主治痰飲眩悸、脾虛食少、心神不安，有利水滲濕的作用，輔太子參健脾寧心、滋陰生津；丹參歸心、肝經(jīng)，活血祛瘀，涼血止痛，清心除煩；浙貝母“解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家?jiàn)A風(fēng)火者有痰者宜此”；蛤殼主咳逆上氣、痰熱咳嗽，與浙貝母合用具有清肺化痰、軟堅(jiān)散結(jié)的作用，輔太子參潤(rùn)肺通氣。以上藥物共為臣藥。地龍清熱定驚，清肺平喘；川芎解郁通達(dá)，活血行氣；仙鶴草收斂止血，解毒補(bǔ)虛；白花蛇舌草消炎解毒，清熱活血；郁金理氣散瘀，涼血解郁；益母草清熱解毒，活血止痛；黃芩燥濕清熱，主治肺熱咳嗽、血熱妄行等；夏枯草平肝清熱，消腫散結(jié)。以上共為佐使藥。諸藥合用，共奏活血化瘀、行氣補(bǔ)益、清熱化痰、祛邪扶正之效。

炎癥因子的升高可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的快速增殖。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后TNF-α、IL-1β水平低于對(duì)照組(P<0.01)，說(shuō)明抗肺纖合方劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能有效降低肺間質(zhì)纖維化患者的炎癥水平。研究[24]表明，白花蛇舌草、黃芩、丹參等藥物的活性成分具有抗菌消炎的作用，其中黃芩對(duì)肺炎雙球菌等菌群具有較強(qiáng)的抗菌作用，白花蛇舌草可通過(guò)刺激吞噬細(xì)胞活力而起抗菌消炎的作用。此外，醋酸潑尼松片和環(huán)磷酰胺片均可抑制巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞在肺間質(zhì)中的水平，從而減緩炎癥發(fā)展[25]。治療后，經(jīng)HRCT檢查，治療組小葉間隔增厚、小葉內(nèi)間質(zhì)增厚、磨玻璃密度影、蜂窩肺、胸膜下線影均較對(duì)照組明顯改善(P<0.05或P<0.01)，說(shuō)明抗肺纖合方劑能有效改善患者肺部狀態(tài)。此可能與抗肺纖合方劑行氣活血、減緩炎癥發(fā)展的作用相關(guān)，通過(guò)降低細(xì)胞因子對(duì)纖維細(xì)胞的刺激，以及太子參、黃芪、浙貝母等藥物潤(rùn)肺通絡(luò)的作用，增強(qiáng)肺基質(zhì)修復(fù)作用，改善癥狀[26]。治療后，治療組中醫(yī)證候積分、SGRQ評(píng)分均較對(duì)照組明顯降低(P<0.01)，說(shuō)明抗肺纖合方劑能有效改善患者的癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量。此與方中太子參、黃芪等補(bǔ)益肺氣，蛤殼清熱化痰、軟堅(jiān)散結(jié)，丹參、川芎等活血化瘀通絡(luò)，茯苓健脾補(bǔ)中，浙貝母清熱潤(rùn)肺，從而減輕肺組織持續(xù)損傷，起到化瘀祛痰、散結(jié)通絡(luò)的作用有關(guān)[27-28]。治療后，治療組FVC、TLC、FEV1和肺一氧化碳彌散量均較對(duì)照組明顯升高(P<0.01)，說(shuō)明抗肺纖合方劑能顯著改善患者肺功能。此結(jié)果與既往相關(guān)研究[29]報(bào)道結(jié)果相符，原因是抗肺纖合方劑諸藥能在對(duì)癥治病的同時(shí)滋補(bǔ)潤(rùn)肺、養(yǎng)肝益脾，在改善肺功能的同時(shí)促進(jìn)患者機(jī)體活動(dòng)功能恢復(fù)。治療組有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明加用抗肺纖合方劑較單純西藥能更有效地改善疾病和控制病情發(fā)展[30]。此外，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明加用抗肺纖合方劑能降低不良反應(yīng)發(fā)生情況，這與抗肺纖合方劑中的仙鶴草、丹參、白花蛇舌草、益母草等藥物有效活性成分具有清熱解毒的作用相關(guān)[31]。

綜上所述，抗肺纖合方劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療肺間質(zhì)纖維化有較好療效，能夠有效減輕炎癥，緩解臨床癥狀，改善肺部損傷，減緩病情發(fā)展，改善肺功能，提高生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣運(yùn)用。但由于本研究樣本量小，未進(jìn)行長(zhǎng)期觀察，對(duì)于抗肺纖合方劑能否長(zhǎng)期改善患者肺功能需要進(jìn)一步觀察和研究。