柴胡皂苷D對(duì)肝病防治作用及機(jī)制研究進(jìn)展

楊新榮 ，竇 霞，李國(guó)峰 ，宋沁潔 ，李咸慰 ，吳紅偉 ，李東輝 ，李越峰 *

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

2.甘肅省中藥制藥工藝工程研究中心，甘肅 蘭州 730000

3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

柴胡為傘形科植物狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifoliumWilld.、柴胡B.chinenseDC.的干燥根莖[1]。根據(jù)分布差異，前者習(xí)慣上稱之為“南柴胡”，后者稱之為“北柴胡”。南柴胡又名紅柴胡、香柴胡，北柴胡又稱竹葉柴胡、黑柴胡、山柴胡[2]。其味微苦寒、辛，氣微香，歸肝膽經(jīng)。具有疏肝解郁、疏散退熱、升舉陽(yáng)氣、清膽截瘧功效[3]。研究發(fā)現(xiàn)柴胡含有皂苷、多糖、甾醇、黃酮、揮發(fā)油、香豆素等多種化學(xué)成分，具有保護(hù)肝臟、抗腫瘤、抗抑郁、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[4-5]。據(jù)報(bào)道有效活性成分柴胡皂苷在柴胡中占有重要地位，依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同又分為柴胡皂苷A～D、F等化合物[6]。其中柴胡皂苷D的藥理活性作用最強(qiáng)、對(duì)肝病的防治作用最突出[7]。近年來(lái)，關(guān)于柴胡皂苷D預(yù)防某一種肝病的研究報(bào)道很多，但將柴胡皂苷D防治的不同肝病放到一起的對(duì)比分析很少。臨床上一種肝病發(fā)病之初可能會(huì)呈現(xiàn)多種肝病的病理特征，如不能準(zhǔn)確區(qū)分病種，對(duì)癥治療，很可能會(huì)誤診。為了準(zhǔn)確區(qū)分肝病種類、及時(shí)對(duì)癥治療，筆者從柴胡皂苷D防治肝病的作用和機(jī)制出發(fā)，對(duì)柴胡皂苷D防治的常見(jiàn)肝?。ㄗ陨砻庖咝愿窝住⒁倚透窝?、肝纖維化、肝硬化、肝癌、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病等）進(jìn)行歸納分析，以期為柴胡皂苷D防治肝病的深入研究和臨床應(yīng)用提供思路。

1 抗自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一種慢性炎癥性肝病[8]。研究表明我國(guó)AIH患病率逐年增加，現(xiàn)已成為繼病毒性肝炎后第2大肝臟炎癥性疾病[9]。AIH是自身免疫介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟實(shí)質(zhì)炎癥，以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、自身抗體陽(yáng)性為主要臨床特征，組織學(xué)檢查可見(jiàn)界面性肝炎伴有大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[10]。陳浩等[11]以刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）誘導(dǎo)小鼠構(gòu)建AIH模型、以治療組柴胡皂苷D（5.0 mg/kg）進(jìn)行ip處理后發(fā)現(xiàn)，AIH小鼠肝臟內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減輕，表明柴胡皂苷D具有改善Con A誘導(dǎo)AIH小鼠肝臟免疫性損傷作用；并發(fā)現(xiàn)Con A可以誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞（T lymphocytes）活化，柴胡皂苷D具有抑制T淋巴細(xì)胞活化作用。據(jù)報(bào)道免疫抑制劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶治療AIH的主要機(jī)制是抑制T淋巴細(xì)胞活化[12]。李嚴(yán)等[13]通過(guò)建立小鼠免疫性肝損傷模型，以柴胡皂苷D（160 mg/kg）ig，觀察其對(duì)AIH小鼠肝臟組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）等炎癥因子的影響，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D能夠降低SOD、MDA、TNF-α、IL-8炎癥因子含量，表明柴胡皂苷D具有治療AIH導(dǎo)致的小鼠肝臟炎癥作用。綜上所述柴胡皂苷D治療AIH的機(jī)制可能是抑制Con A，減輕對(duì)肝臟的直接損傷；阻止其對(duì)T淋巴細(xì)胞活化的誘導(dǎo)、使T淋巴細(xì)胞滅活、失去破壞肝細(xì)胞、誘發(fā)細(xì)胞炎癥的作用（圖1）。但在柴胡皂苷D對(duì)抗小鼠AIH的實(shí)驗(yàn)中，雖發(fā)現(xiàn)其具有通過(guò)抑制Con A、阻斷其誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化來(lái)發(fā)揮改善AIH損傷的作用，但對(duì)于AIH損傷程度與Con A作用時(shí)間之間的相關(guān)性尚不清楚，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證明；另外通過(guò)Con A模型組與柴胡皂苷D治療組內(nèi)SOD含量的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D的細(xì)胞毒性作用可能對(duì)SOD有一定抑制作用。因此，應(yīng)該在以后的研究中加強(qiáng)AIH損傷程度與Con A作用時(shí)間之間的相關(guān)性、柴胡皂苷D與SOD發(fā)揮協(xié)同防治AIH的最佳配比研究，使其在改善細(xì)胞損傷中發(fā)揮最佳療效。

圖1 柴胡皂苷D對(duì)自身免疫性肝炎的防治機(jī)制Fig.1 Treatment mechanism of SS-D on autoimmune hepatitis

2 抗乙型肝炎

乙型肝炎傳染性強(qiáng)、危害大、對(duì)肝臟具有很強(qiáng)的損害性[14]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全世界大概有20億人被乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染過(guò)[15]。Chiang等[16]通過(guò)柴胡皂苷D的細(xì)胞毒性和抗HBV活性研究發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D對(duì)被HBV傳染的人肝癌細(xì)胞（2.2.15細(xì)胞）具有一定的抑制作用，并得出柴胡皂苷D在5～20 pg/mL時(shí)呈劑量相關(guān)性抑制2.2.15細(xì)胞的生長(zhǎng)；用質(zhì)量濃度為10 pg/mL或更高的柴胡皂苷D處理2.2.15細(xì)胞6 h以上時(shí)發(fā)現(xiàn)，其DNA斷裂、乙肝抗原（hepatitis B antigen，HBeAg）濃度降低，說(shuō)明柴胡皂苷D具有破壞2.2.15細(xì)胞DNA、降低HBeAg濃度和抑制HBV活性的作用。Chang等[17]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D具有抑制乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HbsAg）表達(dá)的作用，具有抗HBV的功效，對(duì)防治HBV有重要意義。綜上表明柴胡皂苷D防治HBV的機(jī)制可能是通過(guò)其細(xì)胞毒性作用破壞宿主細(xì)胞核內(nèi)DNA復(fù)制，抑制乙肝病毒，使HBeAg濃度降低，HbsAg失去表達(dá)，發(fā)揮抗HBV作用（圖2）。但對(duì)于柴胡皂苷D是通過(guò)哪種基因或者作用于哪個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮抑制乙肝病毒DNA尚不清楚；因此，要加強(qiáng)柴胡皂苷D細(xì)胞毒活性和其破壞乙肝病毒DNA的通路研究，這可能對(duì)防治乙型肝炎新藥開(kāi)發(fā)有指導(dǎo)意義。

圖2 柴胡皂苷D抗乙型肝炎作用機(jī)制Fig.2 Mechanism of SS-D anti-hepatitis

3 抗肝纖維化

肝纖維化以肝細(xì)胞損傷，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）被激活，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）增多為病理特征。研究表明，在肝臟纖維化病理變化過(guò)程中炎癥因子發(fā)揮著重要作用。萬(wàn)方等[18]通過(guò)建立大鼠肝纖維化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M，以柴胡皂苷D（1.8 mg/kg）ip 進(jìn)行治療，28 d后與模型組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，治療組內(nèi)纖溶酶原激活因子（plasminogen activator，TPA）、一氧化氮（nitric oxide，NO）含量均升高；纖溶酶原抑制因子（plasminogen inhibitor，PAI）、MDA含量均下降；得出柴胡皂苷D具有改善TPA、PAI纖溶活性，增加NO水平，清除MDA和抑制實(shí)驗(yàn)性肝纖維的作用。郭景珍等[19]通過(guò) ip二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）方法建立肝臟纖維化模型，用柴胡皂苷D（1.8 mg/kg）ip給藥，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D組肝臟纖維化有了明顯減輕，大鼠血清中白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、NO水平升高，TNF-α水平降低，這說(shuō)明柴胡皂苷D具有防治肝臟纖維化，保護(hù)肝臟細(xì)胞的作用。Huang等[20]研究報(bào)道肝臟纖維化病理變化受IL-10抑制，IL-10增高能阻止肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。Loftis等[21]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可以刺激HSC增殖，而HSC不斷增多會(huì)加速ECM合成。研究表明NO和柴胡皂苷D對(duì)肝細(xì)胞都具有保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為NO對(duì)TNF-α的顯著抑制作用[22-23]。綜上所述，柴胡皂苷D防治肝臟纖維化的機(jī)制可能與改善TPA、PAI纖溶活性、清除MDA、促進(jìn)IL-10的升高有關(guān)；此外，其間接通過(guò)增高NO水平，抑制TNF-α，破壞HSC增殖，阻斷ECM合成也可能是發(fā)揮防治肝臟細(xì)胞纖維化的途徑之一（圖3）。肝纖維化、肝硬化和肝癌之間存在緊密的病理聯(lián)系，肝纖維化加重會(huì)造成肝硬化。

圖3 柴胡皂苷D對(duì)抗肝纖維化的防治機(jī)制Fig.3 Treatment mechanism of SS-D for anti-hepatic fibrosis

4 抗肝硬化

肝臟細(xì)胞大面積壞死，存活細(xì)胞生理結(jié)構(gòu)改變、病理性結(jié)節(jié)再生、結(jié)締組織增生，纖維化明顯的肝組織變形變硬現(xiàn)象稱之為肝硬化[24]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男女肝硬化發(fā)病率存在差異，同等條件下，男女發(fā)病率之比為（2.3～2.6）∶1，且其肝硬化的進(jìn)展較女性快[25]。孫洪程等[26]指出門(mén)靜脈高壓是造成肝硬化的主要因素，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生多種并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道在肝臟內(nèi)血管結(jié)構(gòu)中，肝竇區(qū)域最窄、血管阻力最高，HSC在肝竇間隙內(nèi)，肝臟受到病理?yè)p傷時(shí)，HSC收縮促進(jìn)肝竇收縮，造成肝竇內(nèi)血流阻力增大，門(mén)靜脈壓力升高[27]。林柳兵等[28]研究表明柴胡皂苷D（5 μmol/L）對(duì)大鼠肝星狀細(xì)胞HSC-T6細(xì)胞的增殖、活化有一定的破壞作用，能夠抑制HSC-T6細(xì)胞的收縮、降低肝竇內(nèi)血流阻力、改善門(mén)靜脈高壓。杜慶紅等[29]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D對(duì)RhoA傳遞的活化信號(hào)能夠激活Rho激酶活性具有抑制作用；可以降低肝臟內(nèi)血管的阻力、進(jìn)一步降低門(mén)靜脈壓力。張成剛等[27]通過(guò)研究影響HSC-T6收縮的RhoA/Rho激酶信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D（5 μmol/L）具有抑制RhoA表達(dá)、阻止HSC-T6細(xì)胞收縮的作用。徐斐等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化病理變化過(guò)程中肝臟實(shí)體不斷受到侵害，肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重，肝硬化加重。綜上表明，肝硬化對(duì)人體危害嚴(yán)重、且男性發(fā)病率高于女性。柴胡皂苷D具有防治肝硬化的藥理作用，其機(jī)制可能是抑制RhoA表達(dá)、破壞Rho激酶的活性和阻止HSC-T6細(xì)胞收縮，共同降低門(mén)靜脈高壓（圖4）。肝硬化是眾多末期肝病的病理過(guò)程，肝硬化的持續(xù)惡化會(huì)出現(xiàn)肝癌的跡象[31]。據(jù)報(bào)道70%的肝癌細(xì)胞是肝硬化病理惡化產(chǎn)生的[32]。因此，強(qiáng)化柴胡皂苷D改善細(xì)胞內(nèi)炎癥，提高細(xì)胞免疫力方面的研究可能對(duì)肝硬化和肝癌的防治都有重要的意義。

圖4 柴胡皂苷D抗肝硬化的作用機(jī)制Fig.4 Mechanism of action of SS-D for anti-liver hardening

5 抗肝癌

研究表明肝臟癌癥是全世界6大惡性腫瘤之一，對(duì)人類健康危害嚴(yán)重，更是造成我國(guó)嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的腫瘤之一[33]。在肝癌治療過(guò)程中使用中醫(yī)藥為主的綜合防治在肝癌治療領(lǐng)域的地位越來(lái)越高。Cianchi等[34]研究發(fā)現(xiàn)破壞或抑制環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的激活和活性，能夠破壞肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。和水祥等[35]通過(guò)用RPMI 1640培養(yǎng)液建立肝癌SMMC-7721細(xì)胞模型，以柴胡皂苷D進(jìn)行治療，觀察發(fā)現(xiàn)SMMC-7721細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制；并得出柴胡皂苷D質(zhì)量濃度為10 mg/L、作用48 h的抑制率最好；同時(shí)用脂多糖刺激SMMC-7721細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)COX-2活性增強(qiáng)，用柴胡皂苷D處理后發(fā)現(xiàn)COX-2的活性減弱。吳勤祥等[36]通過(guò)建立人肝癌HepG2細(xì)胞模型，分別用中、高濃度的柴胡皂苷D（0.5、1 μmol/L）組進(jìn)行處理，4 d后與對(duì)照組對(duì)比發(fā)現(xiàn)治療組HepG2細(xì)胞增殖速度明顯低于對(duì)照組，細(xì)胞死亡速度又高于對(duì)照組，說(shuō)明柴胡皂苷D具有抑制HepG2細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的藥理作用。常彥祥等[37]根據(jù)二乙基亞硝胺（diethylnitrosamine）溶液ig小鼠建立原發(fā)性肝癌模型，用不同質(zhì)量濃度的柴胡皂苷D溶液（0.2、0.4 mg/mL）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)處理后發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷D能夠呈劑量相關(guān)性地抑制肝癌大鼠腫瘤生長(zhǎng)。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）和α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)是反應(yīng)肝細(xì)胞損害情況的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。劉振國(guó)等[38]通過(guò)建立大鼠肝癌模型，分別用高、中、低劑量的柴胡皂苷D（2.0、1.5、1.0 mg/kg）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)處理，發(fā)現(xiàn)ip給藥高、中、低3種不同劑量柴胡皂苷D治療組中的ALT、AST、ALP、GGT和AFU數(shù)據(jù)值明顯低于肝癌模型組數(shù)據(jù)值，體質(zhì)量對(duì)比發(fā)現(xiàn)治療組大鼠較模型組體質(zhì)量增加；病理結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠肝臟病理變化較模型組有明顯改善，這表明柴胡皂苷D具有改善肝細(xì)胞損傷的作用。綜上表明柴胡皂苷D防治肝癌的機(jī)制可能與抑制COX-2活性、破壞SMMC-7721細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)HepG2細(xì)胞凋亡有聯(lián)系；此外，應(yīng)該還與修復(fù)肝細(xì)胞損傷、提高細(xì)胞免疫力、增強(qiáng)細(xì)胞抗腫瘤的作用有關(guān)（圖5）。肝癌是肝病病理惡化的末期病癥，肝纖維化屬于肝病發(fā)病之初的病理特征，肝硬化是連接二者的中間病理產(chǎn)物；因此，加強(qiáng)肝病源頭肝纖維化和中間肝硬化病理惡化的預(yù)防和早期治療能徹底破壞絕大部分肝癌細(xì)胞的生成，這對(duì)爭(zhēng)取將肝癌扼殺在發(fā)病初期有重要的參考價(jià)值。

圖5 柴胡皂苷D抗肝癌的作用機(jī)制Fig.5 Anti-liver cancer mechanism of SS-D

6 抗藥物性肝臟損傷

由各種化藥、生物制劑、中藥及膳食補(bǔ)充劑等所致的肝臟功能損傷被稱之為藥物性肝病或藥物性肝臟損傷（drug-induced liver injury，DILI)。Michael等[39]研究表明有些藥物本身或在經(jīng)歷肝臟代謝的途徑后會(huì)產(chǎn)生自由基等毒性產(chǎn)物；能夠損壞人體正常肝細(xì)胞膜、細(xì)胞骨架的機(jī)構(gòu)與功能，造成肝細(xì)胞壞死。DILI也會(huì)促使TNF-α、干擾素和白細(xì)胞介素等產(chǎn)生[40]。Dang等[41]發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D具有下調(diào)肝臟TNF-α作用。據(jù)報(bào)道藥物對(duì)肝臟細(xì)胞的肝毒性會(huì)造成蛋白質(zhì)功能障礙、脂質(zhì)過(guò)氧化、及細(xì)胞內(nèi)鈣離子流失[42]。何燕等[43]通過(guò)ip DMA建立大鼠肝臟損傷模型，以柴胡皂苷D（1.8 mg/kg）ip給藥28 d，與模型組對(duì)比發(fā)現(xiàn)治療組肝組織中MDA含量顯著降低、SOD活性明顯增強(qiáng)；同時(shí)指出脂質(zhì)過(guò)氧化的終端產(chǎn)物為MDA、會(huì)嚴(yán)重破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，SOD是自由基清除劑，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。杜思穎等[44]研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）在治療中容易出現(xiàn)肝毒性。MTX造成肝損傷時(shí)，肝組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞水腫、細(xì)胞膜破裂，血清內(nèi)ALT和AST含量增加[45]。趙婉瑩等[46]通過(guò)建立四氯化碳損傷大鼠肝臟細(xì)胞的模型，用柴胡皂苷D（10 mL/kg）ip給藥28 d后發(fā)現(xiàn)，治療組肝組織炎性減輕、肝小葉結(jié)構(gòu)清晰、血清內(nèi)ALT、AST含量下降。綜上所述柴胡皂苷D防治藥物性肝臟損傷的機(jī)制可能是柴胡皂苷D具有類似抗氧化劑作用，通過(guò)清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，控制細(xì)胞膜代謝實(shí)現(xiàn)的（圖6）。因此，阻斷源頭誘因、強(qiáng)化其清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和調(diào)控細(xì)胞膜代謝的實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)該是防治藥物性肝損傷的最佳手段。

圖6 柴胡皂苷D抗藥物性肝臟損傷作用機(jī)制Fig.6 Mechanism of SS-D anti-pharmaceutical liver damage

7 抗非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是常見(jiàn)的非酒精性脂肪性肝病。據(jù)報(bào)道NASH與肝硬化、終末期肝病死亡率、肝相關(guān)和非肝相關(guān)癌癥發(fā)病率增加有關(guān)系[47-48]。肖偉松等[49]研究指出肥胖、胰島素抵抗和NASH的發(fā)生有緊密聯(lián)系；肥胖會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞功能障礙，造成游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）轉(zhuǎn)移到肝臟，影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘發(fā)胰島素抵抗。Jiang等[50]研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗條件下，新生脂肪（new fat，NDL）中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（transcription regulator sterol regulatory element binding protein，SREBP）1的上調(diào)增加了NDL的表達(dá)。阮君等[51]通過(guò)設(shè)立大鼠高脂肪指標(biāo)模型組充當(dāng)NASH模型，造模56 d后，以柴胡皂苷D（100 mg/kg）ig治療28 d，發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D組大鼠體質(zhì)量、肝濕重對(duì)比模型組均有改善，肝臟內(nèi)血清膽固醇（serum cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、FFA含量較模型組顯著降低，得出柴柴胡皂苷D能夠改善肝臟脂肪代謝紊亂；并發(fā)現(xiàn)模型組胰島素抵抗指數(shù)顯著降低，得到柴胡皂苷D具有降低胰島素抵抗作用。綜上得到柴胡皂苷D治療NASH的機(jī)制可能是降低胰島素抵抗、抑制新生脂肪生成、改善肝臟代謝紊亂和細(xì)胞功能障礙（圖7）。但對(duì)于NASH，機(jī)體肥胖發(fā)揮著源頭誘因的作用，因此，抑制肥胖的產(chǎn)生、加強(qiáng)柴胡皂苷D治療應(yīng)該是防治其發(fā)病的有效措施。

圖7 柴胡皂苷D抗非酒精性脂肪性肝炎作用機(jī)制Fig.7 Mechanism of SS-D anti-nonalcoholic steatohepatitis

8 抗酒精性肝病

因飲酒導(dǎo)致的肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常和肝臟功能障礙性病變被稱為酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）[52]。酒精性肝病對(duì)人體健康危害嚴(yán)重，據(jù)報(bào)道大約有2/3酗酒人士可能會(huì)發(fā)展成ALD[53]。呼布沁等[54]認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)是ALD的發(fā)生的重要原因之一。劉國(guó)濤等[55]指出ALD中的大量乙醇會(huì)轉(zhuǎn)化為乙醛，乙醛經(jīng)過(guò)線粒體內(nèi)氧化變?yōu)橐宜?，乙酸能刺激機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）；并指出肝細(xì)胞內(nèi)ROS的增加會(huì)損害肝臟。張娜等[56]通過(guò)研究柴胡皂苷D對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激下人肝星狀細(xì)胞（human hepatic stellate cell，LX-2）激活后細(xì)胞內(nèi)ROS的形成，以H2O2刺激LX-2造模，治療組用柴胡皂苷D（5 μmol/L）處理24小時(shí)后再加入H2O2，對(duì)比發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)ROS含量降低；得出柴胡皂苷D可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)下LX-2內(nèi)ROS的產(chǎn)生。鄧源等[57]研究發(fā)現(xiàn)，乙醇經(jīng)肝臟代謝會(huì)產(chǎn)生大量自由基，自由基會(huì)直接損傷肝臟細(xì)胞，造成大量肝內(nèi)酶血清內(nèi)ALT和AST進(jìn)入血液，谷胱甘肽的合成被抑制，抗氧化酶（antioxidase，GSH-px）抗氧化能力被減弱，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞代謝紊亂，最終導(dǎo)致肝臟細(xì)胞死亡。李素婷等[58]通過(guò)對(duì)照組、模型組，柴胡皂苷D（1.0、2.0、3.0 mg/L）治療組對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，模型組內(nèi)隨著乙醇體積分?jǐn)?shù)增大，肝內(nèi)ALT含量升高，肝臟細(xì)胞存活率下降，損傷明顯，當(dāng)乙醇濃度達(dá)到100 mmol/L時(shí)，肝臟細(xì)胞壞死嚴(yán)重，肝內(nèi)ALT和MDA含量明顯升高，GSH-PX活性下降，此時(shí)柴胡皂苷D治療組卻有明顯差異，肝內(nèi)ALT、MDA含量降低，GSH-Px活性升高，肝臟細(xì)胞存活率也明顯升高，損傷好轉(zhuǎn)。綜上發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D治療ALD的機(jī)制可能與抑制肝細(xì)胞內(nèi)ROS和自由基的產(chǎn)生、發(fā)揮拮抗酒精代謝產(chǎn)物、改善肝臟細(xì)胞損傷和壞死的作用有關(guān)（圖8）。但在ALD的防治當(dāng)中，大量的乙醇進(jìn)入機(jī)體后經(jīng)過(guò)代謝作用所生成的產(chǎn)物才是造成ALD的主要因素，因此，控制飲酒、強(qiáng)化柴胡皂苷D防治可能是最佳治療方式。

圖8 柴胡皂苷D抗酒精性肝病作用機(jī)制Fig.8 Mechanism of SS-D anti-alcoholic liver disease

9 柴胡皂苷D防治不同肝病的小結(jié)

綜上，關(guān)于柴胡皂苷D防治以上8種常見(jiàn)肝病的作用和機(jī)制已較為清晰，但相關(guān)細(xì)節(jié)性描述還有欠缺，因此，本文又從其防治肝病的名稱、使用劑量、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?、作用機(jī)制和具體參考文獻(xiàn)5個(gè)方面出發(fā)，作了細(xì)節(jié)性補(bǔ)充，具體見(jiàn)表1。

表1 柴胡皂苷D對(duì)不同肝病的防治Table 1 Prevention and treatment of different liver diseases of SS-D

結(jié)合柴胡皂苷D防治常見(jiàn)肝病的作用和機(jī)制描述，對(duì)其抗自身免疫性肝炎、乙型肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病的信號(hào)通路作進(jìn)一步分析和總結(jié)，并對(duì)其具體通路作了探討，具體見(jiàn)圖9、10。

圖9 柴胡皂苷D防治自身免疫性肝炎、乙型肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝癌信號(hào)通路Fig.9 Signaling pathway of SS-D in prevention and treatment of autoimmune hepatitis, hepatitis B, liver fibrosis, liver cirrhosis and liver cancer

圖10 柴胡皂苷D防治藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病信號(hào)通路Fig.10 Signaling pathway of SS-D in prevention and treatment of drug-induced liver injury, non-alcoholic steatohepatitis and alcoholic liver disease

10 結(jié)語(yǔ)

肝臟具有代謝功能，可分泌膽汁，是消化腺體，是人體重要的臟器之一。早期預(yù)防是扼殺肝病的有效措施，應(yīng)該重視起來(lái)，將保肝護(hù)肝融入到生活常識(shí)性問(wèn)題之中；只有這樣，才能先發(fā)制病，從源頭上清除誘因，將損害降到最低。其次，對(duì)于柴胡皂苷D防治的常見(jiàn)肝病（自身免疫性肝炎、乙型肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌、藥物性肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病等），要弄清楚他們之間的內(nèi)在病理變化、各自發(fā)病因素及治療機(jī)制；建立一套（全面預(yù)防、快速區(qū)分、迅速治療、及時(shí)復(fù)查）的防治肝病措施，爭(zhēng)取每一個(gè)防治環(huán)節(jié)都發(fā)揮出最大治療效果。最后，柴胡皂苷D防治常見(jiàn)肝病的實(shí)驗(yàn)性作用比較明顯，能夠激發(fā)更多學(xué)者的科研興趣。加強(qiáng)柴胡皂苷D對(duì)常見(jiàn)肝病的防治研究，爭(zhēng)取為臨床研發(fā)一種療效顯著、安全可靠并且防治肝病機(jī)制明確的新藥應(yīng)該成為醫(yī)藥學(xué)工作者的使命，同時(shí)在強(qiáng)化柴胡皂苷D防治常見(jiàn)肝病的科學(xué)研究中，更應(yīng)該強(qiáng)化檢測(cè)肝病的設(shè)備研究，將最新測(cè)手段和最優(yōu)治療措施緊密的結(jié)合在一起，爭(zhēng)取對(duì)肝病實(shí)施盡早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療的新模式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突