西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療血液透析繼發(fā)性甲旁亢的療效觀察

李 俊，沈 穎，謝 瑜，楊德興，杜 君，劉進(jìn)進(jìn)

(1.云南省第一人民醫(yī)院 昆明理工大學(xué)附屬醫(yī)院 a.腎內(nèi)科，b.急診內(nèi)科，云南 昆明 650000；2.重慶市榮昌區(qū)中醫(yī)院 腎病科，重慶 402406；3.昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)部，云南 昆明 650000)

近年來，隨著腎臟替代治療的迅猛發(fā)展，維持血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者的生存周期明顯的延長，但血液透析的各種并發(fā)癥仍然在嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量及預(yù)后，其中由于礦物質(zhì)及骨代謝異常所造成的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是MHD患者最為常見的并發(fā)癥之一[1]。SHPT以多系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)，可導(dǎo)致鈣、磷代謝和骨代謝異常，而由SHPT所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移性鈣化更是與心血管事件的發(fā)生率、死亡率密切相關(guān)，成為影響MHD患者預(yù)后的重要因素[2]。目前臨床上SHPT的治療方法包括飲食控制限制磷攝入、藥物治療及外科手術(shù)治療。本文就西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療MHD合并SHPT的療效進(jìn)行觀察與研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2018年9月本院收治的MHD合并SHPT患者58例，其中男性33例，女性25例，平均年齡(53.31±12.11)歲，透析齡2.5～14.4年，平均透析齡(7.39±2.37)年，每位患者每周透析次數(shù)2～3次，所有患者飲食控制限制磷攝入，保證透析充分性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 用藥方案

所有患者口服西那卡塞，初始劑量25 mg/d，每3～4周復(fù)查全段甲狀旁腺素(whole parathyroid hormone，iPTH)、血鈣、血磷值，根據(jù)結(jié)果調(diào)整劑量，調(diào)整劑量范圍為增加或減量12.5～25.0 mg/d，最大用藥量不超過75 mg/d，同時(shí)口服骨化三醇0.25 μg/d，根據(jù)結(jié)果調(diào)整劑量，調(diào)整范圍為維持0.25 μg/d或停藥，治療12月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較患者治療前、治療后1、3、6、9、12個(gè)月血鈣(參考值范圍2.11～2.52 mmol/L)、血磷(參考值范圍0.81～1.45 mmol/L)、鈣磷乘積、堿性磷酸酶(參考值范圍40～135 U/L)、iPTH、甲狀旁腺大小變化(對于超過2個(gè)以上結(jié)節(jié)增生的甲狀旁腺，分別測量取其平均值)，并將iPTH以1000 pg/mL為基值分為2組，iPTH<1000 pg/mL組及iPTH≥1000 pg/mL組，比較2組治療效果，iPTH目標(biāo)值為<300 pg/mL，血鈣、血磷的目標(biāo)值為降至參考值范圍，甲狀旁腺大小的目標(biāo)值為體積<1.00 cm3。所有血液標(biāo)本采集均為透析當(dāng)日清晨空腹血液，血清鈣、磷均采用全自動分析儀檢測，iPTH測定采用放免分析法；甲狀旁腺通過高分辨彩色多普勒超聲測量長度、寬度、厚度計(jì)算體積。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

治療結(jié)果見表1～表5。

表1 治療前后患者觀察指標(biāo)變化

表2 治療前后患者甲狀旁腺大小變化

表3 iPTH<1000 pg/mL組及iPTH≥1000 pg/mL組治療前情況比較

表4 iPTH<1000 pg/mL組治療前后觀察指標(biāo)達(dá)標(biāo)例數(shù)比較(達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù))

表5 iPTH≥1000 pg/mL組治療前后觀察指標(biāo)達(dá)標(biāo)例數(shù)比較(達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù))

3 討論

SHPT是MHD患者最為常見的并發(fā)癥之一，過高的iPTH可引起骨礦物質(zhì)代謝紊亂，并且是MHD患者易并發(fā)心血管事件致死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3，4]。目前，SHPT的治療主要包括飲食控制、藥物治療及外科手術(shù)治療。傳統(tǒng)的SHPT治療藥物為各種活性維生素D，其中以骨化三醇尤為常用，骨化三醇可以降低iPTH，但亦有可能升高血鈣和血磷水平[5]。西那卡塞作為一種新型擬鈣劑，其在降低iPTH的同時(shí)也能降低血鈣和血磷水平。西那卡塞的作用機(jī)理是變構(gòu)激活甲狀旁腺細(xì)胞表面上的鈣敏感受體(Calcium sensing receptor，CaSR)，增加CaSR對血清鈣離子的敏感性，降低CaSR活化的閾值并增強(qiáng)信號傳導(dǎo)，減少iPTH分泌。

本研究結(jié)果顯示，在西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療SHPT 1月后患者血鈣、血磷、iPTH、鈣磷乘積、堿性磷酸酶水平較治療前均有不同程度下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療半年后患者血鈣水平趨于穩(wěn)定，而血磷、鈣磷乘積、iPTH水平、堿性磷酸酶隨治療時(shí)間的增加下降趨勢尤為明顯，其中以iPTH下降水平最為顯著，說明西那卡塞聯(lián)合骨化三醇在治療患者高iPTH、穩(wěn)定血鈣、血磷上療效可靠。本研究發(fā)現(xiàn)，iPTH<1000 pg/mL組患者在治療前血鈣、血磷、堿性磷酸酶達(dá)標(biāo)病例數(shù)明顯高于iPTH≥1000 pg/mL組，此外 iPTH<1000 pg/mL組所有患者血鈣在治療1月后即達(dá)目標(biāo)值，血磷、堿性磷酸酶治療3月后達(dá)目標(biāo)值，甲狀旁腺體積治療6月后達(dá)目標(biāo)值，iPTH治療9月后達(dá)目標(biāo)值。而iPTH≥1000 pg/mL組除血鈣在治療3月后所有患者能達(dá)目標(biāo)值外，部分患者血磷、堿性磷酸酶、iPTH、甲狀旁腺體積均未能在治療12月后完全達(dá)目標(biāo)值，提示iPTH水平越高，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療達(dá)目標(biāo)值的比例越低。國外學(xué)者研究亦發(fā)現(xiàn)[6]，患者iPTH水平>800 pg/mL，80%患者西那卡塞治療達(dá)目標(biāo)值(iPTH為100～300 pg/mL)所需時(shí)間為24個(gè)月，明顯高于iPTH在300～500 pg/mL水平達(dá)相同目標(biāo)所需的6個(gè)月，此外部分患者仍無法達(dá)到治療目標(biāo)，這與本研究結(jié)果相似，提示患者基礎(chǔ)iPTH水平高低可能與疾病嚴(yán)重程度有相關(guān)性，臨床上SHPT患者早期治療獲益更為明顯。

SHPT病變發(fā)展到后期，各種活性維生素D類藥物常常難以控制患者的高鈣血癥和/或高磷血癥，即成為難治性SHPT，最終不得不采取甲狀旁腺切除術(shù)治療[7]。目前臨床上甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)多采用甲狀旁腺全切除術(shù)或次全切除術(shù)，但臨床中由于MHD患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，諸多并發(fā)癥亦不容忽視，加之PTX手術(shù)技術(shù)要求高，故目前并不容易推廣。

本研究結(jié)果顯示，西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療SHPT 1月后患者甲狀旁腺長、寬、厚即開始發(fā)生變化，治療3月后患者甲狀旁腺體積明顯小于治療前，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。iPTH<1000 pg/mL組患者在治療6月后甲狀旁腺體積均可<1.00cm3，而iPTH≥1000 pg/mL組患者在治療9月后，超過90%患者甲狀旁腺體積可<1.00 cm3，西那卡塞縮小甲狀旁腺體積的機(jī)制，目前認(rèn)為可能是合成iPTH減少導(dǎo)致細(xì)胞體積縮小，加之促進(jìn)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致甲狀旁腺細(xì)胞數(shù)量減少[8]。國外Addasi等[9]研究亦發(fā)現(xiàn)，SHPT患者經(jīng)過西那卡塞聯(lián)合治療超過12個(gè)月后，增生的甲狀旁腺超聲顯示從具有豐富的細(xì)胞性增生的低回聲轉(zhuǎn)變?yōu)樵黾恿遂o止的脂肪細(xì)胞數(shù)量的高回聲，部分腺體體積縮小并接近正常甲狀旁腺，提示西那卡塞聯(lián)合骨化三醇治療能有效縮小SHPT患者增生的甲狀旁腺。因此被喻為“藥物性甲狀旁腺切除”術(shù)，自2008年西那卡塞首次在日本上市后，PTX手術(shù)率大幅下降，此外在一項(xiàng)對MHD患者的回顧性研究顯示，由于PTX的不完全切除或自體移植患者PTH仍持續(xù)分泌，SHPT依舊存在，影響患者的生存率及預(yù)后[10，11]。

雖然西那卡塞的上市避免了很多患者PTX的風(fēng)險(xiǎn)，但從目前臨床治療效果研究顯示，對于藥物治療無效的SHPT，尤其是已合并甲狀旁腺腺瘤形成的患者，PTX仍是公認(rèn)的最有效的治療方式；尤其是在控制iPTH和堿性磷酸酶水平這兩方面差異尤為明顯[12]；而在治療費(fèi)用方面，PTX在治療療效的費(fèi)用方面要優(yōu)于長期使用西那卡塞患者[13]；而Zitt等[14]研究則顯示，西那卡塞更適合應(yīng)用于PTX術(shù)后的持續(xù)性SHPT和 SHPT 復(fù)發(fā)時(shí)，可避免二次手術(shù)。

同樣本研究結(jié)果亦顯示，部分患者在治療12月后iPTH水平并未能達(dá)目標(biāo)值，增生的甲狀旁腺體積治療前后變化不大，分析原因發(fā)現(xiàn)，這類患者多來自我省基層醫(yī)院，當(dāng)?shù)匮和肝龉芾磲t(yī)師對SHPT認(rèn)知及治療意識參差不齊，加之治療藥品的缺乏，患者往往病情較重才轉(zhuǎn)診我院開始治療，且多為難治性SHPT，后期治療多需PTX，這也再次提醒臨床醫(yī)師，對于SHPT患者早期治療尤為重要，目前多數(shù)專家已主張?jiān)趇PTH<500 pg/mL開始治療價(jià)值更大。

在藥物不良反應(yīng)的觀察上，本研究西那卡塞的不良反應(yīng)僅見個(gè)別病例出現(xiàn)輕微嘔吐癥狀，予對癥治療后癥狀消失，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示西那卡塞臨床安全性高。

但本研究同樣存在一定的局限性，比如樣本量少，觀察周期不長無法對患者遠(yuǎn)期療效及預(yù)后等方面進(jìn)行總體評價(jià)，并且對本研究中藥物無效時(shí)采取PTX治療的患者未進(jìn)行的追蹤研究等，有待在今后的研究中能通過擴(kuò)大樣本量，增加臨床指標(biāo)觀察等進(jìn)一步補(bǔ)充完善。

綜上所述，SHPT是MHD患者的常見并發(fā)癥，西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療SHPT臨床療效好、安全性高，不僅能降低患者iPTH水平，也能維持血清鈣、磷平衡，縮小增生的甲狀旁腺體積，避免患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，早期治療效果尤為明顯，值得臨床推廣應(yīng)用，對改善MHD患者的預(yù)后有重要幫助，而對于藥物治療無效的SHPT，PTX仍是推薦的治療方式。