cT1N0M0肺腺癌肺段間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床特點分析

孫廣浩， 許 順

全球肺癌的發(fā)病率和病死率呈逐步上升趨勢[1-2]。自1995年起，肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)已成為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方法[3]。近年來，隨著臨床上越來越多的早期肺癌患者被發(fā)現(xiàn)，患者的亞肺葉切除，尤其是解剖性肺段切除具有比標(biāo)準(zhǔn)肺癌根治術(shù)更多的優(yōu)點[4-5]。日本學(xué)者的研究(JCOG0802/0804)發(fā)現(xiàn)對于腫瘤直徑≤2 cm的周圍型肺結(jié)節(jié)，肺段切除術(shù)所獲得的治療效果并不亞于肺葉切除術(shù)，甚至在一些方面(如切除范圍更小、保留更多健康肺組織和肺功能)更優(yōu)于肺葉切除術(shù)[6-7]。然而對于該項研究的結(jié)論，許多學(xué)者在多個方面仍存在諸多質(zhì)疑。所以對于早期NSCLC的手術(shù)治療方式以及適合肺段切除的選擇仍是熱點。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肺癌轉(zhuǎn)移的主要途徑之一，淋巴結(jié)的受累情況是影響肺癌分期和預(yù)后的重要因素。在肺段切除術(shù)之前，必須確保腫瘤所在肺段以外的淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移。但是，目前對于段內(nèi)淋巴結(jié)(adjacent segmental lymph nodes，aLSN)和段外淋巴結(jié)(isolated segmental lymph nodes，iLSN)沒有明確的定義。此外，由于技術(shù)困難和副損傷，術(shù)中無法檢測到iLSN。因此，當(dāng)iLSN發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很高時，肺段切除術(shù)是不可行的[8]。然而，在患有早期孤立肺腺癌的患者中，iLSN的轉(zhuǎn)移風(fēng)險較低，解剖性肺段切除術(shù)可能是一個不錯的選擇。因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估對于最優(yōu)的手術(shù)方案的選擇以及術(shù)后患者的長期獲益具有重要意義。本研究旨在闡明早期肺腺癌向節(jié)段間淋巴結(jié)(segmental lymph nodes，LSN)轉(zhuǎn)移的規(guī)律，進而確定LSN轉(zhuǎn)移的發(fā)生與患者臨床特征[包括血清腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)特征、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)、病理亞型]的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科2014年1月至2020年4月診斷為cT1N0M0NSCLC患者235例。所有患者接受CT及正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)掃描并確定臨床分期。均接受標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除及縱隔淋巴結(jié)廓清術(shù)。235例患者中，有23例因冰凍病理證實為非腺癌，10例由于病變位于右中葉，2例因有其他惡性腫瘤病史而被排除在外。最終共納200例患者進行分析。

1.2手術(shù)方法及淋巴結(jié)分選 所有入組患者接受了胸腔鏡切除手術(shù)，并解剖了相應(yīng)的淋巴結(jié)(右側(cè)包括了第2R，3、4R，7、8、9、10、11和12組；左側(cè)包括了第4L，5、6、7、8、9、10、11和12組)。切除肺葉后，由指定醫(yī)師解剖標(biāo)本(沿支氣管樹的方向解剖淺表肺組織，以顯示細(xì)支氣管之間的淋巴結(jié))，根據(jù)其解剖位置的差異，將LSN分為aLSN(靠近受累節(jié)段支氣管)和iLSN(遠(yuǎn)離受累節(jié)段支氣管)[9]。見圖1。切除的標(biāo)本和LSN送病理科進行病理檢查。最后獲得了病灶具體的病理類型及每組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀態(tài)，包括aLSN和iLSN。

圖1 腫瘤與aLSN、iLSN之間的關(guān)系圖

2 結(jié)果

2.1臨床和病理特征 200例入組患者的基線資料，包括性別、年齡、腫瘤大小、術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、細(xì)胞角蛋白21-1(Cyfra 21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)]水平、SUVmax以及結(jié)節(jié)類型見表1。根據(jù)最新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)[10]，200例患者的具體病理亞型見表2。

2.2鄰近和孤立節(jié)段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分析結(jié)果 200例患者中，有47例發(fā)生了N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和iLSN轉(zhuǎn)移。其中42例發(fā)生N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例同時發(fā)生了iLSN轉(zhuǎn)移。另5例為iLSN轉(zhuǎn)移，經(jīng)病理檢查均證實為以微乳頭成分為主的浸潤性腺癌，其中4例腫瘤最大徑>2 cm、SUVmax≥2.5。單因素分析結(jié)果顯示，無iLSN轉(zhuǎn)移組與有iLSN轉(zhuǎn)移組在腫瘤最大徑、SUVmax、CEA、結(jié)節(jié)類型、病理亞型和N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。多因素回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤最大徑為2.1～3.0 cm，SUVmax≥2.5，CEA>4.5 ng/ml，結(jié)節(jié)類型為非純磨玻璃結(jié)節(jié)和N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是發(fā)生iLSN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(P<0.05)，而病理亞型AIS/MIA/LPA則是iLSN轉(zhuǎn)移的獨立保護因素(P<0.05)。見表4。

表1 200例患者的基線資料

表2 200例患者的病理分類結(jié)果

表3 200例iLSN轉(zhuǎn)移的單因素分析結(jié)果

表4 200例iLSN轉(zhuǎn)移的多因素logistic分析結(jié)果

3 討論

3.11995年，由Ginsberg和Rubinstein[3]進行了一項隨機對照試驗，比較了肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)對NSCLC患者術(shù)后效果的差別。自此，肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)便成為治療NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法。但限于當(dāng)時的條件與技術(shù)，某些納入研究的患者其腫瘤最大徑大多超過1 cm甚至2 cm，且為實性結(jié)節(jié)。約有1/3的患者接受了不是基于解剖結(jié)構(gòu)的肺葉部分切除術(shù)。同時，沒有常規(guī)的CT掃描[11]，所得結(jié)論也有很多局限性。隨著薄層CT的普及，許多磨玻璃結(jié)節(jié)，甚至是亞厘米的磨玻璃結(jié)節(jié)在常規(guī)體檢時被發(fā)現(xiàn)，尤其是肺癌的疾病譜已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，所以當(dāng)時的研究結(jié)論在今天可能已不能完全適用。近20年的研究表明，對于腫瘤直徑≤2 cm的孤立性肺腺癌患者，對除大細(xì)胞癌以外的NSCLC患者進行肺段切除術(shù)可以得到相似的局部復(fù)發(fā)和術(shù)后長期生存率[12]，同時解剖性肺段切除術(shù)更具有以下優(yōu)點：術(shù)后胸腔引流更少、導(dǎo)管插入時間更短、健康肺組織的保存更多。在第101屆美國胸外科協(xié)會(American Association for Thoracic Surgery，AATS)年會公布的歷時12年的JCOG0802研究證實了肺段切除在總生存期及肺功能方面顯著優(yōu)于肺葉切除，對于最大徑不超過2 cm的周邊型實性結(jié)節(jié)，肺段切除是一個不亞于肺葉切除的選擇[7]。但對此結(jié)論也尚有爭議，如研究中肺功能的測得值可能并不能代表患者實際的肺功能狀態(tài)，是否將血氣分析加入該方面研究或者采用術(shù)后生活質(zhì)量評分代替肺功能指標(biāo)；術(shù)中冰凍病理的評估是否有意義；對于病理成分，有無高危亞型以及是否應(yīng)進行亞組分析等方面仍需要進一步完善。即使該研究得出對于最大徑不超過2 cm的周圍型肺結(jié)節(jié)的患者，肺段切除術(shù)效果可比肩于肺葉切除術(shù)這一結(jié)論，仍無法完全撼動肺葉切除術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)的絕對地位，對于肺段切除術(shù)的適應(yīng)條件的探索仍然是一個熱門且重要的課題。

3.2肺部淋巴引流通常是從內(nèi)到外，從近到遠(yuǎn)，從肺內(nèi)葉到肺門到縱隔淋巴結(jié)[13]。因此，由于第12、13和14組淋巴結(jié)位于病變附近，尤其是第13、14組淋巴結(jié)可能與病變位于同一節(jié)段，它們可能首先被腫瘤細(xì)胞侵襲。本研究中，N1淋巴結(jié)或者iLSN淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為23.5%(47/200)。在對LSN進行分類后，只有7%(14/200)的患者發(fā)生了iLSN轉(zhuǎn)移。迄今為止，尚未有研究發(fā)現(xiàn)LSN轉(zhuǎn)移的確切規(guī)律。在進行肺段切除術(shù)之前，必須確保與病變以外肺段的淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。因此，本研究旨在確定iLSN轉(zhuǎn)移的獨立風(fēng)險因素，以識別不適合肺段切除術(shù)的患者，并使患者能夠接受適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

3.3研究表明，血清腫瘤標(biāo)志物可能是早期肺腺癌的獨立危險因素[14]。本研究分析了多種腫瘤標(biāo)志物與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。在單變量分析中，CEA與iLSN轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，而Cyfra 21-1和NSE與iLSN轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)性不顯著。在多因素logistic回歸分析中，血清CEA>4.5 ng/ml被確定為早期肺腺癌發(fā)生iLSN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。上述結(jié)果提示，對于血清CEA水平≤4.5 ng/ml的患者可能適合接受肺段切除術(shù)。Cyfra 21-1和NSE尚未被確定為危險因素，可能是因為Cyfra 21-1和NSE的升高主要分別由鱗狀細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌引起[15]。但是，這項研究觀察到與無iLSN轉(zhuǎn)移的患者相比，發(fā)生iLSN轉(zhuǎn)移患者的Cyfra 21-1和NSE水平也具有升高的趨勢，其關(guān)聯(lián)有待更大樣本量的研究加以驗證。

3.4磨玻璃結(jié)節(jié)的大小可以用來預(yù)測腫瘤的浸潤程度[16]。最新版的《美國國家癌癥中心網(wǎng)絡(luò)指南》指出，最大直徑<2 cm的腫瘤是肺段切除術(shù)的適應(yīng)證。同樣，Matsumura等[17]研究的結(jié)果表明，在NSCLC的最大外周直徑<2 cm的患者中，切除范圍包括相應(yīng)的肺段、肺門和縱隔淋巴結(jié)，而iLSN無需檢測。本研究中最大徑為2.1～3.0 cm腫瘤中iLSN轉(zhuǎn)移的概率是最大徑為0～1.0 cm腫瘤的30.224倍。這進一步證明最大直徑<2 cm的腫瘤可能是肺段切除術(shù)的指征，腫瘤越小，肺段切除術(shù)越安全。

3.5SUVmax是半定量指標(biāo)，通常用于判斷腫瘤的性質(zhì)。它是指局部組織中顯像劑活性與全身中顯像劑活性之比，可以在一定程度上反映細(xì)胞的活性。研究表明，肺腺癌的18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的攝取與肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤SUVmax的增加而增加[18]。因此，它也可能與LSN的轉(zhuǎn)移有關(guān)。正常肺組織的SUVmax為2，而當(dāng)SUVmax超過2.5時可認(rèn)為是惡性腫瘤。但是，在實際臨床工作中，某些腫瘤的SUVmax在2～2.5之間，甚至<2，術(shù)后病理卻是早期腺癌。因此，參照相關(guān)研究[19]，本研究使用2.5作為截斷值。結(jié)果顯示，SUVmax≥2.5的患者發(fā)生iLSN轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是SUVmax<2.5的患者的9.116倍。因此，SUVmax越低，轉(zhuǎn)移的可能性越低。

3.6除血液檢查結(jié)果外，影像學(xué)檢查結(jié)果是術(shù)前檢查數(shù)據(jù)的重要組成部分。肺腺癌在孤立性肺結(jié)節(jié)中占很大比例。根據(jù)實性成分的比例，本研究將這些腫瘤分為純磨玻璃結(jié)節(jié)、部分實性結(jié)節(jié)和實性結(jié)節(jié)。根據(jù)最新的肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，肺腺癌可分為不同的亞型。根據(jù)浸潤強度，肺腺癌可分為兩類：弱(A)和強(B)。A類包括AIS、MIA和LPA，盡管它們之間存在遺傳差異，但就生物學(xué)行為而言，可以將它們歸為兩類中較弱的一類[20]，如果病變完全清除，患者的無病生存率將接近100%[21]，這進一步證明具有最大肺組織保留的節(jié)段切除術(shù)更適合于A類腺癌患者。B類比A類更具侵入性，因此不適合肺段切除術(shù)[22]，這與我們的研究結(jié)果一致。在純磨玻璃結(jié)節(jié)或病理結(jié)果證實為AIS/MIA/LPA的患者中，iLSN的轉(zhuǎn)移可能性更低，更適合于肺段切除術(shù)。

3.7本研究發(fā)現(xiàn)42例N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中有9例發(fā)生了iLSN轉(zhuǎn)移。經(jīng)過進一步的統(tǒng)計分析，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是iLSN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。因此，如果術(shù)中N1淋巴結(jié)冰凍切片呈陽性，則應(yīng)行肺葉切除術(shù)。

綜上所述，對于CEA≤4.5 ng/ml、SUVmax<2.5且直徑不超過1 cm的純磨玻璃結(jié)節(jié)，其冰凍病理證實為AIS/MIA/LPA的患者，其發(fā)生iLSN轉(zhuǎn)移可能性較小，因此可能適合于肺段切除術(shù)。本研究因樣本量較小存在一定局限性，需要更多的多中心、大樣本的研究來進一步確認(rèn)。