特發(fā)性膜性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

魏琪璽 綜述，周 竹 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬 腎臟內(nèi)科，云南 昆明 650032)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)約占成人腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)的20-30%，MN是腎移植后復(fù)發(fā)的主要腎小球疾病(約40%的患者發(fā)生)[1]。MN可分為特發(fā)性膜性腎病(idio pathic membranous nephropathy，IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy，SMN)，由于自身免疫性疾病、感染、藥物、腫瘤等所致的是SMN。IMN主要表現(xiàn)在蛋白尿的程度不同，很多患者表現(xiàn)為NS，部分患者伴有血尿，有些患者則會(huì)發(fā)展成終末期腎病[2]。男性膜性腎病患者比女性更多，兒童膜性腎病較為少見(jiàn)[1]。本文著重介紹1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A)、抗M型磷脂酶A2受體(anti-phospholipase A2 receptor，PLA2R)與IMN的關(guān)系，以及IMN的治療。

1 發(fā)病機(jī)制

中性?xún)?nèi)肽酶是第一個(gè)導(dǎo)致人類(lèi)膜性腎病的足細(xì)胞靶抗原，它在一名患有急性腎損傷和急性呼吸窘迫綜合征的膜性腎病的新生兒中被檢測(cè)到[3]，從而我們推測(cè)膜性腎病發(fā)病可能與足細(xì)胞抗原有關(guān)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種與IMN相關(guān)的靶抗原，如PLA2R、THSD7A和神經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子1蛋白(NELL-1)[4]。

1.1 PLA2R與IMN

PLA2R是特發(fā)性膜性腎病的主要足細(xì)胞靶向抗原，PLA2R是哺乳動(dòng)物甘露糖受體家族中分泌磷脂酶A2的I型細(xì)胞膜受體，在特發(fā)性膜性腎病中，腎小球足細(xì)胞中的PLA2R與抗PLA2R抗體形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球上皮下[5，7]。有研究表明血清抗PLA2R抗體與24小時(shí)尿蛋白及白蛋白水平有一定相關(guān)性，隨著抗體水平增高蛋白尿程度加重[6]。大約70-80%的IMN患者血清中檢測(cè)到的抗PLA2R抗體是IgG4[7]。在未患病人群和其它類(lèi)型腎小球疾病中不能檢測(cè)出來(lái)抗PLA2R抗體，對(duì)于無(wú)法行腎穿刺的患者，可以行血清抗PLA2R 抗體檢測(cè)協(xié)助診斷。

1.2 THSD7A與IMN

2014年，Tomas[8]等人發(fā)現(xiàn)了IMN的第二大抗原THSD7A，它是一種I型跨膜蛋白，分子量為250kd，包括胞外段、跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)段。THSD7A和PLA2R都出現(xiàn)在腎小球足細(xì)胞膜上，并含有大量的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)[4]。國(guó)內(nèi)外已有文獻(xiàn)報(bào)道有些IMN患者既有抗THSD7A抗體陽(yáng)性又有PLA2R抗體陽(yáng)性，彼此之間不排斥，且無(wú)交叉反應(yīng)[9，10]。抗THSD7A 抗體與足細(xì)胞THSD7A 抗原結(jié)合，使足細(xì)胞骨架重排和局部黏附信號(hào)活化，足細(xì)胞受損，從而出現(xiàn)蛋白尿[2]，抗THSD7A 抗體的主要IgG亞型為IgG4。最新研究顯示，抗THSD7A抗體水平可用于監(jiān)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)，抗THSD7A抗體滴度低的患者有更好的臨床預(yù)后[11]。但是，也有報(bào)道顯示，THSD7A可在腫瘤組織中表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在抗THSD7A抗體陽(yáng)性的IMN患者中，部分有惡性腫瘤史[2，10，12]。所以，THSD7A陽(yáng)性的IMN與惡性腫瘤之間可能存在關(guān)聯(lián)，這值得進(jìn)一步深入研究。

2 治療進(jìn)展

IMN作為一種自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，盡管部分IMN患者能自發(fā)緩解，但I(xiàn)MN也是導(dǎo)致慢性腎衰竭的重要原因，故IMN的治療極為重要。IMN的臨床表現(xiàn)常與預(yù)后相關(guān)，大約50%～90%的IMN患者表現(xiàn)為NS，其他則表現(xiàn)為非腎性蛋白尿，血尿發(fā)生率低，而蛋白尿的緩解程度與腎功能的預(yù)后有很大關(guān)系[13]。IMN最終治療目的是預(yù)防和(或)防治NS的并發(fā)癥，避免發(fā)展成終末期腎臟病以及改善不良結(jié)局。

2.1 對(duì)癥治療

所有IMN患者均應(yīng)給予對(duì)癥治療，這包括控制血壓、減輕水腫、預(yù)防血栓栓塞和心血管不良事件。研究表明，鈉通道阻滯劑阿米洛利和噻嗪類(lèi)利尿劑是減輕膜性腎病水腫的有效藥物，使用血管緊張素II受體拮抗劑(angiotensi II receptor blockers，ARB)或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme，ACEI-I)不僅能控制血壓、保護(hù)腎臟，還可以減少蛋白尿[14]。IMN患者容易發(fā)生腎靜脈血栓，對(duì)于那些有高脂血癥的患者，可給予他汀類(lèi)藥物降脂治療，而當(dāng)血清白蛋白小于22 g/L時(shí)，可以加用抗凝藥物預(yù)防血栓。2012年KDIGO指南推薦，對(duì)癥治療只建議6個(gè)月，若出現(xiàn)腎功能惡化或治療無(wú)效時(shí)，需加用免疫抑制劑。

2.2 免疫抑制劑治療

對(duì)于對(duì)癥治療無(wú)反應(yīng)或在對(duì)癥治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的高?；颊?，應(yīng)考慮免疫抑制治療，從而防止腎功能惡化，單用糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病效果不理想，常需要糖皮質(zhì)激素與烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合治療。

2.2.1 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑

Ponticelli等[15]人進(jìn)行了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年隨訪的隨機(jī)研究，在該實(shí)驗(yàn)中，81例IMN和NS患者被隨機(jī)分配，對(duì)癥治療39例，42例接受甲潑尼龍和苯丁酸氮芥交替治療，治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，結(jié)果顯示甲潑尼龍和苯丁酸氮芥治療組10年無(wú)終末期腎病的生存率以及腎病綜合征完全或部分緩解率更高。一項(xiàng)包含36項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，與非免疫抑制治療相比，環(huán)磷酰胺和氨苯丁酸氮芥可降低死亡或終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)[16]。因此，使用甲潑尼龍和苯丁酸氮芥交替治療6個(gè)月，不僅可以增加蛋白尿緩解的可能性，甚至在長(zhǎng)期內(nèi)也可以防止腎功能惡化。但是使用該方法也存在相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括機(jī)會(huì)性感染、病毒性肝炎再激活、脫發(fā)、性腺損傷、出血性膀胱炎(僅使用環(huán)磷酰胺)、腫瘤(骨髓增生異常綜合征、急性髓性白血病、膀胱、輸尿管癌)和中毒性肝炎，考慮到細(xì)胞毒藥物的副作用，故建議在治療MN患者時(shí)應(yīng)優(yōu)先使用環(huán)磷酰胺而不是苯丁酸氮芥，并要限制劑量，以盡量減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[14]。根據(jù)KDIGO《2021年腎小球疾病管理指南[10]》的建議，為降低惡性腫瘤的發(fā)生，環(huán)磷酰胺累積量應(yīng)小于25 g，若患者需要維持生育能力，環(huán)磷酰胺累積量不應(yīng)超過(guò)10 g。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)治療IMN能顯著的降低蛋白尿，常用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑包括他克莫司(tacrolimus，TAC)和環(huán)孢素(cyclosporin，CsA)。CsA可改善進(jìn)行性腎功能喪失患者的蛋白尿，延緩腎功能下降的速度，國(guó)外文獻(xiàn)分析[14]環(huán)孢素與環(huán)磷酰胺在MN治療中的作用，結(jié)果顯示CsA能更快的緩解誘導(dǎo)使蛋白尿減少和血清白蛋白升高，但CsA比起環(huán)磷酰胺復(fù)發(fā)率更高。一項(xiàng)關(guān)于IMN不同治療方案療效對(duì)比的分析[17]表明，TAC聯(lián)合激素在治療4周時(shí)效果優(yōu)于單用激素和激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，表明激素聯(lián)合TAC在治療初期即可見(jiàn)效，且激素聯(lián)合TAC治療IMN可迅速緩解蛋白尿，治療效果優(yōu)于單用激素及激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。

2.2.3 抗CD20抗體

由于烷化劑的毒性和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的長(zhǎng)期腎毒性，以及它們作為單藥治療或不使用強(qiáng)的松時(shí)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，抗CD20抗體，特別是利妥昔單抗已經(jīng)成為越來(lái)越受歡迎的一線治療[1]?？笴D20抗體通過(guò)降低抗PLA2R抗體水平以減少補(bǔ)體活化和足細(xì)胞損傷，使蛋白尿減少，從而使IMN得到緩解[18]。部分病例報(bào)告表明，新的抗CD20抗體如奧伐木單抗、奧濱尤妥珠單抗等可以有效治療難治性或多次復(fù)發(fā)性IMN[1]?？笴D20抗體作為一種新型生物療法，在未來(lái)可能會(huì)發(fā)揮更大的作用，值得我們?nèi)L試、探索和研究。

3 結(jié)語(yǔ)

目前膜性腎病患者呈上升趨勢(shì)，需要引起我們腎內(nèi)科醫(yī)生的高度重視，在過(guò)去的數(shù)十年時(shí)間里，我們對(duì)IMN的病理生理有了實(shí)質(zhì)性的了解，IMN是一種自身免疫性疾病，是由自身抗體與腎小球足細(xì)胞上的抗原結(jié)合并沉積在腎小球毛細(xì)血管壁中所致。隨著PLA2R和THSD7A作為主要靶抗原被發(fā)現(xiàn)，PLA2R抗體和THSD7A抗體作為IMN診斷的生物標(biāo)志物逐漸被接受，我們?cè)诹私釯MN的發(fā)病機(jī)制方面也取得了重要進(jìn)展，但仍有新的問(wèn)題，如：PLA2R抗體在評(píng)估IMN活動(dòng)性及預(yù)后的價(jià)值分析，THSD7A抗體陽(yáng)性IMN患者合并惡性腫瘤的研究等，值得我們進(jìn)一步探索。目前國(guó)內(nèi)對(duì)IMN治療的研究有一定局限性，缺乏高效、辯證統(tǒng)一且安全的治療方案，由于不同患者個(gè)體差異較大，為了能夠精準(zhǔn)、及時(shí)的治療，我們要結(jié)合患者的具體情況制定個(gè)體化治療方案，使患者得到最大獲益。