脈管復(fù)康膠囊輔助治療急性腦梗死的臨床效果

何道勝 周 會 李良勇 霍星星 馬奎軍

安徽省亳州市中醫(yī)院腦病科，安徽亳州 236800

腦梗死是指由于各種原因?qū)е履X動脈堵塞、腦組織失去供血供氧的疾病，其發(fā)病率、致殘率和死亡率高[1-6]。隨著老齡化日益嚴(yán)重，腦梗死的發(fā)病率在未來很長的一段時間內(nèi)都將處于不斷增長的趨勢，而中醫(yī)藥在干預(yù)腦梗死發(fā)生發(fā)展方面具有悠久且豐富的經(jīng)驗(yàn)，其早期、全程干預(yù)對于改善腦梗死的預(yù)后具有巨大的推動作用。脈管復(fù)康膠囊是在中醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下創(chuàng)制的中藥復(fù)方制劑，具有活血化瘀通絡(luò)的功效。相關(guān)臨床研究[7]報道了脈管康復(fù)膠囊對腦梗死具有促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)的作用，但是此類研究較少，且相關(guān)機(jī)制不明確。另外，脈管復(fù)康膠囊治療糖尿病相關(guān)疾病的報道[8-10]也證實(shí)了該藥可以有效改善微循環(huán)?；诖耍狙芯坎捎们罢靶詥沃行碾S機(jī)對照試驗(yàn)的研究方法探索脈管復(fù)康膠囊治療腦梗死的效果及機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019 年3 月至2020 年11 月在安徽省亳州市中醫(yī)院腦病科就診的急性腦梗死患者60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[11]，且經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]中的中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則；③病程在10 d內(nèi)的患者；④美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分為1～15 分；⑤年齡18～80歲；⑥患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦卒中史，遺留偏癱；②合并其他系統(tǒng)疾病，不能完成本研究；③妊娠期或哺乳期婦女；④入組后不能在24 h 內(nèi)服用藥物；⑤近2 周服用影響血清學(xué)指標(biāo)藥物；⑥對本研究的中藥制劑過敏及過敏體質(zhì)。剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)：①納入后未按照要求服藥；②試驗(yàn)期間服用對本研究安全性和有效性影響大的藥物。③治療期間受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件；④病例資料不完善，影響本研究的有效性和安全性。由統(tǒng)計(jì)學(xué)專家事先創(chuàng)建隨機(jī)化序列，偶數(shù)和奇數(shù)各一半，并放入按照順序編號的密封信封里，由專門負(fù)責(zé)人員保管、打開。所有符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的患者在簽署知情同意書之后，隨機(jī)抽取信封，偶數(shù)進(jìn)入對照組，奇數(shù)字進(jìn)入治療組。治療組年齡35～88歲，對照組年齡30～85歲，兩組發(fā)病時間均為1～10 d。兩組性別、年齡、病程、吸煙史、既往史、左偏癱側(cè)及病變部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入組后24 h 內(nèi)，對照組予以阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健公司，100 mg×30 片，批號：171207）0.1 g，每日1 次、阿托伐他汀片（立普妥）（輝瑞制藥有限公司，20 mg×7 片，批號：190103）每晚20 mg、丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，0.1g×24粒，批號：180810）0.2 g，每日3 次，1 次2 粒。治療組在此基礎(chǔ)上，加用脈管復(fù)康膠囊（陜西東泰制藥有限公司，0.45 g×24 粒，批號：B16090176512）1.8 g，3 次/d，連續(xù)服用2 周。

1.2.2 臨床效果評價（1）主要療效指標(biāo)：參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》[13]，以NIHSS 評分減少率判斷療效情況，分為基本治愈（NIHSS評分減少率＞90%～100%）、顯著進(jìn)步（NIHSS 評分減少率＞45%～90%）、進(jìn)步（NIHSS 評分減少率＞17%～45%）、無效（NIHSS 減少率≤17%）。（2）次要療效指標(biāo)：①中醫(yī)證候積分：參考國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組制定的《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[14]，收集患者治療前后的證候積分變化。分?jǐn)?shù)越高則表示癥狀越明顯。②NHISS 評分[15]：于治療前后進(jìn)行NIHSS 評分，該評分與神經(jīng)缺損程度呈正比。③Barthel 指數(shù)[16]：治療前后評價Barthel 指數(shù)，指數(shù)分值與日常生活能力呈正比。④白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平：于治療前后24 h內(nèi)采集患者空腹靜脈血6 ml，轉(zhuǎn)速3500 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min 后取上清液，采用深圳晶美生物工程有限公司生產(chǎn)的試劑盒（批號：20180921）進(jìn)行檢測。⑤安全性評價：記錄治療前后患者肝腎功能、血常規(guī)和心電圖的變化及其他藥物相關(guān)的不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床有效比較

治療組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床有效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組中醫(yī)證候積分均較治療前明顯下降，且治療組低于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

2.3 兩組治療前后NIHSS 評分及Barthel 指數(shù)比較

治療前兩組NIHSS 評分、Barthel 指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后兩組NIHSS 評分較治療前顯著降低，Barthel 指數(shù)較治療前顯著升高，且治療組NIHSS 評分低于對照組，Barthel 指數(shù)高于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS 評分及Barthel 指數(shù)比較（）

表4 兩組治療前后NIHSS 評分及Barthel 指數(shù)比較（）

注 NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

2.3 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。干預(yù)后兩組hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平均較治療前明顯下降，且治療組低于對照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。見表5。

表5 兩組治療前后hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平比較（）

表5 兩組治療前后hs-CRP、IL-6、Ang-1和Hcy 水平比較（）

注 hs-CPR：超敏C 反應(yīng)蛋白；IL-6：白介素-6；Ang-1：血管生成素-1；Hcy：同型半胱氨酸

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況

對照組有2 例患者出現(xiàn)牙齦出血，治療組有1 例出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)中，腦梗死屬于其中“缺血性中風(fēng)病”范疇，該病病變部位在心、腦，基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，肝腎虧虛，氣虛血少為本，風(fēng)、火、痰、氣、血為標(biāo)，在病程中二者又可互為因果，共同導(dǎo)致氣血瘀滯，故活血化瘀是其主要治則，貫穿整個治療過程。脈管復(fù)康膠囊主要由丹參、雞血藤、郁金、乳香、沒藥組成，五味藥均為常用活血化瘀藥，其中郁金、雞血藤在活血的同時兼行氣，諸藥合用共起活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)之效?，F(xiàn)代藥理研究中，丹參[3]、乳香-沒藥[4]、郁金[5]、雞血藤[6]中諸多提取物具有抗炎、抗氧化、抗血栓等作用，可通過不同途徑發(fā)揮中樞神經(jīng)保護(hù)作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，脈管復(fù)康膠囊能改善腦梗死恢復(fù)期患者的神經(jīng)功能缺損，提高治療的整體有效率。本研究也提示脈管復(fù)康膠囊對于急性腦梗死具有同樣的效果。

Hcy 是連接蛋氨酸和葉酸循環(huán)的中間非飲食氨基酸[17]。高Hcy 具有較強(qiáng)神經(jīng)、血管毒性，是心腦血管的獨(dú)立危險因素。研究[18]發(fā)現(xiàn)，高Hcy 是腦血管疾病的獨(dú)立危險因素。除此之外，高Hcy 也參與到腦梗死患者的再次復(fù)發(fā)。血管新生形成新的血管網(wǎng)是腦梗死后神經(jīng)功能恢復(fù)的重要前提。研究[19]發(fā)現(xiàn)，Hcy 主要通過靶向關(guān)鍵的血管生成因子和破壞肌動蛋白細(xì)胞骨架來抑制血管生成。Ang-1[20]是血管內(nèi)皮分泌的促血管生成因子，是血管成熟與重塑強(qiáng)力誘因。動物研究中[21]，Ang-1 通過抑制神經(jīng)細(xì)胞自噬發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕再灌注損傷。另有研究中[22]，Ang-1 可以抑制IL-6 導(dǎo)致的血管內(nèi)皮通透性的改變發(fā)揮保護(hù)作用。在臨床研究[23]中，Ang-1的水平與急性腦梗死的病情嚴(yán)重程度和90 d的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。脈管復(fù)康膠囊的可能通過降低Hcy 水平，提高Ang-1 水平發(fā)揮血管神經(jīng)保護(hù)作用。

炎癥因子深度參與到動脈粥樣硬化病理過程，以及腦梗死發(fā)生后的神經(jīng)元進(jìn)一步損傷。hs-CRP 作為參與動脈粥樣硬化病理過程中的重要炎癥因子一直備受關(guān)注?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)[24]發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA 通過調(diào)控hs-CRP的表達(dá)促進(jìn)急性腦梗死。同樣，IL-6 作為炎癥因子家族的重要一員，與腦梗死的預(yù)后息息相關(guān)。臨床研究[25-27]也發(fā)現(xiàn)急性腦梗死常合并全身炎癥反應(yīng)，且機(jī)體炎癥因子水平的異常升高會加劇患者不良預(yù)后。本研究中，相較于對照組，治療組hs-CRP和IL-6 水平顯著降低，同時治療組有著更輕的神經(jīng)功能缺損。

本研究發(fā)現(xiàn)脈管復(fù)康膠囊輔助治療具有減輕急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力和臨床療效的作用。該結(jié)果可能與降低hs-CRP、IL-6、Hcy 水平，提高Ang-1 水平有關(guān)。然而，血清學(xué)指標(biāo)之間的變化是否有相互作用及脈管復(fù)康膠囊作用于血清學(xué)指標(biāo)的機(jī)制仍值需進(jìn)一步探討。